СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ Российский патент 2010 года по МПК A61B3/00 

Известны разные способы прогнозирования развития диабетической ретинопатии (ДР).

Известен способ диагностики развития ранних стадий ДР, включающий подсчет разных показателей по цифровым изображениям глазного дна: среднего диаметра вен 1-3 порядка в пикселях; отклонения от прямолинейности, характеризующего отклонение трассы сосуда от прямолинейного направления и являющегося безразмерной величиной; четкообразности, определяемой, как неравномерность толщины сосуда на измеряемом участке, измеряемой в процентах; амплитуды колебаний толщины, характеризующей степень отклонения хода стенок сосуда от прямой линии, измеряемой в пикселях; частоты колебаний толщины, характеризующей количество изменений направлений стенки сосуда за единицу его длины, измеряемой в обратных пикселях; амплитуды колебаний трассы, определяющей степень отклонения хода трассы от прямолинейного, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний трассы, определяющей количество изменений направлений трассы за единицу длины сосуда, измеряемой в обратных пикселях (RU 2235496, 2006.09.20). Способ применим лишь в крупных ЛПУ при наличии современной фундус-камеры с хорошим разрешением, трудоемок, требует подсчета множества разных показателей, специального обучения данным расчетам.

Известен способ прогнозирования диабетической ретинопатии, включающий проведение биохимических исследований, а именно одновременное определение в крови нитритов и в слезной жидкости холестерина, СОД, каталазы (RU 2005112169, 2006.10.27). Данный способ предполагает забор крови из вены и специальный забор слезы. Таким образом, способ является инвазивным, включает использование специальных реактивов, дополнительных обученных специалистов-лаборантов и, в силу этих причин, не доступен для широкого применения.

Известен способ прогнозирования развития ранних стадий ДР путем определения коагуляционной активности и концентрации глюкозы в слезной жидкости (Гаврилова Н.А. и др. Коагуляционная активность слезной жидкости и концентрация в ней глюкозы как критерий диагностики и прогноза развития ранних стадий диабетической ретинопатии. Вестник офтальмологии. 2003, 119, №6, с.27-29). Способ включает обеспечение забора слезы обученными специалистами и ее химический анализ, что доступно не всем лечебным учреждениям.

Известен способ того же назначения, включающий определение S-антител к S-антигену сетчатки в слезной жидкости с помощью реакции пассивной гемагглютинации с параллельным исследованием электрофизиологических показателей (электроретинография ЭРГ, ритмическая РЭРГ). Положительной стороной данного способа является его неинвазивность. Однако здесь используются дополнительные дорогостоящие и редкие диагностические составы: стойкий эритроцитарный диагностикум, S-антиген, а электроретинография выполняется только в крупных офтальмологических учреждениях. Способ дорогостоящий, недоступный широкому применению (Дудникова Л.К и др. «Критерий прогноза диабетической ретинопатии» // Журн. Офтальмохирургия. - 1994. - №2. - с.25-28.)

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ прогнозирования ДР у детей и подростков с СД I типа путем определения белкового состава слезной жидкости: при повышении высокомолекулярных белков С3 выше 37,77 мг/дл, С4 выше 14,34 мг/дл и IgM выше 20,32 мг/дл прогнозируют развитие ДР (Очирова Э.А. Микроциркуляторное русло глазного яблока в ранней диагностике и прогнозе диабетического поражения органа зрения у детей и подростков // Дис. … к.м.н. - М., 2000. - 159 с). Способ нуждается в обученном персонале для рефлекторного забора слезы (с использованием химических реактивов), использует высокозатратные методики лазерной нефелометрии иммунохимического исследования состава слезы на белки, недоступен для использования в повседневной практике офтальмолога.

Известно, что реакция зрачка на свет является безусловным рефлексом, а потому представляется объективным критерием состояния проводящего аппарата пупилло-моторной системы (Елфимов М.А., Макарчук И.Е. «Пупиллография в оценке нормальных параметров возрастной динамики зрачкового рефлекса». // Вестник РУДН. Сер. эксперим., профил. и тропич. медицина. - 1995. - №2. - с.44-47).

Известно, что измерение диаметра зрачка является простым и неинвазивным способом уточнения дисфункции вегетативной нервной системы (Karachaliou F et all. Consistency of pupillary abnormality in children and adolescents with diabetes // Diabet Med. - 1997. - Oct; 14(10). - 849-853).

Известны работы по исследованию зрачковых реакций в норме (Меркулов И.И. Учение о зрачке. // Вопросы нейроофтальмологии. - Харьков. - 1961. - Т.VII. - с.5-87), при цереброваскулярной патологии, рассеянном склерозе, мигрени, токсической энцефалопатии, при сахарном диабете (СД), глаукоме, аметропии и пр. (Агаджанян Н.А. и др. «Возрастные особенности зрачковых реакций при начальных проявлениях вертебрально-базилярной недостаточности». // Вестник новых медицинских технологий. - 2000. - т.VII. - №1. - с.65-66; Клюка И.В., И.В.Виденина. Клинические особенности зрачка, его размеры, реакции на свет и конвергенцию при эмметропии и аметропии. // Офтальм. журн. - 1989. - №7. - с.429-432).

Так, при сахарном диабете исследовали время зрачкового цикла (ВЗЦ) - общее время одного зрачкового сокращения и одного зрачкового расширения. При СД ВЗЦ увеличивалось, что, по мнению авторов, отражает недостаточность вегетативной иннервации в системе зрачка, преимущественно парасимпатической (Осипова В.В. и др. «Оценка вегетативной иннервации зрачка». // Журнал невроп., психиатр. - 1991 г. - №5. - с.27-29).

Известно использование мидриацила и других медикаментозных средств, изменяющих ширину зрачка, для изучения вегетативной дисфункции у пациентов с диабетом, а также влияние данной дисфункции на степень проявлений диабетической ретинопатии (Huber MJ, Smith SA, Smith SE. Mydriatic drugs for diabetic patients. Br J Ophthalmol. 1985 Jun; 69(6):425-427; Sharma S. et all. C. Correlation of the pilo-pupil ratio average, a new test for autonomic denervation, to the severity of diabetic retinopathy // Can J Ophthalmol. - 1997. - Apr; 32(3). - 170-174).

Особенностью проведения фармакологической пробы с мидриацилом в нашем исследовании было применение ее дважды - при различных (низком и высоком) уровнях гликемии. Изменение зрачковой реакции в зависимости от уровня глюкозы крови способствует оценке изменения тонуса вегетативной системы (Karavanaki К, Davies AG, Hunt LP, Morgan MH, Baum JD. Pupil size in diabetes // Arch Dis Child. - 1994. - Dec; 71(6). - 511-515).

Однако способов прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом по реакции расширения зрачка при применении мидриацила нами в доступной литературе не обнаружено.

Раскрытие изобретения.

Задачей изобретения является разработка простого, эффективного и доступного для широкого применения в практике способа прогнозирования развития диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с сахарным диабетом.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом с помощью применения простого, неинвазивного, экономичного способа обследования для адекватного наблюдения за пациентами с целью своевременного лечения возможных осложнений.

Технический результат достигается за счет оценки зрачковых реакций расширения зрачка под действием раствора тропикамида (торговое название «мидриацил») 1% при разных уровнях гликемии с градиентом не менее 7-8 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом.

При исследовании применяется авторефкератометр, являющийся базовым прибором поликлинической службы или глазного стационара. Медикаментозное обеспечение данной зрачковой реакции доступное - раствор мидриацила 1%. Уровень гликемии оценивается с помощью глюкометра, то есть техническое обеспечение предлагаемого способа является простым и не требует использования дорогостоящей аппаратуры и медикаментозных средств.

Нами были проведены предварительные исследования зрачковых реакций под действием мидриацила в 2-х группах больных (имеющих и не имеющих диабетическую ретинопатию), причем исследования в обеих группах проведены при разных уровнях гликемии у каждого пациента.

Действие мидриацила препятствует действию медиаторов холинергических синапсов - ацетилхолина. В результате блокирования холинергических синапсов, иннервирующих сфинктер, происходит пассивное расширение зрачка за счет расслабления сфинктера и преобладания тонуса симпатического отдела ВНС. Таким образом, данная зрачковая реакция предназначена для определения изменения тонуса вегетативной нервной системы.

Было обнаружено наличие разных амплитуд расширения зрачка при различных уровнях гликемии у одних и тех же пациентов при исследовании реакции зрачка под влиянием мидриацила и, следовательно, наличие вегетативной дисфункции зрачка под действием гликемии. Учитывая общность иннервации всех гладких мышц глаза и мышц сосудов глазного яблока, можно предположить наличие дисфункции сосудодвигательных мышц в ответ на градиент гликемии. Было найдено уменьшение амплитуды расширения зрачка при гипергликемии, что говорит о снижении тонуса симпатического отдела ВНС и, следовательно, предполагает расширение сосудов глазного яблока при гипергликемии (в отличие от нормогликемии), что выявлено только у пациентов, страдающих диабетической ретинопатией и не обнаружено у пациентов без ДР.

Видимо, гипергликемия до определенной поры не изменяет проводимость нервных волокон, а потом при пороговом гипергликемическом воздействии происходит отек нервных стволиков, который в момент гипергликемии еще более усиливается и нарушает передачу нервного импульса. Данное заключение подтверждается описанной особой формой диабетической нейропатии: а именно транзиторной или возвратной формой нейропатии, связанной с гипергликемией, при которой клиническая симптоматика купируется после достижения нормализации углеводного обмена (В.Н.Храмилин «Диабетическая нейропатия» http://www.woerwagpharma.ru files/pages /neiro.doc).

Эти данные послужили основой для исследований по возможности использования зрачковых реакций для прогнозирования диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом.

Наши исследования показали, что наличие или отсутствие изменений амплитуды расширения зрачка в ответ на гипергликемию в разных группах больных с диабетом может служить способом прогнозирования развития микрососудистых осложнений при данном заболевании (Сдобникова С.В., Гупало О.Д., Дорохина Н.Ю. Влияние степени гликемии на зрачковые реакции при сахарном диабете. Тезисы в сборнике научных статей VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения-2008», с.274).

Проведено клиническое исследование зрачковых реакций под действием 1% раствора мидриацила у пациентов с сахарным диабетом I и II типов при разном уровне сахара крови. Обследовано 111 пациентов (209 глаз), которые были разделены на 2 основные группы: 1. пациенты с СД I типа; 2. с СД II типа. Каждая группа, в зависимости от наличия или отсутствия ретинопатии, была разделена на две подгруппы.

В ходе обследования в условиях нормогликемии и гипергликемии пациентам измеряли исходную величину зрачка в мм при стандартной освещенности (ширина зрачка), закапывали мидриацил 1%, через 35 минут повторно измеряли величину зрачка в мм.

При расчетах высчитывали амплитуду горизонтального диаметра зрачка в мм (амплитуда - Δмм) - разницу между исходным диаметром и диаметром зрачка под действием мидриацила 1% (в мидриазе) - на разных уровнях гликемии.

В результате исследования реакции зрачка под действием мидриацила 1% выявлена однотипность расширения зрачка у пациентов обоих типов диабета с наличием диабетической ретинопатии - в условиях гипергликемии зрачок расширяется меньше, чем у тех же пациентов в условиях нормогликемии.

В результате проведения реакции расширения зрачка мидриацилом выявлено достоверное снижение амплитуды горизонтального диаметра зрачка у пациентов с наличием диабетической ретинопатии при значительном увеличении уровня гликемии как при сахарном диабете I типа, так и при сахарном диабете II типа.

Учитывая, что амплитуда зрачкового рефлекса является величиной, характеризующей динамическое равновесие парасимпатической и симпатической его составляющих (Елфимов М.А., Макарчук И.Е. Пупиллография в оценке нормальных параметров возрастной динамики зрачкового рефлекса. // Вестник РУДН. Сер. эксперим., профил. и тропич. медицина. - 1995. - №2. - с.44-47), можно утверждать, что при гипергликемии наблюдается уменьшение симпатического ответа при реакции расширения зрачка мидриацилом.

Неизменность амплитуды расширения зрачка под действием мидриацила у пациентов без ДР как при нормогликемии, так и при гипергликемии, свидетельствует о сохранении симпатического тонуса в этой группе больных (отсутствие симпатической дисфункции зрачка на разных уровнях сахара крови).

В итоге полученные данные показали, что у пациентов с СД I типа с наличием диабетической ретинопатии выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,50 мм и более при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови. У пациентов с СД II типа с наличием диабетической ретинопатии выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,34 мм и более при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня гликемии.

У пациентов с СД I типа без диабетической ретинопатии амплитуда расширения зрачка при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л увеличилась на 0,09 мм. У пациентов с СД II типа без диабетической ретинопатии амплитуда расширения зрачка при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л увеличилась на 0,07 мм.

Значительное уменьшение амплитуды зрачка (в пределах вычисленных в клиническом эксперименте) говорит о меньшем сокращении гладкой мышцы в условии гипергликемии, что при равной иннервации мышц радужки и мышц сосудов глазного дна предполагает расширение данных сосудов при гипергликемии. Расширение сосудов глазного дна при гипергликемии, а также увеличение объемного кровотока при значительном превышении нормального уровня гликемии (Loukovaara S, Kaaja R, Immonen I. Macular capillary blood flow velocity by blue-field entoptoscopy in diabetic and healthy women during pregnancy and the postpartum period // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002 Dec; 240(12):977-82; Мазурина H.K., Сдобникова С.В. Роль гипергликемии в гемодинамических нарушениях сетчатки. Вестник офтальмологии, 2004, №6, 46-49) создает значимую гемодинамическую нагрузку на микроциркуляторное русло и приводит к развитию ретинопатии. Эти данные объясняют процесс патологических изменений сосудов глазного дна, видимый при офтальмоскопии и не имеющий до сих пор научного обоснования, что подтверждает действительную пригодность данного способа прогнозирования развития ретинопатии.

Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует, что зрачковая реакция на расширение зрачка мидриацилом 1% может служить тестом для прогнозирования развития диабетической ретинопатии при изменении уровня гликемии в пределах 7-8 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом.

Осуществление изобретения.

Способ осуществляется следующим образом.

1) Тест: измеряют исходную ширину зрачка при нормогликемии с использованием авторефкератометра. Закапывают 1% раствор мидриацила. Через 35 минут после закапывания повторно измеряют ширину зрачка. Вычисляют амплитуду расширения зрачка в мм (отнимают от диаметра зрачка в мидриазе исходный диаметр зрачка).

2) Аналогичное исследование проводят при естественной гипергликемии (в пределах 1-1,5 часов после еды у тех пациентов, у которых уровень выявленного сахара крови превышает на 7-8 ммоль/л от уровня нормогликемии при первом исследовании) с вычислением амплитуды расширения зрачка. Условием проведения теста является наличие одинаковых цифр офтальмотонуса и АД при двух исследованиях - нормогликемии и гипергликемии, а также отсутствие ранее перенесенных воспалительных заболеваний радужки, травматической деформации зрачка, артифакии, глаукомы, аномалий рефракции, приема пациентом b-блокаторов и адреномиметиков, что с очевидностью может внести ошибку в полученные данные.

3) Сравнивают амплитуды расширения зрачка при нормогликемии и названных показателях гипергликемии в абсолютных значениях.

Исследование можно проводить и в другой последовательности - сначала при гипергликемии (когда пациенты поступают на стационарное лечение, уровни сахара крови часто бывают декомпенсированными), а затем, по мере подбора эндокринологом сахароснижающей терапии, можно провести исследование при нормогликемии, неизменным условием остается наличие градиента гликемии при двух исследованиях в пределах 7-8 ммоль/л, одинаковые уровни АД и ВГД.

Тест считают положительным, если:

1. У пациентов с СД I типа выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,50 мм и более через 35 минут после закапывания мидриацила 1% при повышении уровня гликемии не менее чем на 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови.

2. У пациентов с СД II типа выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,34 мм и более через 35 минут после закапывания мидриацила 1% при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови.

Пример 1 (СД II типа без ДР)

Пациент Ц.С., 50 лет, длительность заболевания 1,5 года. Диагноз: Сахарный диабет II типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия. Нефропатия смешанного генеза. ХПН. Гипертоническая болезнь 2 ст. Ангиосклероз сетчатки, начальная возрастная катаракта. При гликемии 6,8 ммоль/л исходный диаметр зрачка 4,1 мм, в мидриазе через 35 минут после закапывания мидриацила 1%-6,5 мм, амплитуда расширения зрачка 2,4 мм. При гипергликемии 14,3 ммоль/л (разница гликемии 7,5 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 4,5 мм, в мидриазе через 35 минут после закапывания мидриацила 1%-6,5 мм, амплитуда расширения зрачка 2,0 мм. Разница амплитуд зрачка 2,4-2,0 мм = 0,4 мм, что больше пограничной величины и позволяет прогнозировать развитие ДР.

В динамике через 2,5 года у пациента действительно появились признаки непролиферативной диабетической ретинопатии, что подтверждает прогностическую значимость предложенного способа.

Пример 2 (СД II типа без ДР)

Больной Ф.И., 53 лет, длительность заболевания 8 лет. Диагноз: Сахарный диабет II типа средней тяжести. Гипертонический ангиосклероз сетчатки, начальная возрастная катаракта.

При нормогликемии 5,6 ммоль/л исходный диаметр зрачка 4,5 мм, в мидриазе через 35 минут после закапывания мидриацила 1% - 6,0 мм, амплитуда расширения зрачка 1,5 мм. При гипергликемии 13,4 ммоль/л (разница гликемии 7,8 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 4,6 мм, в мидриазе через 35 минут после закапывания мидриацила 1% - 6,1 мм, амплитуда расширения зрачка 1,5 мм. Разница амплитуд зрачка 1,5-1,5 мм=0 мм, что не указывает на возможное появление ДР.

При наблюдении через 3,0 года у пациента изменений на глазном дне, характерных для ДР, не выявлено.

Пример 3 (СД I типа без ДР).

Больной Е.А., 47 лет, длительность заболевания 15 лет. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, ангиопатия нижних конечностей.

При нормогликемии 3,5 ммоль/л исходный диаметр зрачка 2,4 мм, в мидриазе через 35 минут после закапывания мидриацила 1% - 5,4 мм, амплитуда расширения зрачка 3,0 мм. При гипергликемии 16,7 ммоль/л (разница гликемии 13,2 ммоль) исходный диаметр зрачка 2,8 мм, в мидриазе через 35 минут после закапывания мидриацила 1% - 5,2 мм, амплитуда расширения зрачка 2,4 мм. Разница амплитуд зрачка 3,0-2,4 мм = 0,6 мм, что больше пограничной величины и позволяет прогнозировать развитие ДР.

В динамике через 2,3 года у пациента обнаружена непролиферативная диабетическая ретинопатия, что подтверждает прогностическую значимость предложенного способа.

Пример 4 (СД I типа без ДР).

Больная Б.И., 49 лет, длительность заболевания 33 года. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, ангиопатия нижних конечностей.

При нормогликемии 5,5 ммоль/л исходный диаметр зрачка 5,0 мм, в мидриазе через 35 минут после закапывания мидриацила 1% - 6,0 мм, амплитуда расширения зрачка 1,0 мм. При гипергликемии 24,7 ммоль/л (разница гликемии 19,2 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 5,2 мм, в мидриазе через 35 минут после закапывания мидриацила 1% - 6,2 мм, амплитуда расширения зрачка 1,0 мм. Разница амплитуд зрачка 1,0-1,0 мм = 0 мм, что не указывает на возможное появление ДР.

При динамическом наблюдении через 3,0 года изменений на глазном дне, характерных для ДР, не выявлено.

Таким образом, предложенный способ позволяет осуществлять прогнозирование развития диабетической ретинопатии простым, неинвазивным и экономичным способом, с возможностью проведения профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития ДР и своевременной диагностики ДР.

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом (СД). Проводят реакцию расширения зрачка с использованием 1% раствора мидриацила при нормогликемии и гипергликемии с градиентом гликемии не менее 7-8 ммоль/л на фоне одинакового АД и ВГД. Определяют величину разницы амплитуд зрачка в мм. При разнице 0,5 мм и более при СД I типа и 0,34 мм и более при СД II типа через 35 минут после инстилляции мидриацила прогнозируют развитие диабетической ретинопатии. Способ позволяет расширить арсенал средств для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом при применении простого, неинвазивного, доступного широкому применению способа обследования, для адекватного наблюдения за пациентами с целью своевременного лечения осложнений.

Способ прогнозирования диабетической ретинопатии, отличающийся тем, что определяют величину разницы амплитуд расширения зрачка в мм при проведении фармакологической пробы на расширение зрачка под действием 1%-ного раствора мидриацила при нормогликемии и при гипергликемии с градиентом гликемии не менее 7-8 ммоль/л на фоне одинакового артериального и внутриглазного давления и при величине разницы амплитуд расширения зрачка 0,5 мм и более при сахарном диабете I типа и 0,34 мм и более при сахарном диабете II типа через 35 мин после закапывания раствора мидриацила прогнозируют диабетическую ретинопатию.