БИС{3-ФЕНИЛ-1-[2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)]КАРБОКСАМИДО-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2009 года по МПК C07D285/135 A61K31/433 A61P3/10 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмию (1) формулы

обладающему гипогликемической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве гипогликемического средства.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) [Пулина Н.А., Залесов В.В., Мокин П.А. Взаимодействие гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов // Баш. хим. журн. - 2007. - Т.14, №3. - С.52-56] формулы

Структурный аналог 2 не обладает гипогликемической активностью. Эталоном сравнения выбран глюкофаг (метформин) (3), который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2000. - Т.2. - С.23].

Задачей изобретения является поиск в ряду комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной гипогликемической активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмия (1), обладающего гипогликемической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) с дихлоридом кадмия при соотношении реагентов 2:1 в среде спирта этилового при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 6,06 г (0,02 моль) N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты в 40 мл спирта этилового прибавляют раствор 2,28 г (0,01 моль) CdCl₂·2,5H₂O в 25 мл того же растворителя, перемешивают до полного растворения реагента и выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим толуолом и высушивают. Выход 4,41 г (71%). Т.пл. 328-330°С. Найдено, %: C 47,02; H 3,41; N 11,69. C₂₈H₂₄S₂Cd. Вычислено, %: C 46,90; H 3,37; N 11,72.

ИК-спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3280 (NHCO), 1695 (CONH), 1605, 1585 (C⁴=O, OC, C=N). Спектр ЯМР ¹H (Bruker DRX 500, ДМСО-d₆, ГМДС, δ м.д.): 1,28 т (6H, 2CH₃), 2,98 к (4H, 2CH₂), 7,05-8,15 м (14H, 2C₆H₅, 2CH, 2NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в воде, хлороформе, алканах.

Гипогликемическая активность соединения 1 изучена на модели аллоксанового диабета. Опыты выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180-200 г. Экспериментальную гипергликемию моделировали подкожным введением аллоксана в дозе 170 мг/кг. Соединение 1 вводили перорально крысам с аллоксановым диабетом в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Концентрацию глюкозы в крови животных определяли глюкозооксидазным методом [Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др. Функциональные методы исследования в эндокринологии. - Киев: «Здоровье», 1981. - С.61-64] до введения соединения 1, а также через 30 и 120 мин после него. Крыс лишали пищи за 16 часов до опыта и на время его проведения. Степень гипогликемической активности изучаемого соединения 1 через 30 и 120 минут после его введения сравнивали с активностью глюкофага в дозе 50 мг/кг. Кроме того, сопоставляли токсичность исследуемого соединения и препарата сравнения.

Результаты обработаны статистически с использованием коэффициента Стьюдента и представлены в таблице.

Острую токсичность заявляемого соединения 1 при пероральном введении изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г с определением ЛД₅₀ [Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под общей ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб., и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина»», 2005. - С.41-54]. В каждой серии использовались 6 животных. Наблюдение вели ежечасно в течение суток после введения соединения 1 в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при P=0,05 [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502].

Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 3100 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977, с.196-197].

Гипогликемическое действие при аллоксановом диабете и острая токсичность соединения 1 Серии опытов ЛД₅₀ Доза, мг/кг Количество животных Уровень глюкозы, ммоль/л 30 мин 120 мин Контроль₁ - - 6 3,99±0,07 4,02±0,08 Контроль₂ - - 6 8,82±0,18^***1 8,87±0,33^***1 Соединение 1 3100 50 6 4,46±0,23_***2 4,28±0,08_***2 Глюкофаг 1266 (1050-1485) 50 6 4,34±0,23_***2 Примечание: *** = p<0,001 1 - по отношению к контролю-1 2 - по отношению к контролю-2

Как видно из таблицы, соединение 1 проявило гипогликемическую активность на модели аллоксанового диабета в течение всего периода наблюдения и оно практически не уступает по действию глюкофагу через 120 минут. При этом заявляемое вещество 1 в 2,5 раза менее токсично, чем препарат сравнения.

Таким образом, бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмий (1) проявляет высокую гипогликемическую активность и обладает значительно меньшей токсичностью в сравнении с глюкофагом, что делает возможным его использование в медицине для создания новых лекарственных препаратов, обладающих гипогликемической активностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пулина Н.А., Залесов В.В., Мокин П.А. Взаимодействие гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов // Баш. хим. журн. - 2007. - Т.14, №3. - С.52-56.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2000. - Т.2. - С.23.

3. Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др., Функциональные методы исследования в эндокринологии. - Киев: «Здоровье», 1981. - С.61-64.

4. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб., и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина»», 2005. - С.41-54.

5. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502.

6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977. - С.196-197.

Настоящее изобретение относится к бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмию, обладающему гипогликемической активностью, формулы:

Соединение обладает низкой токсичностью. 1 табл.

Бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато} кадмий формулы:

обладающий гипогликемической активностью.