СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОЛЧАНКИ Российский патент 2010 года по МПК A61K39/395 A61P37/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Группа изобретений относится к медицине, а именно, к иммунологии и может быть использована при лечении волчаночного нефрита (ВН). Способ по изобретению включает первое введение СD20-антитела субъекту в количестве от 0,5 до 4 граммов, затем второе введение антитела через 16-54 недели в количестве от 0,5 до 4 граммов. При этом каждое введение антитела производят субъекту в виде разовой дозы или в виде двух или трех отдельных доз антитела. Группа изобретений также включает применение СD20-антитела для производства лекарственного средства для лечения ВН и изделие производства, содержащее контейнер с СD20-антителом и листовку-вкладыш с инструкциями по лечению волчаночного нефрита. Использование изобретений позволяет снизить интенсивность проявления симптомов ВН за счет подавления активности В-клеток под действием СD20-антитела. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 ил.

1. Способ лечения волчаночного нефрита у субъекта, включающий введение эффективного количества CD20-антитела субъекту для обеспечения начального уровня антитела от 0,5 до 4 г, затем второго введения антитела на уровне от 0,5 до 4 г, где второе введение производят не ранее чем через 16-54 недели после начального введения, и где каждое введение антитела производят субъекту в виде разовой дозы или в виде двух или трех отдельных доз антитела.

2. Способ по п.1, в котором
а) второе введение производят не ранее чем через 20-30 недель после начального введения;
b) второе введение производят не ранее чем примерно через 46-54 недели после начального введения;
каждое из начального и второго введения антитела обеспечивается в количестве от 1,5 до 3,5 г; и/или каждое из начального и второго введения антитела обеспечивается в количестве от 1,5 до 2,5 г.

3. Способ по п.1, дополнительно включающий в себя введение субъекту эффективного количества CD20-антитела для обеспечения третьего введения антитела на уровне от 0,5 до 4 г, где третье введение производят не ранее чем через 46-60 недель после начального введения, и третье введение антитела обеспечивается субъекту в виде разовой дозы или в виде двух или трех отдельных доз антитела.

4. Способ по п.3, в котором
a) третье введение антитела обеспечивается в количестве от 1,5 до 3,5 г;
b) третье введение антитела обеспечивается в количестве от 1,5 до 2,5 г;
c) третье введение производят не ранее чем через 46-55 недель после начального введения; и/или
d) третье введение антитела производят не ранее чем через 70-75 недель после начального введения, в частности, не ранее чем через 74-80 недель после начального введения.

5. Способ по п.1, где одно или несколько введений антитела обеспечивают субъекту в виде разовой дозы антитела, в частности, каждое введение антитела обеспечивают субъекту в виде разовой дозы антитела.

6. Способ по п.1, где одно или несколько введений антитела обеспечивают субъекту в виде отдельных доз антитела.

7. Способ по п.6, где каждое введение антитела обеспечивают в виде отдельных доз антитела.

8. Способ по п.7, в котором
a) отдельные дозы составляют первую и вторую дозу; или
b) отдельные дозы составляют первую, вторую и третью дозу.

9. Способ по п.8, в котором
a) вторую или третью дозу вводят через 1-20 дней после введения предыдущей дозы;
b) вторую или третью дозу вводят через 6-16 дней после введения предыдущей дозы;
c) вторую или третью дозу вводят через 14-16 дней после введения предыдущей дозы;
d) отдельные дозы вводят в течение общего периода примерно от 1 дня до 4 недель, в частности, в течение общего периода примерно от 1 дня до 25 дней;
e) отдельные дозы вводят примерно еженедельно, причем вторую дозу вводят примерно через одну неделю после первой дозы, а любую третью дозу вводят примерно через одну неделю после второй дозы;
f) каждая отдельная доза антитела составляет от 0,5 до 1,5 г; и/или
g) каждая отдельная доза антитела составляет от 0,75 до 1,3 г.

10. Способ по п.1 или 9, где субъекту производят от 4 до 20 введений антитела.

11. Способ по п.1, где введение второго лекарственного средства в эффективном количестве производят вместе с введением антитела, где СD20-антитело является первым лекарственным средством.

12. Способ по п.11, в котором
a) второе лекарственное средство вводят вместе с начальным введением;
b) второе лекарственное средство вводят вместе с начальным и вторым введениями;
c) второе лекарственное средство вводят вместе со всеми введениями;
d) вторым лекарственным средством является химиотерапевтический агент, иммуносупрессивный агент, противомалярийный агент, цитотоксический агент, антагонист интегрина, антагонист цитокина или гормон; и/или
e) в котором i) вторым лекарственным средством является иммуносупрессивный агент, противомалярийный агент или химиотерапевтический агент, и, в частности, иммуносупрессивный агент, противомалярийный агент или химиотерапевтический агент вводят вместе с начальным введением, при этом, в частности, вводят кортикостероид, метотрексат, циклофосфамид, гидроксихлороквин, хлороквин, квинакрин, азатиоприн, микофенолат мофетил или 6-меркаптопурин; и/или ii) иммуносупрессивный агент, противомалярийный агент или химиотерапевтический агент не вводят вместе со вторым введением или вводят в меньших количествах, чем вместе с начальным введением.

13. Способ по п.1, в котором
a) около 2 г CD20-антитела вводят в виде начального введения;
b) около 1 г CD20-антитела вводят примерно через две недели после введения следующего примерно 1 г антитела в качестве начального введения;
c) второе введение в количестве около 2 г производят примерно через шесть месяцев после начального введения;
d) второе введение в количестве около 1 г антитела, а затем примерно через две недели еще около 1 г антитела, производят примерно через шесть месяцев после начального введения;
e) вводят кортикостероид, в частности, кортикостероидом является метилпреднизолон или преднизон, или же оба этих средства, при этом, в частности, преднизон вводят в меньшем количестве вместе со вторым введением, чем вместе с начальным введением, или где преднизон не вводят вместе со вторым введением, или где преднизон вводят в меньшем количестве вместе со вторым введением, чем вместе с начальным введением, но не вводят при третьем и последующих введениях;
f) вводят микофенолат мофетил; и/или
g) третье введение CD20-антитела производят через промежуток времени примерно от 1 года до 18 месяцев после начального введения.

14. Способ по п.1, в котором
a) субъекта никогда ранее не лечили CD20-антителом;
b) антителом является голое антитело или антитело конъюгировано с другой молекулой, при этом, в частности, другой молекулой является цитотоксический агент и/или
c) антитело вводят внутривенно, в частности, при каждом введении антитела, или антитело вводят подкожно, в частности, при каждом введении антитела.

15. Способ по любому из пп.1-9, 13 и 14, где субъекту для лечения волчаночного нефрита не вводят никакого другого лекарственного средства, кроме СD20-антитела.

16. Способ по п.15, в котором
a) антителом является ритуксимаб;
b) антителом является гуманизированное антитело 2Н7, содержащее последовательности SEQ ID NO:2 и 8 вариабельного домена и/или
c) антителом является гуманизированное антитело 2Н7, содержащее последовательности SEQ ID NO:23 и 24 вариабельного домена.

17. Способ по п.1 или 16, где субъект имеет повышенный уровень инфильтрирующих CD20-клеток, анти-нуклеарных антител (ANA), антител против двунитевых ДНК (днДНК), анти-Sm-антител, антинуклеарных рибонуклеопротеиновых антител, антифосфолипидных антител, антирибосомных Р-антител, анти-Ro/SS-А-антител, анти-Ro-антител или анти-Lа-антител, или же комбинацию из двух или нескольких таких клеток или антител.

18. Применение CD20-антитела для изготовления лекарственного средства для лечения волчаночного нефрита у субъекта, где эффективное количество СD20-антитела, вводимого субъекту, обеспечивает начальный уровень антитела от 0,5 до 4 г, затем при втором введении обеспечивает уровень антитела от 0,5 до 4 г, где второе введение производят не ранее чем через 16-54 недели после начального введения, и где каждое введение антитела производят субъекту в виде разовой дозы или в виде двух или трех отдельных доз антитела, и, в частности, антитело представляет собой антитело, определенное в любом из пп.2-17.

19. Изделие производства, включающее
a) контейнер, содержащий CD20-антитело; и
b) листовку-вкладыш с инструкциями по лечению волчаночного нефрита у субъекта, где в инструкциях указано, какое количество антитела вводят субъекту, которое является эффективным для обеспечения при начальном введении антитела уровня от 0,5 до 4 г, затем, при втором введении антитела, уровня от 0,5 до 4 г, где второе введение производят не раньше чем через 16-54 недели после начального введения, и каждое из введений антитела обеспечивается субъекту в виде разовой дозы или в виде двух или трех отдельных доз антитела.

20. Изделие производства по п.19, в котором
a) дополнительно включен контейнер, содержащий второе лекарственное средство, где CD20-антитело является первым лекарственным средством, и дополнительно содержащее инструкции на листовке-вкладыше по лечению субъекта вторым лекарственным средством, и в частности, вторым лекарственным средством является химиотерапевтический агент, иммуносупрессивный агент, противомалярийный агент, цитотоксический агент, антагонист интегрина, антагонист цитокина или гормон, и/или при этом, в частности, вторым лекарственным средством является химиотерапевтический агент, противомалярийный агент или иммуносупрессивный агент; и/или
b) вторым лекарственным средством является метилпреднизолон, преднизон, микофенолат мофетил, метотрексат, гидроксихлороквин, хлороквин, квинакрин, азатиоприн или 6-меркаптопурин.