2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-БУТЕНОАТ ТИАЗОЛИНАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК C07D277/18 A61K31/426 A61P7/02 

Описание патента на изобретение RU2461550C2

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, а именно к 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноату тиазолинаммония (1) формулы

обладающему антикоагулянтной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянтного средства.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 5-этил-1,3,4-тиадиазолил-аммония (2) [Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А.Пулина., В.В Залесов, В.В.Юшков [и др.]. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40] формулы

Структурный аналог 2 обладает более слабой антикоагулянтной активностью. Эталоном сравнения выбран гепарин (3), который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - Т.2. - С.475].

Задачей изобретения является поиск в ряду 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония веществ с выраженной антикоагулянтной активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноата тиазолинаммония (1), обладающего высокой антикоагулянтной активностью и низкой токсичностью. Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты (4) с 2-аминотиазолином в безводном хлороформе при эквимолярном соотношении реагентов, при температуре 20-25°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме

Пример 1 получения соединения 1. К раствору 1.02 г (0.01 моль) 2-аминотиазолина в 30 мл безводного хлороформа прибавляют суспензию 2.27 г (0.01 моль) 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты (2) в 20 мл того же растворителя. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение одного часа до полного растворения реагента. Раствор выдерживают 24 ч, реакционную смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из спирта этилового. Выход 2.98 г (91%). Т.пл. 156-158°С. Найдено, %: С 47.38; Н 4.12; N 8.47. C13H13ClN2O4S. Вычислено, %: С 47.49; Н 3.99; N 8.52.

ИК-спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см-1): 3170 ш (N+H3, ОН), 1682 (С1=О), 1650, 1600 (С4=О, C=N, C=C). Спектр ЯМР 1H (BS-567A (100 МГц), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 3.55 т (2 Н, СH2), 3.80 т (2 Н, CH2), 6.13 с (1 Н, СН), 7.37-7.84 м (7 Н, С6Н4, NH3).

Заявляемое соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, спирте этиловом, диоксане, труднорастворимое в хлороформе.

У соединения 1 изучена прямая антикоагулянтная активность. Исследования проводили с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для изучения использовали нитратную (3,8%) кровь собаки (9:1). Влияние соединения на свертывание крови изучали в концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона прямой антикоагулянтной активности использовали гепарин, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови. Результаты обработаны статистически с определением критерия Стьюдента с помощью статистических программ Windows XP (Excel) и представлены в таблице.

Антикоагулянтная активность и острая токсичность соединения 1, структурного аналога 2 и гепарина Соединение Время свертывания, с % изменения свертываемости Р ЛД50, мг/кг Контроль опыт 1 45,4±1,57 82,5±4,52 -81,7 <0,001 379 2 29,4±2,40 36,4±4,2 -23,8 <0,05 282 Гепарин 29,9±0,48 36,6±1,82 -22,4 <0,01 3000

Как видно из таблицы, исследуемое соединение 1 достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 81,7%, значительно превышая активность гепарина и структурного аналога 2.

Острую токсичность заявляемого соединения 1 при внутрибрюшинном введении изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г с определением ЛД50 [Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб., и доп.. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54]. В каждой серии использовались 6 животных. Наблюдение вели ежечасно в течение суток после введения соединения 1 в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. // Фармакология и токсикология, - 1978. - №4. - С.497-502].

Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 379 мг/кг, оно в 1,34 раза менее токсично, чем структурный аналог 2. Также известно, что ЛД50 гепарина составляет 3000 мг/кг [Розкин М.Я., Левина М.Н., Ефимов В.С. И др. Сравнительное исследование антикоагулянтной активности сульфатированных полисахаридов бурых морских водорослей. // Фармакол. и токсикол. - 1988. - №4. - С.63-68]. Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977, с.196-197].

Таким образом, 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония (1) проявляет высокую антикоагулянтную активность и меньшую токсичность по сравнению со структурным аналогом 2, что делает возможным его использование в медицине для создания новых лекарственных препаратов, обладающих антикоагулянтной активностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А.Пулина, В.В.Залесов, В.В.Юшков [и др.]. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - Т.2, - С.562-563.

3. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб., и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54.

4. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502.

5. Розкин М.Я., Левина М.Н., Ефимов В.С. и др. Сравнительное исследование антикоагулянтной активности сульфатированных полисахаридов бурых морских водорослей. // Фармакол. и токсикол. - 1988. - №4. - С.63-68.

6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.

Похожие патенты RU2461550C2

название год авторы номер документа
2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОАТ БЕНЗОТИАЗОЛИЛАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2009
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Юшкова Татьяна Александровна
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Краснова Анастасия Ивановна
  • Залесов Владимир Васильевич
  • Вахрин Михаил Иванович
RU2412177C2
N-(2-БЕНЗОТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Одегова Татьяна Федоровна
  • Яценко Константин Вячеславович
  • Федоренко Елена Николаевна
RU2396262C2
2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4'-ХЛОРФЕНИЛ)-БУТ-2-ЕНОАТ 4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРЯМЫМ АНТИКОАГУЛЯНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2015
  • Чернов Илья Николаевич
  • Игидов Назим Мусабекович
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Старкова Алла Валентиновна
  • Чащина Светлана Викторовна
RU2649140C2
2-Гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]-тиазолил]аммония, обладающий антигельминтным и инсектицидным действием 2016
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Липатников Константин Викторович
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Рудакова Ирина Павловна
RU2657246C2
N-(2-ТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(2-ОКСО-3-ИНДОЛИНИЛИДЕН)ГИДРАЗИНО-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Собин Федор Владимирович
  • Одегова Татьяна Федоровна
  • Вахрин Михаил Иванович
  • Яценко Константин Вячеславович
  • Федоренко Елена Николаевна
RU2401837C2
2-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛФЕНИЛ-4-ОКСО-2-БУТЕНОАТ ТИАЗОНИЛАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ И НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2011
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Собин Федор Владимирович
  • Юшкова Татьяна Александровна
  • Краснова Анастасия Ивановна
  • Юшков Владимир Викторович
RU2512291C2
N-(2-БЕНЗОТИАЗОЛИЛ)АМИД 3-БРОМ-2,4-ДИОКСО-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшкова Татьяна Александровна
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Юшков Владимир Викторович
RU2455293C2
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)]КАРБОКСАМИДО-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Юшкова Татьяна Александровна
  • Мокин Павел Александрович
  • Голышева Елена Александровна
  • Залесов Владимир Васильевич
RU2364591C1
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[2-(5-МЕТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)]КАРБОКСАМИДО-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}МАРГАНЕЦ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Яценко Константин Вячеславович
  • Залесов Владимир Васильевич
RU2396263C2
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[N-(3-ПИРИДИЛ)КАРБОКСАМИДО]-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2007
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Мокин Павел Александрович
  • Залесов Владимир Васильевич
  • Яценко Константин Вячеславович
RU2342364C1

Реферат патента 2012 года 2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-БУТЕНОАТ ТИАЗОЛИНАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Настоящее изобретение относится к веществам класса 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, а именно к 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммонию, обладающему антикоагулянтной активностью, формулы

1 табл.

Формула изобретения RU 2 461 550 C2

2-Гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония формулы:

обладающий антикоагулянтной активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2461550C2

Пулина Н.А и др
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии, 2008, №2, с.37-40
Катаев С.С
и др
Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами
-

RU 2 461 550 C2

Авторы

Пулина Наталья Алексеевна

Сыропятов Борис Яковлевич

Собин Фёдор Владимирович

Ковалёва Марина Юрьевна

Антонов Сергей Георгиевич

Вахрин Михаил Иванович

Даты

2012-09-20Публикация

2009-10-15Подача