СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТЕКА МОЗГА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4412 A61P9/14 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно неврологии, и может быть использовано в комплексном лечении больных с токсическим отеком мозга при печеночной энцефалопатии.

Лечение больных с печеночной энцефалопатией, осложненной отеком головного мозга, является важнейшей проблемой медицины. По данным разных авторов ежегодно растет число смертей от токсического отека мозга при печеночной энцефалопатии. Поэтому вопросы патогенетической терапии отека мозга настоятельно требуют изыскания новых и дальнейшего совершенствования известных методов.

Известно, что "нет нейрохирургического заболевания головного мозга, при котором на определенной фазе его развития, или послеоперационного течения не развивалась бы та или иная степень и форма этой реакции мозга" [1]. Согласно современным представлениям выделяют 4 патогенетических формы отека-набухания головного мозга: вазогенный, цитотоксический, осмотический, гидростатический.

Основными по своим драматическим последствиям при печеночной энцефалопатии являются первые две формы. Сущность морфологических изменений при них связана с накоплением межклеточной жидкости (свободной воды) при вазогенном отеке и с накоплением внутриклеточной жидкости и связанной межклеточной при цитотоксическом отеке. Наиболее неблагоприятным, трудно поддающимся современным методам интенсивной терапии, является цитотоксический отек, сопровождающийся набуханием клеток головного мозга. Отмечена четкая корреляция между тяжестью клинического течения печеночной энцефалопатии и выраженностью отека мозга [2, 3, 4, 5].

В основе развития отека головного мозга при печеночной энцефалопатии лежит нарушение нейрогуморальных, метаболических физико-химических процессов в клетке головного мозга в совокупности с изменением тонуса церебральных сосудов и нарушением транспорта кислорода в клетку.

Согласно работе Ю.С. Мартынова и Е.В. Малковой (1970), при печеночной недостаточности отек мозга связан не только с патологией сосудистой стенки; развитию этого процесса способствуют нарушение минерального обмена (задержка натрия и хлоридов), изменения синтеза альбуминов и гипергаммаглобулинемия, обусловливающие понижение осмотического давления крови. Авторы пишут: «основные патогенные факторы - обменные расстройства и токсикоз одновременно действуют как на сосудистую стенку, так и на мозговую паренхиму и систему ликворных путей. Они обусловливают нейрогуморальные нарушения сосудов, морфологически улавливаемые в виде дилатации, дистонии, спазмов, что еще до возникновения органических изменений сосудов может вызвать нарушение мозгового кровотока. Длительное действие токсического фактора приводит к постепенно нарастающей патологии сосудистой стенки и паренхимы мозга, расстройству ликвороциркуляции и диффузному отеку мозга». Гемодинамические сдвиги у больных с поражением печени не только способствуют возникновению церебрального отека-набухания, но и в известной степени зависят от этих сдвигов (порочный круг); некоторое значение здесь имеет и аллергический компонент [6].

Печеночная энцефалопатия представляет собой совокупность синдромов поражения головного мозга: отек мозга, нервно-психические нарушения, требующие комплексного лечения нейропротективными, антиоксидантными, сосудистыми и противоотечными препаратами.

В патенте РФ №2440132, МПК A61K 38/08, A61K 31/40, A61P 5/00, опубл. 20.01.2012 г. заявлена фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической, противогииоксической и противоишемической активностью, содержащая в качестве активных компонентов мексидол и семакс. Фармацевтическая композиция выполнена в лиофилизованной форме.

В патенте РФ №2144822, МПК A61K 31/44, A61K 9/48, опубл. 27.01.2000 г. заявлено противоишемическое и антиатеросклеротическое средство, состоящее из биологически активного вещества мексидола.

В патенте РФ №2398583, МПК A61K 31/4412, A61K 33/14, А61Р 39/06, A61K 47/02, опубл. 10.09.2010 г. заявлено аптигипоксантное и антиоксидантное средство 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат (раствор мексидола для инъекций), предназначенное для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения ишемического и геморрагического характера.

Однако не в одном из приведенных патентах, а также в инструкции по применению мексидола не описаны его противоотечные свойства [7].

Известны способы лечения отека головного мозга улучшением реологических свойств крови (применение низкомолекулярных декстранов), увеличением доставки кислорода в клетку (ингаляции кислорода, гипербарическая оксигенация). Недостатками их является низкая противоотечная активность, выражающаяся в медленном восстановлении основной функции мозга сознания, высокой летальности.

Известным противоотечным препаратом является манит [8]. Однако недостатками известного противоотечного средства являются неравномерная дегидратация различных восстановлении основной функции мозга сознания, высокой летальности.

Известным противоотечным препаратом является манит [8]. Однако недостатками известного противоотечного средства являются неравномерная дегидратация различных участков мозга. Причем нормальная ткань дегидратируется в большей степени, чем отечная, что способствует дислокации и вклиниванию мозга. Ухудшается микроциркуляция в головном мозге, связанная с нарушением реологических свойств крови (повышением вязкости, ускорением агрегатообразования форменных элементов), которая происходит в связи с уменьшением объема внутрисосудистой жидкости. Это приводит к дополнительной ишемизации ткани мозга. Кроме того, увеличивается проницаемость сосудистой стенки и усиливается приток жидкости в ткань мозга в областях мозга с нарушенным гематоэнцефалическим барьером.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату, выбранным в качестве прототипа, является способ лечения больных хроническими заболеваниями печени с латентной стадией и I степенью клинически выраженной стадии печеночной энцефалопатии, защищенный патентом РФ №2462251, МПК A61K 31/685, A61K 36/68, A61P 1/16, опубл. 27.09.2012 г.

Представленный способ заключается в медикаментозном воздействии, включающем гепатопротектор Эссенциале Форте Н. Дополнительно больному вводят препарат Мукофальк (слабительный препарат с осмотическими свойствами) в течение 28-30 дней.

В прототипе указывается, что причиной развития печеночной энцефалопатии (ПЭ) в настоящее время представляется многофакторным полиорганным процессом, который протекает параллельно на 2 уровнях - уровне печени и уровне головного мозга, где среди нейротоксинов основная роль принадлежит повышенному образованию аммиака, связанная со снижением синтеза в печени мочевины и глутамина, а также с портосистемным шунтированием крови [9]. Аммиак, в условиях гипераммонии, в неионизированной форме (1-3% от общего количества аммиака крови) легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), нарушая аминокислотный дисбаланс, приводя к снижению содержания аминокислот с разветвленной боковой цепью (валин, лейцин, изолейцин) и способствуя транспорту ароматических аминокислот (тирозин, фенилаланин, триптофан) в головной мозг, вследствие чего усиливается синтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина, приводя к развитию нейротоксического эффекта [10, 11]. Авторы предлагают лечить нервно-психические нарушения, вызванные аммиаком, слабительными препаратами, снижающие концентрацию аммиака в головном мозге.

Однако одним из клиническим проявлением ПЭ является развитие отека головного мозга.

Задачей изобретения является создание инфузионной лекарственной формы 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола), эффективно устраняющей токсический отек головного мозга при ПЭ.

Технический результат от использования изобретения заключается в снижении отека мозга, опасности побочных реакций и повышении эффективности лечения ПЭ.

Указанный результат достигается тем, что в способе лечения отека головного мозга у больных хроническими заболеваниями печени, заключающемся в медикаментозном воздействии, медикаментозное воздействие осуществляют озонированным раствором 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинатом, с концентрацией озона в растворе от 1,5 до 7 мг/л.

Вышеуказанные и иные аспекты и преимущества настоящего изобретения раскрыты в нижеследующем подробном его описании, приводимом со ссылками на фигуры чертежей.

На фиг.1 изображен гистологический препарат головного мозга на 3 сутки компрессии холедоха (окраска гематоксилин-эозином); на фиг.2 - гистологический препарат головного мозга при внутривенном капельном введении мексидола, разведенного физиологическим раствором на 7 сутки эксперимента; на фиг.3 - гистологический препарат головного мозга при внутривенном капельном введении озонированного 0,9% раствора NaCl на 7 сутки эксперимента; на фиг.4 - гистологический препарат головного мозга при внутривенном капельном введении озонированного раствора мексидола на 7 сутки эксперимента (окраска гематоксилин-эозином), на фиг.5 - гистологический препарат головного мозга при внутривенном капельном введении озонированного раствора мексидола, на 7 сутки эксперимента (окраска гематоксилин-эозином); на фиг.6 - динамика уровня МДА в гомогенате головного мозга (мкмоль/л); на фиг.7 - динамика уровня каталазы в гомогенате головного мозга (мккат/л); на фиг.8 - динамика уровня общего белка (г/л); на фиг.9 - динамика уровня мочевины (ммоль/л).

Способ осуществляют следующим образом.

Пациенту с печеночной энцефалопатией с развившимся отеком мозга внутривенно капельно со скоростью 40-60 капель в минуту вводят озонированный раствор (1,5-7 мг/л) 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) курсом 7 дней. Рекомендуемая суточная доза 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) - 500 мг. Максимальная суточная доза - 1000 мг.

Для получения озонированного раствора 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) используется генератор озоно-кислородной смеси (ОКС) со встроенным измерителем расхода ОКС «Квазар» (производства КБ измерительных приборов "Квазар", Нижний Новгород, сертификат соответствия №РОСС RU. ME 34. В 01135). В физиологический раствор (200 мл) вводили 5% раствор мексидола 5 мл, затем полученный раствор подвергали барбатированию на аппарате «Квазар» (концентрация устанавливается на панели приора) со скоростью 1 литр в минуту в течение 10 минут.

Экспериментально изучено эффективное противоотечное влияние озонированного раствора 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) в концентрациях озона от 1,5 до 7 мг/л. Парентеральное введение озонированного физиологического раствора, улучшая транспортную функцию крови и облегчая отдачу кислорода, обеспечивает полноценную оксигенацию тканей и потенциирует действие 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола). Применение озонированных растворов с указанной концентрацией озона способствует активации аэробных путей окисления глюкозы, увеличению синтеза АТФ, улучшению микроциркуляции тканей, стимулируют механизмы антиоксидантной защиты клетки и организма в целом. Большая концентрация (более 7 мг/л) не вызывает снижения отечности ткани, потенциируя при этом процессы липопероксидации и усугубляя отечность ткани. При меньшей концентрации (менее 1,5 мг/л) снижения отека мозга и опасности побочных реакций не наблюдается.

Для изучения влияния озонированного раствора 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) на токсический отек мозга проведены ряд экспериментов.

Эксперименты проводились на 42 беспородных половозрелых собаках обоего пола массой от 11 до 27 кг. Исследования проводились в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации о гуманном отношении к животным (2000), «Рекомендациями комитета по этике, проводящего экспертизу биомедицинских исследований» (ВОЗ, 2000), на основании решения Ученого Совета ФГБОУ ВПО «Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева» (протокол №11 от 24.11.2005 г.) и приказа ректора университета №878 Р от 11.11.2004 г. Внепеченочный холестаз воспроизводили под внутривенным наркозом (45 мг/кг тиопентал натрия) путем интраоперационного наложения лигатурной перетяжки на общий желчный проток. Исходя из цели нашего исследования, экспериментальные животные разделены на 4 серии. В первой серии животных (10 собак) было произведено наложение лигатурной перетяжки холедоха с последующим ежедневным контролем показателей функционального состояния головного мозга. Во второй экспериментальной серии (10 собак) после декомпрессии желчевыводящих путей на третьи сутки эксперимента проводили внутривенное капельное введение 5% раствора мексидола в дозе 6,45 мг/кг на 0,9% растворе NaCl в дозе 20 мл/кг. В третьей серии (10 собак) на 3 сутки осуществляли декомпрессию холедоха с последующим внутривенным введением озонированного 0,9% раствора NaCl в дозе 20 мл/кг. В четвертой серии (12 собак) на 3 сутки также осуществляли декомпрессию холедоха с последующим комплексным введением озонированного раствора мексидола в дозе 20 мл/кг, с дозировкой мексидола 6,45 мг/кг. Инфузионная терапия проводилась ежедневно до седьмых суток эксперимента.

После окончания эксперимента в обеих сериях производили забор фрагмента (1×1 см) мозговой ткани для гистологического исследования морфологических изменений в нем при обтурационном холестазе. Степень липопероксидации оценивали в гомогенате ткани головного мозга.

Результаты исследования. После моделирования механической желтухи у экспериментальных животных наблюдались выраженные сдвиги всех исследуемых биохимических показателей. Так, в первой серии мочевина возрастала в 1,9 раза соответственно от исходных показателей, общий белок в 1,3 раза. При внепеченочном холестазе в головном мозге отмечалось повышение содержания малонового диальдегида (МДА) в 4,14 раза и уменьшение активности каталазы в 2,8 раза от исходного уровня, что в совокупности является биохимическим подтверждением отека мозговой ткани. Наблюдались следующие макроскопические изменения: влажность и помутнение поверхности мозга, увеличение его объема, дряблость мозгового вещества. Мозговая ткань представляется влажной, блестящей, на поверхность выделяется много свободной жидкости, выступающие кровяные точки легко растекаются и сливаются, граница между серым и белым веществом не четкая. На гистологических препаратах определялся выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек головного мозга. Наряду с этим отмечались расширенные капилляры, переполненные эритроцитами, расположенными в виде «монетных столбиков». Наблюдалась вакуолизация и атрофия части нейронов. На фиг.1 изображены: 1 - стаз в капиллярах головного мозга; 2 - отечная ткань головного мозга; 3 - вакуолизация и атрофия нейронов.

На фоне декомпрессии холедоха и в/в капельном введении 5% раствора мексидола, разведенного физиологическим раствором, уровень мочевины уменьшался в 1,2 раза, общего белка в 0, 3 раза, относительно 3 суток эксперимента. На фоне применения мексидола содержание МДА в гомогенате мозга снижалось в 1,4 раза, а активность каталазы повысилась в 1,2 раза относительно четвертых суток эксперимента. При световой микроскопии наблюдалось незначительное уменьшение агрегации эритроцитов, сохранялся периваскулярный и перицеллюлярный отек. На фиг.2 изображены: 1 - стаз в капиллярах головного мозга; 2 - отечная ткань головного мозга.

При в/в введении озонированного физиологического раствора NaCl при декомпрессии холедоха отмечалось снижение биохимических показателей. Уровень мочевины уменьшался в 2 раза, относительно 3-х суток, общего белка в 0,2. На фоне применения озонированного физиологического раствора содержание МДА в гомогенате мозга снижалось в 1,2 раза, а активность каталазы повысилась в 1,1 раза относительно третьих суток эксперимента. При световой микроскопии наблюдалось уменьшение агрегации эритроцитов, периваскулярный и перицеллюлярный отек сохранялся. На фиг.3 изображены: 1 - стаз в капиллярах головного мозга; 2 - отечная ткань головного мозга; 3 - вакуолизация и атрофия нейронов.

В ответ на выполнение декомпрессии желчевыводящих путей и внутривенного введения озонированного раствора мексидола отмечалось снижение содержания общего белка в 1,3, достигнув тем самым исходного уровня. На фиг.6 отражена динамика общего белка в ходе проведения эксперимента. Показатели мочевины составили 5,96±0,39 ммоль*ч/л в первый день лечения с уменьшением до 5,11±0,28 ммоль*ч/л на 7 сутки эксперимента. На фиг.7 отражена динамика мочевины в ходе проведения эксперимента. Содержание МДА в гомогенате мозга снижалось в 4,6 раза, а активность каталазы повысилась в 3,4 раза относительно третьих суток эксперимента. На фиг.8 отражена динамика малонового диальдегида в ходе проведения эксперимента. На фиг.9 отражена динамика активности каталазы в ходе проведения эксперимента. Макроскопически изменений мозговой ткани не отмечалось. При световой микроскопии наблюдалось полное открытие просвета сосудов, отсутствие периваскулярного и перицеллюлярного отека. На фиг.4 изображены: 1 - уменьшение агрегации эритроцитов и открытие просвета сосудов; 2 - уменьшение периваскулярного и перицеллюлярного отека. На фиг.5 изображены: 1 - уменьшение агрегации эритроцитов и открытие просвета сосудов; 2 - уменьшение периваскулярного и перицеллюлярного отека.

Таким образом, предлагаемый способ лечения отека головного мозга у больных хроническими заболеваниями печени позволяет снизить отек мозга и опасность побочных реакций, тем самым повышая эффективность лечения ПЭ.

Библиография

1. Михайленко А., Покровский В. Отек-набухание головного мозга при коматозных состояниях у инфекционных больных // М.: Медицина 1997 г., 352 с.

2. Арапов А.С., Хвостунов С.И. Морфофункциональные изменения в головном мозге при обтурационном холестазе и их коррекция внутривенными и внутрипортальными инфузиями мексидола. Материалы XXXIX научной конференции «Огаревские чтения» Медицинского института Мордовского государственного университета. Выпуск 13 // Саранск 2010. С.14-16.

3. Арапов А.С., Хвостунов С.И. Антиоксидантная коррекция процессов свободнорадикального окисления при обтурационном холестазе. Вестник РУДН, Москва, 2011. - С.128-129.

4. Арапов А.С., Хвостунов С.И. Коррекция мексидолом процессов свободнорадикального окисления в головном мозге при обтурационном холестазе / Вестник РГМУ. Период. мед. Журнал // М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. - 2011, Спец. выпуск №1. - С.339.

5. Арапов А.С., Церковнов С.С., Цыганова Н.А. Коррекция мексидолом гемокоагуляционных нарушений при обтурационном холестазе / Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал // М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2010. - Спец. выпуск №2. - С.233 - 234.

6. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Отек и набухание головного мозга // Киев: «Здоров′Я», 1978. 184 с.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства - 15-е изд, перераб., испр. и дополн. // М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005 - 1200 с.: ил.

8. Густов А.В., Кононова С.В., Копишинская С.В. Современная фармакотерапия в неврологии // Н.Новгород: изд-во Редиум Приволжье, - 2012. - 368 с.

9. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Печеночная энцефалопатии// СПб-СПбГМА, - 2003. С.34.

10. Надинская М.Ю. Латентная печеночная энцефалопатия: как помочь пациенту // Клин. Перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2001. - №1. - С.10-17.

11. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю. и др. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции // Бол. Орг. Пищевар. №3., - 2001 г. - с.25 - с.27.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения отека мозга у больных с хроническими заболеваниями печени. Для этого вводят озонированный раствор 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината с концентрацией озона в растворе 1,5-7 мг/л. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет активации аэробных путей окисления глюкозы, увеличения синтеза АТФ, улучшения микроциркуляции тканей, стимуляции механизмов антиоксидантной защиты при отсутствии побочных реакций. 9 ил.

Способ лечения отека головного мозга у больных хроническими заболеваниями печени, заключающийся в медикаментозном воздействии, отличающийся тем, что медикаментозное воздействие осуществляют озонированным раствором 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината с концентрацией озона в растворе от 1,5 до 7 мг/л.