БИС{3-ФЕНИЛ-1-[N-(3-ПИРИДИЛ)КАРБОКСАМИДО]-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2008 года по МПК C07D213/75 A61K31/44 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмию формулы (1):

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противовоспалительного средства.

Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является 3-пиридиламид 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты (2) [Милютин А.В., Амирова Л.Р., Крылова И.В., Назметдинов Ф.Я., Новоселова Г.Н., Андрейчиков Ю.С., Колла В.Э. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот. Хим.-фарм. ж., 1996, №1, с. 32-35] формулы:

Структурный аналог 2 обладает слабым противовоспалительным действием, недостаточным для практического здравоохранения.

Эталоном сравнения выбрана натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты (ортофен) (3) формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением бис{3-фенил-1-[N-(2-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмия (1), обладающего противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 3-пиридиламида 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты (2) с дихлоридом кадмия, при соотношении реагентов 2:1 в среде спирта этилового при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 5.36 г (0,02 моль) 3-пиридиламида 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты в 40 мл спирта этилового прибавляют раствор 2,28 г (0,01 моль) CdCl₂·2.5H₂O в 25 мл того же растворителя, перемешивают до полного растворения реагента и выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим толуолом и высушивают. Выход 5,63 г (87%). Т. пл. 322-324°С. Найдено, %: С 55.73; Н 3.40; N 8.71. С₃₀Н₂₂N₄O₆Cd. Вычислено, %: С 55.69; Н 3.43; N 8.65.

ИК спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3355 (NH), 1705 (CONH), 1610, 1600, 1580 (C=O, C=C, C=N). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker DRX 500, ДМСО-d₆ ГМДС, δ, м.д.): 7.13-8.82 (м, 20Н, 2С₆Н₅, 2C₅H₄N, 2СН); 10.75 (уш. с, 2Н, 2NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в хлороформе, гексане и воде.

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 1, 3 и 5 часов после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982)]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы Excel 2000 и представлены в таблице.

Острую токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения 1 определяли на 24 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при внутрибрюшинном пути введения в виде взвеси в 2% крахмальном растворе по экспресс-методу В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Фармакология и токсикология, 1978, №4, с. 497-502].

Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 1500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977, с.196-197]. Оно в 20 раз менее токсично, чем ортофен.

Как видно из таблицы, соединение 1 проявило выраженную противовоспалительную активность в течение всего периода наблюдения, а на пике воспаления оно практически не уступает ортофену. Кроме того, эффективная доза ортофена составляет 0,14 от его ЛД₅₀, а у заявляемого соединения - 0,03 от его ЛД₅₀, что свидетельствует об определенных преимуществах соединения 1 перед ортофеном в плане его безопасности и эффективности.

Таким образом, бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий (1) более эффективен и менее токсичен в сравнении с ортофеном, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной активностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Милютин А.В., Амирова Л.Р., Крылова И.В., Назметдинов Ф.Я., Новоселова Г.Н., Андрейчиков Ю.С., Колла В.Э. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот // Хим.-фарм. ж. - 1996. - №1, с. 32-35.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - С.170.

3. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982).

4. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502.

5. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.

Изобретение относится к области органической химии, а именно описан бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий противовоспалительной активностью, формулы:

Технический результат: получение соединения с высоким выходом, обладающего выраженной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. 1 табл.

Бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий формулы:

обладающий противовоспалительной активностью.