ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4196 A61K9/48 A61P31/10 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству, содержащему флуконазол.

Флуконазол (альфа-(2,4-дифторфенил)-альфа-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол), представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Флуконазол эффективен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum (Регистр лекарственных средств РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. ООО «РЛС-2004», 11 выпуск, с.926-927).

Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной - азолы нарушают синтез эргостерола - основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром Р450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.

В настоящее время флуконазол - один из наиболее эффективных средств для лечения орофарингеального, эзофагального и вагинального кандидоза, особенно у больных с ВИЧ-инфекций или раком. Он также эффективен при перитонитах, кандидемии или диссеминированном кандидозе (включая процессы у больных с нейтропенией), гепатоспленическом кандидозе и является основным препаратом при кандидурии и других поражениях мочевыделительной системы. Флуконазол успешно применяют для лечения легочного и диссеминированного криптококкоза, особенно у больных с ВИЧ-инфекцией. Применение флуконазола в дозе 200 мг три раза в неделю у ВИЧ-инфицированных больных с уровнем CD4 ниже 100 было эффективным для первичной профилактики криптококковой инфекции.

Способ применения флуконазола и дозы зависят от диагноза заболевания и индивидуальных особенностей больного. В РФ зарегистрированы лекарственные препараты флуконазола в форме капсул в дозировках 50, 100 и 150 мг. Флуконазол хорошо переносится, даже в очень высоких дозировках, таких как 2000 мг в день

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его биодоступность - 90%. Максимальная концентрация после приема внутрь натощак 150 мг составляет 90%. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5-1,5 ч после приема, период полувыведения флуконазола составляет около 30 часов. 90%-ный уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут). Связывание с белками плазмы составляет 11-12%. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма.

Флуконазол - метаболически стабильный, трудно растворимый в воде, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг/мл с 89% пенетрацией в ликвор (Graybill J.R. Azole therapy in systemic fungal infections. Diagnosis and therapy of systemic fungal infection. Raven Press, N-Y., 1989, P.P.133-144).

Из-за того, что флуконазол, как и другие производные триазола, обладает низкой растворимостью в кислой среде, усложняется проблема разработки препарата на его основе, характеризующегося быстрым (в смысле непролонгированным) высвобождением активного вещества.

Известно лекарственное средство «ФЛУЗОЛ», обладающее противогрибковым действием (RU 2201230, 2003 г.). Средство выполнено в виде капсул и содержит активное вещество флуконазол и вспомогательные вещества: лактозу, крахмал кукурузный, коллоидную двуокись кремния, магния стеарат и натрия лаурилсульфат при определенном соотношении ингредиентов. К недостаткам известного средства можно отнести использование в его составе такого вещества, как лаурилсульфат натрия, который оказывает нежелательное токсическое действие на клетки (даже в низкой концентрации), а также обладает кумулятивным действием - при многократном применении токсическое действие усиливается.

Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения, полученных без стадии гранулирования.

Поставленная задача решается тем, что лекарственное средство, обладающее противогрибковой активностью, содержит флуконазол, лактозу, крахмал прежелатинизированный, поливинилпирролидон низкомолекулярный, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Флуконазол 18-45 Поливинилпирролидон   низкомолекулярный 0,3-1,0 Крахмал   прежелатинизированный 0,3-1,0 Коллоидный диоксид кремния 0,1-5,0 Стеариновая кислота и/или ее соли 0,5-1,0 Лактоза Остальное

Технический результат изобретения заключается в создании отечественного лекарственного средства флуконазола с быстрым высвобождением активного вещества в форме капсул, полученного без стадии гранулирования и удовлетворяющего требованиям, предъявляемым действующей Государственной Фармакопеей РФ (ГФ РФ). Техническим результатом является также более высокая растворимость флуконазола из капсул по заявленному изобретению.

Согласно требованиям ГФ РФ лекарственное средство флуконазола должно обладать хорошей растворимостью и стабильностью при хранении.

Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения лекарственного средства флуконазола в форме капсул обусловлен необходимостью не только совместимости эксципиентов с активным веществом и возможностью формования «столбика» капсулы, но и достижения быстрой растворимости ее содержимого для обеспечения желаемой терапевтической концентрации и доступности всасывания.

Основным вспомогательным веществом в составе заявляемого лекарственного средства является лактоза, которая выполняет функцию разбавителя (формообразующее вещество). Разбавитель - вещество, которое обладает хорошей сыпучестью и текучестью, поэтому создает необходимую массу и объем и способствует равномерному распределению и дозированию активного вещества.

В качестве сухого связующего вещества в составе заявленного лекарственного средства используется поливинилпирролидон низкомолекулярный.

Поливинилпирролидон низкомолекулярный представляет собой смесь аморфных линейных полимеров с варьируемой степенью вязкости, в связи с чем он обладает хорошими связующими свойствами. Поливинилпирролидон способствует быстрому и равномерному распределению действующего вещества в капсульной массе.

Крахмал прежелатинизированный входит в состав капсульной массы в качестве разрыхлителя с целью обеспечения быстрого и механического разрушения капсулы в жидкой среде желудка, скорейшему высвобождению активного вещества и быстрому его всасыванию, а следовательно, и оказанию лечебного эффекта. Дезинтегранты (разрыхлители) улучшают смачиваемость и водопроницаемость «столбика» капсулы и способствуют его распадаемости и растворению.

Действие крахмала прежелатинизированного как разрыхлителя обусловлено не столько набуханием зерен, сколько увеличением пористости «столбика» капсулы за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает внутрь капсулы. Крахмал прежелатинизированный обладает определенной гидрофильностью и, добавленный в предлагаемом количестве, создавая оптимальные условия для проникновения в поры жидкости, в совокупности с лактозой, обеспечивает ускорение всасывания флуконазола.

Присутствие в составе данной твердой лекарственной формы флуконазола смеси лактозы с поливинилпирролидоном и крахмала прежелатинизированного в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры содержимого капсулы жидкости и обеспечивает ускоренное всасывание флуконазола. Эта смесь в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивают хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается растворимость, стабильность и формообразующие свойства массы.

В качестве вещества, способствующего текучести капсульной массы, в заявленном изобретении применяют коллоидный диоксид кремния.

В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания капсульной массы на стенки пуансонов и придающего капсульной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.

Использование магния стеарата и коллоидного диоксида кремния в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение капсульной массы из бункера в дозировочную камеру, что гарантирует точность дозирования флуконазола, предотвращает налипание капсульной массы на стенки пуансонов и дозировочного диска, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящие вещества снимают электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.

Поскольку магния стеарат является гидрофобным веществом, то он затрудняет проникновение жидкости в пористую структуру капсулы, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество магния стеарата ухудшает распадаемость, а меньшее количество ухудшает сыпучесть.

Следующий пример иллюстрирует осуществление заявленного изобретения.

В смеситель загружается смесь порошков: флуконазол, лактоза, крахмал 1500 прежелатинизированный, поливинилпирролидон низкомолекулярный. Проводится тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в капсульной массе и, как следствие, точности дозирования.

Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.

Компоненты капсульной массы в заявленном изобретении обладают низкой адгезией, необходимыми сыпучестью и прессуемостью, а также удовлетворительной насыпной плотностью и текучестью, что позволяет проводить смешивание веществ, не используя метод грануляции.

Отсутствие этапа гранулирования в способе получения лекарственного средства является преимуществом заявленного изобретения, так как значительно упрощается способ производства лекарственного средства и снижается его себестоимость.

Затем в смеситель загружаются аэросил (коллоидный диоксид кремния) и стеарат магния. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная капсульная масса направляется на стадию капсулирования. Полученной капсульной массой заполняют капсулы №1 (для препарата дозировкой 150 мг) или №2 (для препарата дозировкой 50 мг) со средней массой содержимого 0,350 г или 0,240 г соответственно. Капсулирование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых капсул.

В табл.1 представлен состав стандартной дозы лекарственного средства, содержащего флуконазол, в твердой лекарственной форме, а именно капсул.

Таблица 1 Наименование вещества Количество, мг Для дозировки 50 мг Для дозировки 150 мг Флуконазол 50 150 Лактоза 180,4 192,65 Крахмал 1500 прежелатинизированный 1,2 1,75 Поливинилпирролидон низкомолекулярный 1,2 1,75 Аэросил (кремния диоксид коллоидный) 4,8 0,35 Стеариновая кислота и/или ее соли 2,4 3,5 Масса содержимого одной капсулы 240 350

В табл.2 приведен состав капсул в пределах заявленных интервалов, которые были подвергнуты исследованиям по показателям: растворение и стабильность при хранении.

При определении «Растворения» используется аппарат «Вращающаяся корзинка». Определение проводится по ОФС 42-0003-04, в качестве среды растворения используется искусственный желудочный сок. Растворение проводится при скорости вращения корзинки 100 об/мин, время растворения - 45 мин. Количество флуконазола, перешедшее в раствор через 45 мин, определяется методом спектрофотометрия.

Все капсулы имели высокие показатели по растворимости активного вещества: рецептура №1 - 99,7%, рецептура №2 - 100,5%, рецептура №3 - 100,9%, рецептура №4 - 99,82%, рецептура №5 - 101,3%, рецептура №6 - 98,6, %, рецептура №7 - 100,1%, рецептура №8 - 99,8%, рецептура №9 - 98,6%, что соответствует требованиям ФСП и ГФ РФ (через 45 мин в раствор должно переходить не менее 75% активного вещества).

Дополнительно были проведены исследования растворимости флуконазола из капсул, содержащих 150 мг активного вещества, по настоящему изобретению и по прототипу в среде фосфатного буфера с рН 6, моделирующего среду желудка. В таблице 3 представлены результаты этих испытаний. Из приведенных данных видно, что через 45 мин растворения капсул по изобретению в раствор переходит 92,6% флуконазола, а из капсул «Флузола» - 87,2%. Таким образом, из капсул по заявленному изобретению действующее вещество высвобождается более полно.

Таблица 3 РАСТВОРИМОСТЬ, % №опыта/препарат Капсулы по изобретению «Флузол» (по прототипу) 1 93 88 2 86 84 3 90 87 4 95 85 5 99 92 Среднее 92,6 87,2

Стабильность препарата изучалась в соответствии с требованиями ГФ XI. Условия и срок хранения устанавливались методом ускоренного старения при температуре 40°С. Все рецептуры, указанные в табл.2, показали стабильность при хранении в течение 2 лет.

Для лекарственного средства с малой дозировкой флуконазола (50 мг) проводили испытание на «Однородность дозирования» методом ВЭЖХ в условиях теста «Количественное определение». По результатам испытаний все капсулы соответствовали требованиям ГФ XI, вып.2, с.143 и были однородны по количественному содержанию.

Тщательно подобранный качественный и количественный состав компонентов обуславливают высокую технологичность производства без стадии гранулирования с использованием относительно безопасных и доступных вспомогательных веществ при обеспечении улучшенного растворения действующего вещества из лекарственного средства, удовлетворяющего всем требованиям ГФ.

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства, обладающего противогрибковой активностью и выполненного в форме капсул, содержащего флуконазол в качестве активного вещества и дополнительно лактозу, поливинилпирролидон низкомолекулярный, крахмал прежелатинизированный, коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту и/или ее соли. Лекарственное средство изготовлено с использованием относительно безопасных и доступных вспомогательных компонентов, без использования влажной грануляции в процессе получения капсул средства. Средство обладает хорошей стабильностью и быстрым высвобождением активного начала. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Лекарственное средство в форме капсул, обладающее противогрибковой активностью, полученное без стадии гранулирования, содержащее флуконазол и целевые добавки, отличающееся тем, что в качестве целевых добавок оно содержит лактозу, поливинилпирролидон низкомолекулярный, крахмал прежелатинизированный, коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Флуконазол 18-45 Поливинилпирролидон   низкомолекулярный 0,3-1,0 Крахмал   прежелатинизированный 0,3-1,0 Коллоидный диоксид кремния 0,1-5,0 Стеариновая кислота и/или ее соли 0,5-1,0 Лактоза остальное

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты содержит стеарат магния.