1
Изобретение относится к новому способу получения полусинтетических пенициллинов, которые находят применение, в медицинской практике или являются полупродуктами при синтезе другЬх производных пеиициллинового или цефалоспоринового ряда.
Известные способы получения полусинтетических пенициллинов основаны на получении 6-аминопенициллиновой кислоты, которая образуется в ресзультате биолошческого дезацилирования природного пенициллина или в результате химического дезааилирования сложного эфира природного пенициллина с последующим ацилиро- ванием 6-аминопенициллиновой кислоты . Однако эти способы имеют те недостатки, что 6-аминопенициллиновая кислота, слаборастворимая в органических растворителях, должна получаться в качестве полупродукта, скорость реак-ции ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты, является, как правило, низкой и вьиеление целевого продукта является сложным.
Кроме того, известен способ L. , при. котором сложный эфир природного пенициллина подвергается биологическому (энзиматическому) депацилированию для получения сложного эфира 6-аминопени- циллановой кислоты 2J или сложный эфир природного пенициллина, вводится в реакцию с галогенидом фосфора.з1 для получения .иминогалогенидного соединения, а иминогалогенидное соединение вводится в реакцию с карбоновой кислотой или ее активированным производным, в результате чего образуется диацильное производное эфира пенициллина, гидролиз которого, например, проводят тиофенолятом натрия в диметилформамиде для получения соответствующего пенициллина. Несмотря на то, что усовершенствованный способ 3J исключает ряд трудностей в том отнощении, что при этом способе не образуется 6-аминопениаил- лановой кислоты, применяемое при этом способе биологическое дезацилироВание имеет следукЯ1;ие недостатки:
в продукте могут находиться разлнчиые иежелат пьные бактерии, в связи с чем необходимы меры предотвращения разрушений ядра пенициллина под действием пенициллиназы; необходимо постоянно следить за сохранением активности энзима во время вс го процесса; исходный материал употребляют с низкой концентрацией и в связи с этим требуется длительный период времени для завершения процесса; небольшое количество белка остается в пенициллине, получаемом каждым из этих способов и этот белок становится аллергеном, вызывающим нежелательные побочные эффекты., Более , того, приведенные выше способы получения полусинтетических пенициллинов с образованием сложного эфира б-аминопенициллановой кислоты, по химическому способу, требуют ряда сложных ступеней, включая ступень выделения полупродукта во время данного процесса и, следовательно, эти способы не являются промышленно удобными. Цель предлагаемого изобретения - упрощение процесса получения полусинте тических пенициллинов. Отличительной особенностью изобрете1шя является получение полусинтетического пенициллина проходит без образо вания 6-аминопенициллановой кислоты или сложного эфира 6-аминопенициллановой кислоты, отсутствуют; (Стадии выде ления и очистки полупродукта, и следовательно, целевой полусинтетический пе- нишшлин может быть получен из сложного эфира природного пенициллина в од ном реакторе. В связи с простым осуше ствлением способа, целевой продукт мож быть получен в непрерывную стадию, а именно; полученный иминогалогенид снач ла обрабатывают ниащим спиртом, с пол чением иминоэфира который подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой, и последукяний гидролиз ведут водой или спиртом. Способ, охватываемый настоящим изобретением, обладает большими преимуществами как в экономическом, так в в промышленном отношении. Кром того, по данному способу, целевой продукт может быть получен с достаточно высоким выходом и с достаточно высок ч« стотой. Согласно описываемому способу получают пенициллин формулы . S .СН лаRjCONH (COOR. 6 4 где R , - гуанидинобензил, алкокситиоарбонилтиометил, галоидбензилиденмеил или группа гаеп имеет значение, равное О или i, ричем в случае, когда Ц равно 1, j - атом водорода или алкил, а R миногруппа, азидогруппа, карбоксильная руппа, сульфогруппа, гуанидиногруппа, лкил, гетероциклическая группа, галоидензилидениминооксигруппа;А - фенил, оксифенил, фенокси, галоид- енокси, циклоалкенил или гетероциклиеская группа, причем в случае, когда Н равно О, А - алифатическое, ароматиеское, азотосодержащее гетероциклическое кольцо, которое может содержать в качестве заместителя алкил, фенил, ,галоидфенил, бензиЛ, алкокси или карбоксильную группу; - атом водорода, атом шелочного металла или группа формулы T OCOFs где Mf равно О или 1; R - алкил С или циклогексил, который может быть замешен метилом. Способ заключается в том, что пенициллин формулы 1 YcHj RCONHЛ-,-лг1 --к-ч где R - бензил или феноксиметил и М - водород или атом шелочного металла, этерифицируют и полученный при этом эфир пенициллина обшей формулы где К имеет вышеуказанные значения и R представляет собой группу в которой в случае, когда R - атом водорода, Ry и Rg - фенил, замешенный алкоксилом, или когда R и R,. - атом водорода, Rg-оксиГруппа, фенил, замешенный алкилом, фталим1щогруппа или 1 , RY , Rp, - фенил, либо R/ и О - l.pc nVlJi, JinUU атом водоподг.. Rg - фенил, замещенный алканоилоксигоуппой циклоалканоилоксиrlynna, котО)ая может быть замещена алкилом, или алканоилоксигруппа, подверга1-эт взаимоде11ствию с галогенидом фосфора в инертном растворителе, с последующей обработкоГ полученного при этом иминогалогенидного соединения Е .:и1им спиртом и попучают иминоэфкр который подвергают взаимодействию с карбоноЕОй кислотой обшей формулы RI - СООН, где Rj имеет вышеуказанные значения, или с ее реакционноспособ ным производным, с последующей обработкой полученного продукта водоГ или спиртом. При практ; ческом осуществлении способа, этерификация пенициллина, предста ляемого собой исходный материал, прово дится при взаимодействии соли щелочного металла и пенициллина с,например, г логенидом трифеиилметила, галогенидом бис-( г -метоксифенил)-метила, галогенидом 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензила галогенидом пивалилоксиметила, галогенидом 4-ацилоксибензила и т.д. После этого сложныГ эфир пеницилли получаемый указанным способом, вводит ся в реакцию с галогенидом фосфора в среде инертного оастворителя в присутствии третичного амина. К числу инептных растворителе, применяемых для этой реакции, относятся такие органичес кие растворители, которые являюгтся неа тивными при этой реакции, например, ди лорэтан, дихлорметан, трихлорэтилен и т.д. В качестве третичного амина упо ребляются обычные т|уетичные амины, такие как пиридин, J , М -диметиланилин,триэтиламин, но рекомендуется пользоваться такими ароматическими тр тичными аминами, как | , М -диметил- анилин. В качестве галогенида фосфора можно пользоваться пятихлористым фосфором, пятибромистым фосфором, хлорокисью фосфора, треххлористым фосфоро и т.д., но особенно рекомендуется пользоваться пятихлористым фосфором. При применении пятихлористого фосфора реакцию проводят при охладсдении предпочтительно при температуре от -20 до -30°С. Третичный амин, употребляемый при этой реакции, служит для предотвращени разрушения ядра пенициллина под действием сильной кислоты, так как он свя зывает соляную кислоту, являющуюся по бочным продуктом, образующимся при 36 ротекании реакции. Рекомендуется, чтоы прибавляемое количество третичного мина составляло 3-5 моль на 1 моль галогенида фосфора, такого как пятихло- ристый фосфор. Рекомендуется, кроме того, применять галогенид фосфора в количестве, представляющем co6oii небольшой избыток из расчета на исходный материал. Полученное иминогалогенидное соединение без выделения из жидкого реакционного продукта вводится в реакцию с низщим спиртом для пол чения иминоэфирного соединения типа простого эфира. В качестве низшего спирта можно употреблять такие низщие алифатич1 :-кие спирт:., как метанол, этанол, Н--пропанол и т.д. Рекомендуется вводить низщий спирт Б кзличостве, несколько превышающее Расчетное, из расчета на сырьевой материал. Рекомендуется также проводить реакцию примеоно при этой же температуре, что и реакцг.ю получения иминогалогени-дного соединс)-:ия. Иминоэфи 1ное соединение типа простого эфипа, находящееся в пеакционной про- дуктово смеси, подвергается ацилировакию без обработки для удаления иминоэфира, то есть для освобождения аминогруппы Е положении G путем гидполиза иминоэфирного соединения peaKmieii с карGoBoit кислотой формулы R СООН или с ее реакционноспособным производным, таким как галоидангидрид кислоты, ангидрид кислоты, смещанны ангидрид, активный сложный эфир и }1 -карбокси- ангидрид. Так, напримео, при использовании в качестве агента ацилирования хлопангидрида-гидрохлорида рекомендуется, чтобы количество галоидангидрида-гидрохло- рида представляло собой эквимолярное количество или кол гчество, слегка превышающее эквимолярное количество, из расчета на исходный материал, и чтобы реакция проводилась при низкой температуое (примерно при той же, что и предшествующая реакция). Желательно, чтобы для плавного протекания реакции прибавлялся третичный амин, такой как пиридин, N , М -диметиланилин, служащий агентом связывания кислоты, как и в предыдущ.ем случае. При указанно вь,;ше реакции обуазуется М-ацильный продукт присоединения и соединение разлагается до полусинттического сложного эфира пенициллина путем обработки водой или остаточным низшим спиртом при применении избыточного количества низшего спирта пои получении иминоэфиоа. При разложении соединения путем обработки водой вьщеление полусинтетического сложного эфира пенициллина производится одновременно. Так, например, жидкий реакционный продукт, содержащий органический растворитель, полученный из предшествующей стадии реакции, энергично перемешивают с водным раствором хлористого натрия или после прибавления воды к жидкому реакционному продукту к смеси прибавляют насыщающее количество хлористого натрия с последуюишм энер гичным перемешиванием, благодаря чему водорастворимые примеси удаляк5тся из фазы органического растворителя. Полученная таким способом фаза органического растворителя промывается насыщенным раствором хлористого натрия, а затем разбавленным раствором соляной кислоты, насьпценным хлористым натрием, и после сушки органический растворитель отгоняется. Полученный остаток растворяется в воде, промывается органическим растворителем, не растворяющим получаемое соединение, таким как бензол, и после насьш1ения водного раствора фтористым натрием, соединение экстрагируется органическим растворителем, таким как этилацетат. Затем защитная группа карбоксильной группы полусинтетического сложного эфира пенициллина может быть химически удалена без разрушения ядра пенициллина в мягких условиях. Полученный таким; .способом полусингетический пенициллин может быть вьщелен из реакционного продукта при помо- щи способа, обычно применяемого при синтезе пенициллина. Так, например, про дукт экстрагируют подкисленной водой, устанавливают величину рН полученного при .этом водного раствора на уровне иарэлектрической точки синтетического пенициллина и затем жидкость концентрируют для осаждения продукта в форме кристаллов. Кроме того, после экстракции продукта диэтиловым эфиром прибавляют соль щелочного металла, такую как натриевую соль органической карбоновой кислоты, такой как 2-этилгексановая кислота, благодаря чему синтетический пенициллин выделяется в форме своей, соли, образуемой с щелочным металлом. Или после экстракции продукта этилацетатом синтетический пе1гациллин выделяют в форме соли щелочного металла по описанному выще способу. Пример 1.В45мя дихлорэтана .растворяют 4,5 г бензилпенициллинпива- лилоксиметилового эфира и после прибавл ния к раствору 4,12 мл М , N -диметиланилина смесь охлаждают до температуры . Затем к смеси прибавляют 2,3 г пятихлористого фосфора, и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре 25±5 С. После этого к смеси прибавляют 35 мл метанола при той же температуре и перемешивают в течение 2,5 ч, благодаря чему образуется раствор иминоэфира. К раствору прибавляют 6,86 мл К , К -диметиланилина и при перемешивании смеси при охлаждении до температуры С понемногу вводят 2,5 г гидрохлорида Д(-)-аб -фе нилглицилхлорида за 1 ч. Затем после перемешивания смеси в течение 3 ч при той же температуре смесь в шерживают в течение 16 ч при температуре от -20 до -25 С. После прибавления ЗО мл ледяной еоды к жидкому реакционному продукту с последующим энергичным перемешиванием в течение 1 О/мин при температуре в интервале между О и -15 С образовавшуюся водную фазу отделяют от.фазы дихлорэтана. Фазу дихлорэтана промывают ЗО мл О,2 н. раствора соляной кислоты, насыщенного хлористым натрием, а затем 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении и при низкой температуре, благодаря чему получают масл$1 1истый остаток. Остаток тщательно промывают 5 О мл п&тролейного эфира и затем прибавляют небольшое количество изопропилового спирта с последующим перемешиванием, благодаря чему осаждаются кристаллы, После прибавления 20 мл диэтилового эфира и перемешивания кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сущат для получения 3,8 г гидрохлорида ампицш1лин,пивалилоксиметилового эфира 1/2 гидрата с выходом 74,4%. Температура плавления продукта составляет 155-157 С (разложение); (С 1, вода). Результаты элементарного анализа из расчета на ,QCt-i/2 , вычислено,%: С 51,91; Н 6,14; М 8,26. Найдено,%: С 51,31; Н 6,13; W 8,О5. П р и м е р 2. Пользуясь способом, описанным в примере 1, употребляя 2О мл днхлорэтанового раствора, содержащего 2,8 г хлорангидрида 2-( К -хлорфенокси)-2-метилпропионовой кислоты вместо 2,5 гД -(-)-Об -фенилглицилхлорида, получают 3,5 г белых кристаллов пивалилохсиметилового эфира -( tt -хлорфенокси)-2 -метилпропионамндо|пенициллановой кислоты с т.пл. 101102°С; выход 66,2%. Результаты элемен ного анализа из расчета на 31 Z - 5Сб;вычислено,%: С 54,70; Н 5,93; N 5, Найдено,%: С 54,71; Н 6,05; М 5,47 П р и м е р 3. В 400 мл диметилформамида суспендируют 37,2 г(0,1 мол калиевой соли бензилпенициллина и 2 г бикарбоната калия и после прибавления к суспензии 27,9 г (О,1 моль) хлорида трифенилметила смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре Полученный жидкий реакционный продукт смешивают с 1 л диэтилового эфира и 1 л воды и после достаточного перемешивания смеси образе иавшийся эфирный слой отделяют от смеси. Эфирный раство промывают 300 мл воды и после этого сушат над безводным сульфатом магния. Затем эфир отгоняют и полученный маслянистый остаток обрабатывают петролей ным эфиром для получения кристаллов, который вьщеляют путем фильтрования, лромывают петролейным эфиром и сушат для получения 54 г бесцветного порошкообразного трифенилметилового эфира бензилпенициллина, плавящегося при температуре 143-144 С (с разложением), выход 93,5%. Пример4.В58мл дихлорэтана растворяют 5,8 г трифенилметилового эфира бензилпенициллина, после прибавления к раствору 4,12 мл N , М -диметиланилина смесь охлаждают до температуры -25 С. Затем к смеси прибавляют 2,3 г пятихлористого фосфора и полученную смесь перемешивают в течение 1,5ч при температуре -25 С + 5 С. Затем после прибавления к смеси по каплям 4О мл метанола при той же температуре и перемешивании в течение последуюших 2,5 ч получают раствор иминоэфира. К раствору прибавляют 6,86 мл М-диметиланилина и при перемешивании смеси при охлаждении дъ -25 + 5 С понемногу за 1 ч к смеси прибавляют 2,5 г гидрохлорида D -(-)-Oj -фенилглицилхлорида. После этого смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и пос ле прибавления к смеси 5О мл ледяной воды ее энергично перемешивают в течение 20 мин при температуре в интервале между О и -5 С. К жидкому реакционному продукту прибавляют перлит (изготавливаемый фирмой Токо Перлит К.К) а затем проводят фильтрование. Перлит промывают 1О мл воды, промывные воды объединяют фильтратом и смесь оставляют стоять для образования водной фазы и дихлорэтаново) фазы, после чего их отделяют одну от другой. Полученную дихлорэтановую фазу экст- . рагируют тремя пооциями воды по 2О мл. Экстракт объединяют с полученной панее водной фазо11 и смесь промывают порциями метилизобутилкетона по 50 мл для получения прозрачного бесцветного водного pacTBot-ia с величиной рН, равной 3,5. Результаты испытаний на диске с В. Sub-LiZis показали, что обшее количество образовавшегося в водном растворе ампициллина составляет 2,72 г (выход 77,5с). Водный раствор смешивают с 105 мл лигроинового раствора, содержащего 35 мл жидкого ионита UA-2 и смесь встряхивакхг в течение достаточного времени. После про.чгывания системы образовавшуюся водную фазу отделяют и промывают 50 мл лигроина. Величина рН полученного таким способом водного раствора составляет примерно 4, После отрегулипования величины рН водного раствора при помощи 10%-ного водного аммиака раствор промывают 50 мл метилизобутилкетона. Пои K-J щентпииовании водного оаствооа пои пониженном давлеоНИИ при TeMnetDaType ниже -Ю (.; образуются кристаллы. Реакционную продуктовую смесь концентриоуют, полученной суспензии дают охладиться в холодильнике, и кристаллы выделяют путем фильтрования. При пиюмывании кристаллов небольшими количествами метилизобутилкетона, а затем водой и сутки получа зт 2О6 г (выход 64,3% ) белых игольчатых коисталлов тоигидоата ампициллина, плавяшихся при температуре 20О-2ОЗС (разложение); oij -, -+25о(с 1, вола). Степень чистоты продукта составляет 950 мкг/мг по результатам биологического количественного анализа с использованием B.Subii is. Пример 5. В37 мл диметилформ- амида суспендируют 17,1 г калиевой соли бензилпенициллина и после прибавления к суспензии 12 г хлорида бис-( г метоксифенил)-метила смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакционную продуктовую смесь смешивают с 8ОО мл диэтилового эфира и ЗОО мл воды с последующим достаточным встряхиванием и после выдержки смеси слой эфирного раствора отделяют от фазы водного раствора. Отделенный эфирный раст-, вор промывают оазбавленным водным раствором карбоната натрия и затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После этого эфир отгоняют и остаток об- рабатывают растворителем, состоящим и бензола и петролейного эфира, причем происходит образование кристаллов. Пос ле выделения кристаллов путем фильтров ния и сушки их при пониженном давлени получают 24 г (выход 93%) бесцветного порошкообразного бис-(- Л -метоксифенил)-метилового бензилпенициллина с температурой плавления 13О-132 С (ра ложение) . Результаты элементарного анализа из расчета на 5 ; С 66,41; Н 0,75, Вычислено,; 1- 5,ОО. С 66,30; Н 5,81; Найдено, N 4,98. Пример 6. В 28 мл дихлорэтан растворяют 2,8 г бис-( 1 -метоксифени метилового эфира бензилпенициллина и после прибавления к раствору 2,1 мл ди метиланилина смесь охлаждают до температуры -25 + 5 С. Затем к смеси пр бавляют 1,2 г пятихлористого фосфора и полученную смесь перемешивают еще 1,5 ч при той же температуре. После прибавления 18 мл метанола при температуре -25 i 5 С смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Жщдкий реакцион ный продукт смешивают с 3,4 мл диметиланилина и при перемешивании смеси при температуре -25 + 5 С к смеси пятью порциями, вводимыми каждые 15 мин, прибавляют 1,25 г гидрох.порида ID -(-)- об -фенилглицилхлорида. После этого при перемешивании системы в течение 1 ч при той же температуре получа}от прозрачный раствор. Жидкий реакционный продукт выдерживают 16ч в холодильнике при температуре -20 С Затем к жидкому реакционнох1у продукту прибавляют 70 мл 0,1 н. соляной кислоты при перек- ешивании при С и смесь энергично перемешивают в течение 4 ч при той же температуре. Полученную водную фазу отделяют от дихлор этановой фазы и полученную дихлорэтано вую фазу экстрагируют двумя порциями воды по 2О мл. Экстракт объединяют с полученной ранее водной фазой и смесь промывают двумя порциями метилизобут кетона по 30 мл для получения бесцвет ного и прозрачного водного раствора с величиной рП.равной 3. Результаты метода с диском, включаюшего использование B.SUbtlEis, подтверждают, что полученный водный раствор содержит 1,45 г ампициллина. Выход 83,2%. Величину рН водного раствора устанавливают около 6 прибавлением бикарбоната натрия, раствор концентрируют при пониженном давлении до объема окол 312 10 мл при температуре ниже 4-0 С. После установления величины рН концентрата на уровне 5 при помощи разбавленной соляной кислоты, концентрату дают охладиться в холодильнике для получения кристаллов, которые вьщеляют путем фильтрования. После промывания К(1исталлов небольшим количеством воды и после их сушки получают 1,1 г игольчатых белых кристаллов тригидрата ампициллина. Степень чистоты продукта равняется 945 кмг/мг по данным биологического количественного анализа. Температура плавления 200-202 С разложение); oi -+ 256 (С 1, вода). Пример 7,. В 930 мл диметнлформамида суспендируют 93 г ка.лиевой соли бензилпенициллина и к суспензии прибавляют 10 г 2,6-ди-т р е т-бутилфенола и 25 г бикарбоната калия. Суспензию охлаждают до температуры в интервале между -Ю и -15 С и понемногу 5 ч вводят при перемешивании 100 г 3,5-ди-т р е т-бутил-4-оксибензилбромипа. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре реакционную смесь диспергируют в 2 кг ледяной воды и к смеси прибавляют 1 л диэтилового эфира, после этого перемешивают. Образовавшуюся эфирную фазу отделяют от водной фазы и водную фазу экстоагииуют aByN порциями дмэтилового эфира по ЗОО мл. Экстракт объединяют с эфирным раствором, смесь промывают 500 мл IJo-Horo водного раствора бикарбоната натрия и затем 500 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Эфирный раствор концентрируют до объема около 300 мл и концентрат смешивают с 400 мл петролейного эфира и пепемешивают при охлаждении льдом, благодаря чему обоазуются кристаллы. После выдержки системы в течение нескольких часов при охлаждении кристаллы вььде- ляют путем фильтрования. После промывания кристаллов небольшим количеством петролейного эфира и сущкк получают 127 г (выход 91,5%) З, 5- ди-третбутил-4-оксибензилового эфира в внде белых игольчатых кристаллов. Техтеоатура плавления равняется 1ОО-1О2 С; :и 1 213 (С 1 нол). Результаты элементного анализа из расчета на С ,5, С 67,36; П 7,29;М 5,07; вычислено,, S 5,80. Найдено,%: С 67,12; Н 7.35; М 5,О2; 65,72. Примере. В 55 мл дихлорэтана растворяют 5,63 г 3 , 5 -ди- р е т бутил-4 - оксибензилового эфира бензилпенициллина и после прибааления к раствору 4,12 мл N , N -диметнланилина смесь охлаждают до температуры -25 С i 5 С. Затем после прибавления 2,3 г пяти хлористого фосфора смесь перемешивают 1 ч при температуре 25 С + 5 С, После этого. при охлаждении смеси до -25 С ±5 С, прибавляют по каплям 4О мл метанола и полученную смесь пе-ремешивают еще 1,5 ч. Полученный таким способом жидкий реакционный продукт смешивают с 6,86 мл N , W -диметиланилина и при охлаждении смеси до температуры -25 i 5 С, понек ногу прибавляют к смеси за 1 ч при перемеш вании 2,5 г гид ро хлорид а D - - -об-феиилглицилхлорида. Затем после перемешивания смеси в течение 2 ч при той же температуре, смесь выливают в 200 лед:яной воды, подкисленной соляной кислотой (рН 2-3). Полученную смесь перемешивеют в течение достаточного времени и затем выдерживают ее для образования водной фазы и дихлорэтановой фазы, после чего первую отделяют от последней. Полученный водный раствор экстрагируют двумя порциями дихлорэтана по 20 мл. Экстракт объединяют с полученным ранее дихлорэтановым раствором и смесь промывают двумя порциям водного раствора соляной кислоты с рН 3 по 50 мл и затем сушат над безводным сульфатом магния. Дихлорэтановый раствор охлаждают до О С и при перемешивании раствора при О С прибавляют 3 мл диэтиламина и перемешивают еще 1,5 ч при О С. Затем к раствору прибавляют 20 ш воды и величину рН водной фазы устанавлива от на уровне около 2 при помощи разбавленной соляной кислоты, вводимой при перемешивании. Слой водного раствора отделяют от слоя дихлорэтанового раствора и дих- лорэтановый раствор экстрагируют двумя порциями воды по 1О мл. Смесь экстрак та и водного раствора, выделение которого описано выше промывают двумя порциями метилизобутилкетона по 2О мл и объем смеси устанавливают 5О мл После исследования водного раствора методом электрофореза на фильтре при выелком потенциале обнаруживается только одно пятно, д люшее положительную реакциюснингадрином, которое соответствует ампициллину. Е результате анализа на 6 0314 диске с использованием B.Subiiftis подтверждено, что водный раствор содержит 2,8 г ампициллина. Выход 8О,5%.. После установления величины рН вод-« кого раствора иа уровне 5 при помощи водного аммиака, раствор коицентрируют до объема около 10 мл при пониженном давлении и при низкой температуре и кониентрат вцщерживают в холодильнике, Благодаря чему образуются кристаллы. Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают небольшим объемом ледяной воды и сушат для получения 2,1 г (выход 52 %) белых игольчатых кристаллов тригидрата ампициллина, плавящихся при текшературе 2ОО-203 С (разложение)loiiy -f 256° (, вода). Результаты биологического анализа показывают, что степень чистоты продукта составляет 960 мкг/мг. Пример 9. В 40О мл диметилформамида суспендируют 38,8 г (0,1 моль) калиевой соли феноксиметилпенициллииа в 2 г бикарбоната калия и после прибавления к суспензии 27,9 г (0,1 моль) хлористого трифенилметила, смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. К жидкому реакционному продукту прибавляют 1 л диэтилового эфира и 1 л воды и поело перемешивания смеси в течение достаточного времени с последующей вьщержкой отделяют образовавшийся слой эфирного раствора. Эфириый раствор аромывают 300 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия, а затем ЗОО мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Эфир отгоняют и после обработки полученного маслянистого остатка петролейным эфиром, получают кристаллы, которые вьшеляют путем фильтрования, промывают петролейным эфиром и сушат дня получения 54,6 г (выход 92%) аморфного порошка трифенилметилового эфира феноксиметилпенициллина,, плавящегося при температуре 55-57 С (разложение). Пример 1О. В 58 мл дихлорэтана растворяют 5,8 г трифенилметило- вого эфира бензилпенициллина и после прибавления к раствору 4,12 мл N tV/ диметиланилина, смесь охлаждают до смесь охлаждают теь/шературы -25 С. Затем прибавляют 2,3 г пятихлористого фосфора и полученную смесь перемешивают в течение 1,5ч при температуре 5 С. Поддерживая температуру смеси на уровне -25 i 5 С, прибавляют по каплям 4О мл метанола к смеси, полученную смесь перемешивают 2,5 ч при температуре -25i;5 С, благодаря чему получают раствор иминоэфира, жидкий реакционный продукт сме ишвают с 6,86 мл N , W -диметиланилин и пра перемешивании смеси при температуре -25 i 5 С, прибавляют по каплям 2О мл дихлорэтанового раствора, содержащего 2,24 г хлорангидрида DL - Об -феноксимасляной кислоты за 15 мин. После этого смесь перемешивают 3 ч при температуре -25 ±. 5 С, вы держивают 16 ч в холодильнике от -20 до -25°С. I Жидкий реакционный продукт выливают в 1ОО мл воды при охлаждении до 0-5 С и после перемешиваний смеси и ее выдержки отделяют образовавшийся слой водного раствора от слоя дихлорэтанового раствора. После промывания дихлорэтанового раствора 5О мл холодной воды, раствор экстрагируют двумя порциями холодного 2%-ного водного ра вора бикарбоната натрия по 5О мл. Экс ракты объединяют и промывают ЗО мл дихлорэтана. После отделения водной фазы и поме шеиия слоя диэтилового эфира объемом 50 мл на слой водного раствора и посл перемешивания при охлаждении величину рН фазы водного раствора устанавливаю на уровне 2 путем прибавления по каплям 10%-ной фосфорной кислоты. После достаточного перемешивания смеси и въщариоси смеси, образовавшуюся эфирную фазу отделяют от водной фазы. От- деленный водный раствор экстрагируют 20 мл диэтилового эфира, экстракт объединяют с эфирной фазой, отделение которой было описано выше, и полученный эфирный раствор промывают 20 мл холодной воды и сушат над безводным сул1 фатом магния . После прибавления 5О%-ного (вес/вес) раствора калиевой соли 2-этилгексановой кислоты в Jt -бутаноле, вводимого по каплям при перемешивании и при охлаждении раствора льдом, образуются кристаллы, которые выделяют путем фильтрования, промывают небольшим колич1еством метилизобутилкетона и диэтилового эфира и сушат для получения белы порошкообразных кристаллов калиевой соли -феноксипропил- пенициллина. Продукт очищают перекристаллизацией с применением калнеёой ссмш 2-этилгексановой кислоты. Количество продукта составляет 2,8 г (выход 67,4%). Температура плавления 194-196°С (разложение). Методом 1биоаутографии с B.SubliEis подтверждено, что полученный продукт представляет собой стандартный продукт. Примеры 11-30. Опыты вели, пользуясь методом, описанным в примере 10, с использованием каждой из кислот ( СООН), приведенной в табл. 1 вместо хлорангидридаЛЬ -об -феноксимасляной кислоты и получены целевые продукты. Таблица 1
17
626703
18
Продолжение таблвю i
Примечание.
а - образовалась калиевая соль за счет i использования калиевой соли 2-этилгексановой кислоты;
в - образовалась натриевая соль за счет использования натриевой соли 2-этилгексановой кислоты; :
с - образовалась натриевая соль за счет использованиябикарбоната натрия; О - образовалась натриевая соль за счет, использования карбоната натрия. Пример 31. В 30мл дихлорэтана растворяют 2,6 г бис-1 tt -метоксифенил)-метилового эфира бензилпенициллина и после прибавления к раствору 1,65мл N , N -диметиланилина смесь охлаждают до температуры 25°С. Затем к смеси приба ляют О,82 г пятихлористого фосфора, полученную смесь перемешивают 1,5 ч при температуре -25+5 С. Затем поддерживая температуру смеси на уровне - 25 i 5°С, прибавляют по каплям к смеси 16 мл метанола и смесь перемешивают еще 2,5 ч при температуре -25с, благодаря чему образуется раствор иминоэфира. Жидкий реакционный продукт смешивают с 1ОО мл ледяной воды, содержащей 5% бикарбоната натрия, смесь перемещивают в течение достаточного времени. После этого смесь вьщерживают для образования дихлорэтановой фазы и фазы водного раствора, и первую отделякуг от последней. Дихлорэтановый раство промывают ЗО мл ледяной воды, сушат над безводным сульфатом магния и затем ра воритель отгоняют при пониженном давлении и низкой температуре. К маслянистому остатку прибавляют ЗО мл ледяной воды, после чего смесь перемешивают и нерастворимые вещества удаляют путем декантации. Нерастворимые вещества растворяют в ЗО. мл дкэтилового эфира и остаточные нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и при низкой температуре для получения 1,1 г жёлтого аморфного порошка. Продукт растворяют в смеси из 2 мл 1 и. соляной кислоты и 8 мл ацетона, раствор перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Жидкий реакционный продукт выливают в 30 мл ледяной воды, экстрагируют тремя порциями диэтялового эфира по 25 мл, объединяют и промывают 30 мл ледяной воды. Эфирный раствор сушат над безводным сульфатом магния, по каплям к эфирному раствору при охлаждении льдом прибавляют 5О%-ный (вес/вес) раствор 2162 калиевой соли 2-этилгексановой кислоты в н -бутаноле до завершения осаждения кристаллов. Кристаллы выделяют фильтрованием, промывают небольшими количествами ацетона и диэтилового эфира и сушат для пол -чеиия белых порошкообразных кристаллов калиевой соли л/ -фенокси- иропилпенициллина. Продукт очищают при помощи калиево соли 2-этилгексаново 1 кислоты.
Поимео
Реакционноспособное производное R-COOH
Хлорангидрид-2-( Y -хлорфенокси)-2-метилп| опионовой кислоты
N -Карбоксиангидрид 1 -аминоциклогексан
1-карбоново 1 кислоты Примечание;
Пример 34, В Ь5 мл дихлорэтана растворяют 5,52 г 3 ,5 -ди-третбутил-4 -оксибензилового эфира бензилпенициллина и после прибавления к раст- 30 вору 4,12 мл VI , W -диметиланилина, смесь охлаждают до температупы -25 С.
Затем к раствору прибавляют 2,3 г пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре 35 -25 С+5 С. При перемешивании смесь в течение еше 2,5 часов, при температуре -25 С + 5 С, получают раствор иминоэфи ра.
Жидкий реакционный продукт смеши- 40 вают с 6,86 мл W , N -диметиланилина и после этого прибавляют 2 О мл дихлорэтанового раствопа,содержащего 2,24 г хлорангидрида1)и - ( -феноксимасляной кислоты, вводимого по каплям, при пе- 45 ремешивании смеси при температуре -25 С + 5 С. После этого смесь перемешивают в течение 2 ч пои -25°С±о°С и выдерживают 16 ч в холодильнике при емпературе от -20 до -25°С.50
Жидкий реакционный продукт выливают в 10О мл воды, подкисленной фосфорной кислотой (рН 2-3) при охлаждении о температуры от О до -5°С при достаочном перемешивании и затем смесь55
выдерживают для образования фазы водого раствора и фазы дихлорэтанового раствора. Дихлорэтановый раствор отдеяют от фазы водного раствора, промыВыход, °о
Точка плавления,
210-212
30.7
166-170
вают 50 мл I c-Horo водного раствора бикарбоната натрия и затем 50 мл ледяной воды сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении и низкой температуре. К остатку прибавляют 80 мл петролейного эфиоа и после перемешивания и выдержки смеси отделяют верхний слой жидкости путем декантации.
Путем сушки вязкого остатка при пониженном давлении получают аморфный порошкообразный материал. Продукт растворяют в 50 мл диэтилового эфира и раствор фильтруют. При перемешивании фильтрата в условиях охлаждения льдом к фильтрату прибавляют 3,6 г н -бутанольного раствора, содержащего 50% (вес/вес) калиевой соли 2-этилгексановой кислоты. После этого смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и образовавшийся осадок выделяют путем фильтрования.
Осадок промывают небольшими количествами метилизобутилкетона и диэтилового эфипа и сушат для получения белых порошкообразных кристаллов калиеBoii соли Cki -феноксипропилпенициллина. Продукт очищают при помоши переосаждения с применением калиевой соли 2этилгексановой кислоты. Количество продукта составляет 2,36 г (выход 56,8%), темпеоатура плавления равняется 196°С разложение). 22 Количество продукта составляет 0,66 г (выход 39,6% т, пл. 192195 С (разложение). П р и м е р ы 32 и 33. Опыт, описанныГ в примере 31, повторяют, пользуясь кислотой (f -СООН), приведенной в табл. 2, вместо хлорангидридаТЗи-феноксимасляной кислоты и получают соответствующие целевые материалы. Таблица 2 В качестве исходного материала употребляют бис-( К -метоксифенил)-метиловый феноксиметилпенициллина. Пример ы 35-49. По способу описанному е П1;нмере 34, с рюпользованием кислоты (R -COOH), приведенG2670324ной в тебл. 3, вместо хлорангидрияа 3DL - Qi -феноксимасляной кислоты, получают следующие целевые продукты. Таблица 3 римечание --
Пример SO. В 5О мл дихлорэтана растворяют 5,12 г VI -фтал и мид о метилового эфира феноксиметилпенициллина и после прибавления к раствору 4,12 мл W , W -диметиланилина смесь охлаждают до температуры -25 С. Затем к смеси прибавляют 2,3 г пятихлористого фосфора, полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при -25 С + 5 С. Затем по каплям к смеси при температуре -25 С ± 5°С прибавляют 40 мл метанола и смесь перемешивают еше в течение 2,5 ч при температуре -25 С±5 С, благодаря чему образуется раствор иминоэфира.
Жидкий реакционный продукт смешивают с 6,86 мл N ,N -диметиланилина и затем прибавляют 2О мл дихлорэтанового раствора, содержащего 2,24 г хлорангидрида DL - об-феноксимасл5 пой кислоты вводимого по каплям, при перемешивании и при охлаждении до температуры -25°С+ С. Затем после перемешивания смеси в течение последующих 2 ч -при -юмпературе -25 С+5 С, смесь вьщерживают 10 ч в холодильник при температуре от -2О до -25 С.
Жидкий реакционный продукт вылтвают в 1ОО мл воды подкисленной фосфорной кислоты (рН 2-3) при охлажде5нии до температуры от О до -5 С, образовавшуюся водную фазу отделяют от дихлсрэтановой фазы. Дихлорэтановый раствор промывают 50 мл водного раствора бикарбоната натрия и, затем 5О мл ледяной воды, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрирукуг при пониженном давлении и при низкой температуре. Остаток смешивают с 8О мл петролейного эфира,
5 затем перемешивают и верхний слой жидкости отделяю1 путем декантации. Вязкий остаток сушят при пониженном давлении для получения аморфного порошко0образного материала. Материал растворяют в 2О мл диметилформамида и после прибавления 1,О5 г тиофенолята натрия вводимого в растЙЬр при охлаждении до с последукш.им перемешиванием в течение достаточного времени, смесь выдерживают 4 ч при комнатной температуре.
Жидкий реакционный продукт лиспе{ гируют в 2ОО мл холодного ацетона и Не очищен. получена калиевая соль за счет употребления калиевой соли 2-этилгексановой кислоты; получена натриевая соль эа счет употребле1гая натриевой соли 2-этилгексановой кислоты; получена натриевая соль за счет употребления бикарбоната натрия. образовавшийся осадок выделяют путем. фильтрования. Осадок промывают небольшими количествами метилизобутилкетона и диэтилового эфира и сушат для получения белых порошкообразных кристаллов калиевой солист -феноксипропилпенициллина. Продукт очищают перекристаллизацие/ с использованием калиевой соли 2-этилгексоновой кислоты. Количество продукта составляет 1,70 г (выход 40,9%). Температура плавления 194-196 С (разложение). Пример 51. В20 мл диметилформамида суспендируют 18 г калиевой соли бензилпенициллина и после прибавления 11 г бромида tt -ацетоксибензил вводимого в раствор при перемешивании при комнатной температуре, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции продукт экстрагируют этилацетатом и после промывания фильтрата водой и суш ки его над безводным сульфатом магния растворитель отгоняют для получения 23 г желтого маслянистого П -ацетокси бензилового эфира бензилпенициллина. Пример 52. В 98 мл дихлорэта на растворяют 9,G4 г 4 - ацетоксибен зилового эфира бензилпенициллина и посл прибавления 8,24 мл N М -диметилани лина смесь охлаждают ло темпеоатуры -25 С. Затем к смеси прибавляют 4,0 г пятихлористого фосфора и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч 45 мин при температуре -25 ± 5 С. По ле этого к смеси по каплям прибавляют пои той же температуре 80 мл метанол и смесь перемешивают еше 3 ч, благода ря чему образуется раствои иминоэфипа. Жидкий реакционный продукт смешивают с 13,72 мл М , Ivl -диметиланилина и после этого к смеси пятью порциями прибавляют 5,0 г U -(-)-об-фенилглицилхлорида, причем эти порции вводят каждые 20 мин при охлаждении до температуры -25 С + 5 С. Затем смесь пе ремешивают еще 1 ч при той же температуре и выдерживают 16ч при температуре межд.у -2О и -25 С. Полученный жидкий реакционный продукт смешивают с 40 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и после перемешивания смеси в течение 50 мин при температуре между О и прибавляют перлит (изготавливаемый фирмой Токо Перлит К. К.) и фильтруют. Фильтрат выдерживают для о разования водной и дихлорэтановой фаз. ПолученныГг водный раствор смешивают с 5 г водного раствора хлористого натрия и после тщательного перемешивания смеси продукт дважды экст)агируют дихлорэтаном порциями по 20 мл. Ди- хлорэтановый фильтрат объединяют с дихлорэгановым раствором, получение которого описано выше, и после прои1 вания смеси двумя порциями насыщенного водного раствора хлористого натоия по 20 мл раствор сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении и низкой температуре для получения маслянистого остатка. После прибавления 50 мл толуола и 70 мл холодной воды к остатку с последуюшим перемешиванием, образовавшийся водный слой отделяют. После пиомывания полученного водного раствора 20 мл толуола к раствору прибавляют 0,5 г активированного угля и фильтруют, iia фильтпат помешают слой этилацетата и после прибавления к системе 10 г хлористого натрия и перемешивания отделяют образовавшийся этилацетатный слой. Полученный этилацетатный раствоо промывают двумя порциями холодного водного насыщенного раствора хлористого натрия по 20 мл и после сущки его над безводным сульфатом натрия раствор концентрируют при пониженном давлении и низкой темпеоатуре. При прибавлении к маслянистому остатку 100 мл Н -гексана получают вязкий материал. После удаления Н -гексана путем декантации вязки материал растворяют в 30 мл этилацетата и к раствору прибавлякуг 150 мл Н -гексана, вводимого при перемешивании, для получения кристаллов. Кристаллы выделяют путем фильтрования, пpovIывaют небольшим количеством диэтилового эфира и сушат для получения 9,1 г (выход 91%) белых кристаллов гидрохлоиила 4-ацетоксибензилового эфира ампициллина, плавящихся при температуре 134-136 С (разложение). Для С25 вычислено,%: С 56,23; Н 5,28; W 7,87; & 6,00. Найдено,%; С 56,10; II 5,32; 7,31, 6 6,23. Пример оЗ. В 2ОО мл ацетона суспендируют 19 г калиевой соли бензилпенициллина и после прибавления к суспензии 9,0 г циклогексилкарбонилоксиметилхлорида и 5 мл 25%-ного водного раствора йодистого калия смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения к жидкому реакционному про29дукту прибавляют 300 мл ледяной воды при перемешивании и образовавшийся маслянистый материал экстрагируют дву мя порциями диэтилового эфира по 2ОО мл. Эфирные экстракты объединяю и после промывания эфирного раствора 1ОО мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и затем двумя порция ми воды по 2ОО мл, раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и низкой температуре. Полученный маслянистый остаток растворяют в небольшом ко личестве диэтилового эфкра и к раствор прибавляют петролейный эфир и перемешивают, в результате чего образуются кристаллы. Кристаллы вьщеляют путем фильтрования, промывают небольшим количество пеТролейного эфира и сушат для получения 22,4 г циклогексилкарбонилоксиме- тилового эфира бензилпенициллина, плавя щегося при температуре 86-88 С и об- разуюшегося с 92,2%-ным выходом. Пример 54. В 48 мл дихлорэтана растворяют 4,75 г циклогексилкарбонилоксиметилового эфира бензилпей циллина и после прибавления к раствору 4,12 мл М ,W -диметиланилина смесь охлаждают до -25°С. Затем к смеси по каплям при той же температуре прибавляют 4О мл метанола и полученную сме перемешивают еше 2,5 ч, благодаря чему образуется раствор иминоэфира. К этому раствору прибавляют 6,86 мл N , N -диметиланилина и затем понемно ГУ вводят за 1 ч при перемешивании и температуре -25+5 С 2,5 г гидрохлорид 33 -(-)- об -фенилглицилхлорйда. После этого смесь перемешивают еше 2 ч при той же температуре и вьщерживают 16ч при Т-Мпературе между -2 О и -25 С. Полученный жидкий реакционный продукт смешивают с ЗО мл холодного вод(Ного насьш(енного раствора хлористого натрия и после энергичного перемешивания смеси в течение 10 мин при температуре 0-5 С, образовавшийся всдный слой отделяиот от дихлорэтанового слоя. Полученный дихлорэтановый растворпромывают ЗО мл 0,5 н. раствора соляной кислоты, насьш1енного хлористым натрием и затем ЗО мл насьшхенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния концентрируют при пошженном давлении и низкой температуре для получения маслянистого остатка. Остаток растворяют в смеси из 5О мл холодной воды и 2О мл бензола при пе- 703 ремешивакии м затем отделяют образовавшийся водный слой. После промывания водного раствора 2О мл бензола, к раствору прибавляют 1 г активированного угля и фильтруют. На фильтрат помешают слой этилацетата в 30 мл и прибавляют Юг хлористого натрия, после чего перемешивают. Образовавшуюся этилацетатную фазу отделяют от водной фазы и водныР. раствор экстрагируют двумя порциями этилацетата по 2О мл. Этилацетатные фильтраты объединяют и промывают двумя порциями насыщенного холодного водного раствора хлористого натрия по 2О мл. После сушки этнлацетатного раствора над безводным сульфатом натрия, раствор концентрируют при пониженном давлении и низкой температуре. После смешивания маслянистого остатка с 50 мл диэтилового эфира при перемешивании образуется осадок. Осадок вьщеляют путем фильтрования, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат для получения 3,7 г белого порошкообразного щгклогексилкарбонилоксиметилового эфира ампициллина, плавящегосд при температуре выше 12О С (разложение). Выход 70,4%. Пример 55. В 2ОО мл диметилформамида суспендируют 37,2 г калиевой соли бензилпенициллина и 2 г карбоната калия и после прибавления 19,1 г 1-метнлциклогексилкарбонилметоксиметил хлорида, вводимого в суспензию по каплям, при перемешивании при комнатной температуре за 20 мин, смесь перемешивают еше 5 ч. К жидкому реакционному продукту прибавляют ЗОО мл диэтилового эфира и 5ОО мл ледяной воды и после перемешивания в течение достаточного времени образовавшуюся эфирную фазу отДелжот. Водную фазу экстрагирутот 200 мл диэтилового эфира и эфирный экстракт объединяют с эфирным раствором, отд.еление которого описано выше. Раствор промывают 1ОО мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия и затем двумя порциями воды по 2ОО мл н сушат над безводным сульфатом мапния. Диэтиловый эфир отгонякгг при пониженном давлении и низкой температуре получают 45 г желтого маслянистого 1 метшщиклогекснлкарбонилокси метиового эфира бензилпенициллина с 92,5%-ным выходом. Пример 56.. В 48 мл дихлортана растворяют 4,8 г 1-метилцикло- ексилкарбоннлокснметилового эфира бензилпенициллина p после прибавления к раствору 4,12 мл N , N -диметиланилина смесь охлаждают до температуры -25 С. Затем к раствору прибавляют 2,3 пяти слористого фосфора и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре -Р5 i. 5 С. После этого прибавляют по каплям к смеси 10 мл метанола при той же температуре и полученную смесь перемешивают еще 2,5 ч, благодаря чемуполучают раствор иминоэфира. Раствор смешивают с 6,86 мл Я , N -ди метиланилина и понемногу прибавляют при перемешивании в течение 1 ч 2,5 г пшрохлоридаЗЗ -(-)- 06 -фенилглицилхло рида при температуре - 15+5 С. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и выдерживают 16 ч при теш1ературе от -2.0 до -25 С. К реакционной продуктовой жидкости прибавляют 30 мл холодного насыщенного раствора хлористого натрия и после энергичного перемешивания смеси в течение Ю мин при температуре О-5 С, образовавшуюся водную фазу отделяют от дихлорэтановой фазы. Полученный таким способом дихлорэта новый paqTBop промывают ЗО мл 0,5 н. соляной кислоты, насыщенной хлористым натрием, а затем 30 мл насыщенного во ного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют для получения маслянистого остатка. Остаток растворяют в 5О мл холодной воды и 20 мл бензола при пере мешивании, а затем водную фазу отделяют. После промывания водного раствора 2О мл бензола к раствору прибавляют примерно 1 г активированного угля и фильтруют. На фильтрат наносят 30 мл этилацетата в виде слоя и после прибавления 10 г хлористого натрия систему перемешивают. Образовавшуюся этилацетатную фазу отделяют от водной фазы и водную фазу экстрагируют двумя порциям этиладетата по 20 мл. Этилацетатные фильтраты объединяют с этилацетатной ф 3Oi8, получение которой описано выше, и смесь промывают двумя порциями холодного насьоденного водного раствора по 2О мл. Этнлацетатный раствор сушаТ над безводным сульфатом натрия, раство концентрируют при пониженном давлении и низкой температуре. При перемешивани маслянистого остатка с 50 л диэтило- вого эфира образуются кристаллы. Их вы делязот фильтрованием, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сущат для получения 4,1 г светложелтых тонких кристаллов гидрохлорида -метилциклогексилкарбонилоксиметило- ого эфира ампициллина, плавящегося 135°С (разложение). ри температуре 1хоа 77,5%. Формула изобретения Способ получения пенициллинов форулыHjCONH-r- V li, . COOR. де гуанидинобензил , алкокситиокаронилтиометил, галоидбензилиденметил ли группа ii-k где Y1 имеет значение, равное О или 1, причем в случае, когда Ц равно 1, Rj - атом водорода или алкил, а RJ - аминогруппа, азидогруппа, карбоксильная группа, ; сульфогруппа, гуанидиногруппа, алкил, гетероциклическая группа, галоидбензилидениминоксигруппа) А - фенил, оксифенил, фенокси, галоидфенокси, циклоалкенил или гетероциклическая группа, причем в случае, когда tt равно О, А - алифатическое ароматическое, азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может содержать в качестве заместителя алкил, фенил, галоидфенил, бензил, алкоксил, карбоксильную группу; Rrt - атом водорода, атом щелочного металла или группа формулы где ttt равно О или 1; Ffc - алкил с 1-4 атомами yi-леро- да или циклогексил, который может быть замешен метилом, путем этерификации пенициллина формулы RCOWI-jf Y ГН, i 3 (fсоом где R - бензил или феноксиметил и М - водород или атом щелочного металла, полученный при этом эфир пенгиципли4 на общей формулы rV RC01 H-NЧсоон где R имеет вышеуказанные значения и R представляет собой группу в которой в случае, когда R/- атом водорода, R-7 и Rg -фенил, замещенный алкоксилом, или когда R/и атом водо рода, Rg- оксигруппа, фенил, замещенный алкилом, фталимндогруппа, или Rg R- и Rg - фенил, R/ и Rj - атом водорода, Rg - фенил, замещенный алканонлов сигруппой, циклоалканоилоксигруппа, которая может быть замещена алкилом, или алкаиоилоксигруппа, подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора в инертном растворителе с обработкой полученного при этом ногалогенидного соединения ннзщим спи1 том и получают иминоэфир, который поовергают взаимодействию с карбоновой кислотой или ее реакпионноспособным произ водным и последующего гидролиза полученно го продукта, отличаюшийся ге что, с целые упрощения процесса, имино галогеиид сначала обрабатывают низшим спиртом с получением иминоэфира, который подвергают взаимодействию с кисло той обшей формулы , где R. имеет вьпиеуказанные значения, и последую ший гидролиз продукта ведут водой или спиртом. Приоритет по признакам: 14.12.70 , где R - гуанидинобензил, алкокситиокарбонилтиометил, галоидбензилиденметил или группа П имеет значение, равное О или 1; причем в случае, когда tf равно 1, -атом водорода или алкил, а R - ам ногруппа, азидогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, гуанидиногруппа, алкил, гетероциклическая группа, галоидбензилидениминооксигруппа;А - фенил, оксифенил, фенокси, галоид фенокси, циклоалкенил или гетероциклическая группа, и в случае, когда )t Раь но О, А- алифатическое, ароматическое зотсодержащее гетероциклическое кольо, которое может сопержатъ в качестве аместителя алкил, фенил, галоидфенил, ензил, алкокси или карбоксильную групу;атом водорода, атом щелочного металла; R - атом водорода и Rg - фенил, амещенный алкоксилом, или когда R/ я T- - атом водорода, RQ - оксигруппа, феил, замещенный алкилом, фталимидогрупа или R/, R Rrt- фенил. 17.02.71, где гуанидинобензил, алкокснтиоарбонилтиометил, галоидбензилиденметил ли группа Ч где к равно 1; R представляет собой атом водорода ли алкил, а аминогруппа; А - фенил, оксифенил, фенокси, галоидксифенил, циклоалкенил, или гетероциклиеская группа, причем группа формуOCOR, где ИГ равно . RJ - алкил С|- циклогексильная руппа, которая может быть замещена меилом;RJ/, и R - атом водорода; R - фенильная группа, замещенная алканоилокси группой. 13.О3.71, где Rj - гуанидинобензил, алкокситиокар)бонилтиометил, галоидбензилиден- метил или группа R, -А f где н имеет значение, равное 1; Ra - атом водорода или алкил, а RJ - аминогруппа , А - фенил, оксифенил, феноксн, галоиЛфенокси, циклоалкенил или гетероциклическая группа; Rn - группа формулы OCORg где m равно О, RC- циклогексил, который может быть замешен метилом;
35G2G70336
R и R7 - атом водорода;1. Патент Бельгии № 6&42S8,
Rg - циклоалканоилоксигруппа, кото-кл. С 07 cJ , 18.01.67. рая может быть замещена алкилом, или2. Патент Бельгии ,v 710202,
алканоилоксигруппа.кл. С О7 d , 01.О8.68.
Источники информации, принятые вопо которой вынесено решение о выдаче
внимание при экспертизе:патента.
3. Заявка .N 1374471 от 2Я.()8.68,
