Способ получения "-(аминоациламинофенил)-ацетамидинов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C257/14 A61K31/155 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(AMИHOAЦИЛAMИHOФEHИЛ)АЦЕТАМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых N- (аминоациламинофенил) -ацетамидинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известно получение аминов взаимодействием галогензамещенных и аминов .

Применение известной реакции позволило получить новые соединения,(аминоациламинофенил)-ацетамидины общей формулы I

о

СНз I

К,

N-CH-C-NH- -f- -ai3

R/ RS

СНз

где RI и RS - одинаковые или различные водород, низший алкил или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, Кз - водород или метил, обладающие высокой биологической активностью.

Согласно изобретению описывается способ получения N- (аминоациламинофенил) -ацетамидинов общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы И

с-шtСНз

CHj

5 где Нз - имеет вышеуказанные значения,

Hal - галоген,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы П1

«К

N-H т

н/

где RI и Ra имеют вышеуказанные значения. Процесс проводят в органическом растворителе, например бензоле, толуоле, диэтиловом эфире, диоксане, тетрагидрофуране, хлористом метилене, хлороформе или в низших алифатических спиртах, в присутствии связывающего кислоту соединения, например йодистого

калия, предпочтительно при температуре от О до 100°С.

Взаимодействие проводят при нормальном давлении. Условия проведения процесса заключаются

в том, что 0,1 моль соединения П подвергают взаимодействию с 0,1 моль соединения III при комнатной температуре в среде низшего алифатического спирта и затем нагревают реакционную смесь до более высокой температуры, пердпочтительно до температуры кипения растворителя. В качестве солей соединения формулы I 5 могут быть использованы гидрогалогениды, в частности гидрохлорнды, нафталиндисульфонаты, метансульфонаты, памоаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты. Пример 1. К раствору из 23,2 г гидро- ю хлорида N- (4-хлорацетиламинофенил) -N,Nдиметилацетамндина в 250 мл этанола добавляют 1 г йодистого калия и прикапывают 14,6 г диэтиламина при температуре 20°С. Нагревают в течение 2 час с обратным холо- 15 дильником, упаривают в вакууме, растворяют остаток в воде, добавляют гидроокись натрия и экстрагируют органическую фазу диэтиловым эфиром или хлороформом. После дистиллирования органической фазы получают 7,9 г 20 N-(4-диэтиламиноацетиламинофенил) - N,Nдиметилацетамидина, точка кипения 185- 187°С при 0,2 мм рт. ст. Путем добавления 1 моль нафталиндисульфокислоты к 1 моль основания получают нафталиндисульфонат, 25 точка плавления около 260 С (разложение), м повторно перекрнсталлизованный из этанола- воды. Предпочтительно получают нафталиндисульфонат из сырого недпстнллированного основания и нафталиндисульфокислоты. C26H34N4O7S2. Молярный вес 578,58. Вычислено, %: С 53,97; Н 5,92; N 9,68. Найдено, %: С 53,7; С 53,9; Н 5,6; 5,7; N 9,9; 9,8.35 Использованный в качестве исходного продукта гидрохлорид К-(4-хлорацетнламинофенил)-Ы,М-диметилацетамидина получают путем ацилирования 74,5 г (Ы-(4-аминофеннл)Ы,Ы-диметилацетамидина, с 54,7 г хлораце- 40 тилхлорида в тетрагидрофуране. Выход 104,7 г; т. пл. 246-247°С (повторно перекристаллизованный из спирта). Аналогично из N- (4-хлорадетиламинофенил)-М,М - диметилацетамидина и аммиака, 45 первичных и вторичных аминов получают соединения (см. таблицу). Пример 2. Аналогично примеру 1 путем взаимодействия 27,5 г тидрохлорида N-)4-(aбромпропионил)-аминофенил - Ы,Ы - диметил- 50 ацетамидина с 40 г диэтиламина получают j..(a-диэтиламинопропионил) - аминофенил -Ы,Ы-днметилацетамидин, который в сыром состоянии переводят в нафталиндисульфонат с эвивалентом нафталиндисульфокис- 55 лоты. Выход 16 г, т. пл. 260°С (разложение), повторно перекристаллизовывают из этанола воды. Использованный в качестве исходного нродукта гидрохлорид (a-6pOMпропнонил)-аминофенил -N,N - диметнлацет- 60 амидина; т. пл. 236-237°С, получают путем взаимодействия N- (4-аминофенил) -М,М-диметилацетамидина и сс-бромлропионилхлорида. Соответствующим образом с пиперидином получают (а-пиперидинопропионил)- 65 а д ( ф гд и с гд щ гд св щ но чт ис го I хСНз ;N-CH2- CO -Ш NC минофенил - М,Ы-диметилацетамидин нафталиндасульфоната; т. нл. около 240°С е нафталинди м j f разложение). Формула изобретения 1. Способ получения Ы-(аминоациламиноенил)-ацетамидинов общей формулы I ОJ СН- с -NH е RI и R2 - одинаковые или различные водород, низщий алкил или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо; Кз - водород или метил; и их солей, отличающийся тем, что единение общей формулы II N.-K.« е Rs имеет указанные значения, Hal - галоген, подвергают взаимодействию с амином обей формулы III N-И Ш е RI и Ra имеют указанные значения, в органическом растворителе в присутствии язующего кислоту соединения с последуюим выделением целевого продукта в свободм виде или ,в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, о в качестве органического растворителя пользуют спирт, а в качестве связывающекислоту соединения - йодистый калий. 5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 6 1. Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы. М., «Мир, часть I, 1973, с. 504-507 (прототип).