2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2015 года по МПК C07D285/135 A61K31/433 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2549572C2

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амиду 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1) формулы:

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного анальгетического средства.

Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) [Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40] формулы:

Структурный аналог 2 обладает слабой анальгетической активностью, недостаточной для практического здравоохранения.

Эталонами сравнения выбраны:

1) анальгетический препарат метамизол натрия (1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия) (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.164-165].

2) нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак (натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-фенилуксусной кислоты) (4), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.176-177].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амида 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1), обладающего анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-бромфенил-5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-она (5) с 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолом при эквимолярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при кипячении реакционной смеси, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 3,28 г (0,01 моль) 4-бромфенил-5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-она (2) в 50 мл безводного толуола прибавляют суспензию 1,29 г (0,01 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола в 35 мл безводного толуола и кипятят раствор 3 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и высушивают. Выход 3,74 г (84%). Т.пл. 152-154°С. Найдено, %: С 51.41; Н 3.36; Br 18.09; N 12.68. C19H15BrN4O2S. Вычислено, %: С 51.48; Н 3.41; Br 18.02; N 12.64. ИК спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см-1): 3148 (NHCO), 1691 (CONH), 1608, 1595 (C4=O, C=C, C=N). Спектр ЯМР 1Н (Mercury-300ВВ, ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1.33 т (3Н, СН3), 3.05 к (2Н, СН2), 6.40 с (1Н, =СН), 7.09-7.64 м (9Н, С6Н5, C6H4Br), 8.81 с (1Н, NH), 11.87 c (1H, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ацетонитриле, толуоле, диоксане, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Анальгетическая активность соединения 1 изучена на белых нелинейных мышах массой 18-22 г по методу термического раздражения [В.В. Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.]. Исследуемое соединение 1 вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 минут до помещения животных на горячую пластинку. Критерием болевого раздражения служил латентный период (в сек) от помещения мыши на «горячую пластинку» до первых признаков оборонительной реакции (отдергивание или облизывание лап, вертикальная стойка). Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил метамизол натрия в дозе 93 мг/кг (ЕД50), а также диклофенак в дозе 10 мг/кг (ЕД50). Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и представлены в таблице 1.

Острую токсичность (ДЛ50) заявляемого соединения 1 определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54]. Установлено, что ДЛ50 соединения 1 составляет 1350 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197]. Оно в 3,8 раза менее токсично, чем метамизол натрия, и в 18,2 раз менее токсично, чем диклофенак.

В ходе проведенных исследований (см. табл.) установлено, что соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность. Так, через 120 минут после введения оно превышает по активности метамизол натрия в 1,84 раза и диклофенак в 1,33 раза. С учетом значений острой токсичности, соединение 1 имеет определенные преимущества перед метамизолом натрия и диклофенаком в плане его безопасности и эффективности.

Таблица Анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1 Соединение ДЛ50, мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса, с (через 120 мин) Контроль - 10,60±1,09 1 1350 32,80±2,77***1**2*3 Метамизол натрия 350 17,33±2,02**1 Диклофенак 74 26,2±0,61***1 *=р<0,05, **=р<0,01, ***=р<0,001; 1 - по сравнению с контролем; 2 - по сравнению с метамизолом натрия; 3 - по сравнению с диклофенаком

Таким образом, 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1) проявляет более высокую анальгетическую активность по сравнению со структурным аналогом и эталонами сравнения, а также является практически нетоксичным, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных средств, обладающих анальгетической активностью.

Литература

1. Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С.164-165, 176-177.

3. В.В. Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.

4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54.

5. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.

Похожие патенты RU2549572C2

название год авторы номер документа
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[2-(5-МЕТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)]КАРБОКСАМИДО-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}МАРГАНЕЦ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Яценко Константин Вячеславович
  • Залесов Владимир Васильевич
RU2396263C2
N-(2-ТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(2-ОКСО-3-ИНДОЛИНИЛИДЕН)ГИДРАЗИНО-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Собин Федор Владимирович
  • Одегова Татьяна Федоровна
  • Вахрин Михаил Иванович
  • Яценко Константин Вячеславович
  • Федоренко Елена Николаевна
RU2401837C2
3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием 2018
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Липатников Константин Викторович
  • Дубровина Светлана Сергеевна
  • Рудакова Ирина Павловна
  • Собин Фёдор Владимирович
RU2717243C2
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)]КАРБОКСАМИДО-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Юшкова Татьяна Александровна
  • Мокин Павел Александрович
  • Голышева Елена Александровна
  • Залесов Владимир Васильевич
RU2364591C1
4-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-{[3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5-ДИМЕТИЛТИЕН-2-ИЛ]АМИНО}-2-БУТЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2012
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Шипиловских Сергей Александрович
RU2485112C1
N-(2-БЕНЗОТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Одегова Татьяна Федоровна
  • Яценко Константин Вячеславович
  • Федоренко Елена Николаевна
RU2396262C2
2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-БУТЕНОАТ ТИАЗОЛИНАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2009
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Ковалёва Марина Юрьевна
  • Антонов Сергей Георгиевич
  • Вахрин Михаил Иванович
RU2461550C2
N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2012
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
RU2501795C1
4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-[3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-4,5-R,R-ТИОФЕН-2-ИЛАМИНО]БУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагипович
  • Залесов Владимир Васильевич
RU2389724C1
2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОАТ БЕНЗОТИАЗОЛИЛАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2009
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Юшкова Татьяна Александровна
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Краснова Анастасия Ивановна
  • Залесов Владимир Васильевич
  • Вахрин Михаил Иванович
RU2412177C2

Реферат патента 2015 года 2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амиду 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты. Соединение получают путем взаимодействия 4-бромфенил-5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-она с 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолом при эквимолярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при кипячении с последующим выделением целевого продукта. Технический результат - соединение, обладающее анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 549 572 C2

2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты формулы
,
обладающий анальгетической активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2549572C2

ПУЛИНА Н.А
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
N-[2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)]АМИД 2-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-2-ОКСОЭТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Мокин Павел Александрович
  • Залесов Владимир Васильевич
  • Яценко Константин Вячеславович
RU2364592C1

RU 2 549 572 C2

Авторы

Пулина Наталья Алексеевна

Кожухарь Вячеслав Юрьевич

Краснова Анастасия Ивановна

Юшкова Татьяна Александровна

Даты

2015-04-27Публикация

2013-07-23Подача