ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ М3 Российский патент 2010 года по МПК C07D453/02 A61K31/439 A61P11/00 A61P29/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

в форме соли, где R¹ и R² каждый независимо означает фенил, причем один или оба R¹ и R² являются замещенными в одном, двух или трех положениях группами: галоген, C₁-С₈алкил или С₁-С₈алкокси, а R³ означает гидрокси, или R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, а R означает водород, С₁-С₈алкил, C₁-C₈алокси или С₁-С₈алкилтио, или R¹ означает С₃-С₈циклоалкил и R² означает фенил или 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей кислород и серу, а R³ означает гидрокси, или -CR¹R²R³ означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил или 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-ил, и R⁴ означает С₁-С₈алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R⁵)R⁶, где R⁵ означает водород, а R⁶ означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, необязательно замещенный фенилом, или R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, а R³ означает гидрокси, и R⁴ означает С₁-С₈алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -СО- N(R⁵)R⁶, где R⁵ означает водород, а R⁶ означает 5-метил-3-изоксазолил, или R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, а R³ означает гидрокси, и R⁴ означает 1-этил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R⁵)R⁶, где R⁵ означает водород, а R⁶ означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, при условии, что соединение формулы I не означает (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан, (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид или (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединений по любому из п.п.1-8, а также к способам получения соединений формулы I. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, которые обладают активностью опосредованной мускариновым рецептором МЗ. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы I

в форме соли, где
R¹ и R² каждый независимо означает фенил, причем один или оба R¹ и R² являются замещенными в одном, двух или трех положениях группами: галоген, С₁-С₈алкил или С₁-С₈алкокси, а R³ означает гидрокси, или
R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, а R³ означает водород, С₁-С₈алкил, C₁-C₈алокси или С₁-С₈алкилтио, или
R¹ означает С₃-С₈циклоалкил и R² означает фенил или 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей кислород и серу, а R³ означает гидрокси, или
-CR¹R²R³ означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил или 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-ил, и
R⁴ означает С₁-С₈алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R⁵)R⁶, где R⁵ означает водород, а R⁶ означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, необязательно замещенный фенилом, или
R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, а R³ означает гидрокси, и
R⁴ означает С₁-С₈алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R⁵)R⁶, где R⁵ означает водород, а R⁶ означает 5-метил-3-изоксазолил, или
R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, а R³ означает гидрокси, и R⁴ означает 1-этил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R⁵)R⁶, где R⁵ означает водород, а R⁶ означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, при условии, что соединение формулы I не означает (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан, (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид или (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло [2.2.2] октанбромид.

2. Соединение по п.1, в котором
R¹ и R² каждый независимо означает фенил, причем один или оба R¹ и R² являются замещенными одной группой: галоген, С₁-С₄алкил или C₁-С₄алкокси, а R³ означает гидрокси, или
R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, а
R³ означает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкилтио, или R¹ означает С₃-С₆циклоалкил, R² означает тиофенил, фуранил или фенил, а R³ означает гидрокси, или
-CR¹R²R³ означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил, и
R⁴ означает С₁-С₄алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-NHR⁶, где R⁶ означает изоксазолил, необязательно замещенный фенилом, или R⁶ означает пиразинил или пиримидинил, или R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, R³ означает гидрокси, а R⁴ означает С₁-С₄алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-NHR⁶, где R⁶ означает 5-метил-3-изоксазолил, или
R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, R³ означает гидрокси, a R⁴ означает 1-этил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-NHR⁶, где R⁶ означает изоксазолил.

3. Соединение по п.2, в котором
R¹ и R² каждый независимо означает фенил, причем один или оба R¹ и R² означают орто-галогенфенил, орто- или пара-С₁-С₄алкилфенил или орто-, мета- или пара-С₁-С₄алкоксифенил, а R³ означает гидрокси, или
R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, а R³ означает водород, C₁-С₄алкил, C₁-C₄алкокси или С₁-С₄алкилтио, или
R¹ означает С₅-С₆циклоалкил, R² означает тиофенил, фуранил или фенил, а R³ означает гидрокси, или
-CR¹R²R³ означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил, и
R⁴ означает метил или 1-этил, замещенный группой -CO-NHR⁶, где R⁶ означает изоксазол-3-ил, необязательно замещенный фенилом, или R⁶ означает пиразин-2-ил или пиримидин-4-ил, или
R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, R³ означает гидрокси, а R⁴ означает метил, замещенный группой -CO-NHR⁶, где R⁶ означает 5-метилизоксазол-3-ил, или
R¹ и R² каждый означает незамещенный фенил, R³ означает гидрокси, а R⁴ означает 1-этил, замещенный группой -CO-NHR⁶, где R⁶ означает изоксазол-3-ил.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое выбирают из следующих соединений:
(R)-3-[2,2-бис-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-гидрокси-2,2-ди-пара-толилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-[2-гидрокси-2,2-бис(4-метоксифенил)ацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2,2-дифенилпропионилокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-дифенилацетокси-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-3-(2-метокси-2,2-дифенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-этилсульфанил-2,2-дифенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1 -азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3 -илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(9-гидрокси-(Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(5-метилизоксазол-3-илкарбамоил)метил-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-[1-(изоксазол-3-илкарбамоил)этил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-[(4-фенилизоксазол-3-илкарбамоил)метил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-[2-гидрокси-2,2-бис(3-метоксифенил)ацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2-фенилацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-гидрокси-2-фенил-2-орто-толилацетокси)-1-(изоксазол-3 -илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)-2-фенилацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-фуран-2-ил-2-гидроксиацетокси)-1-изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид.

5. Соединение по п.1, которое выбирают из следующих соединений:
(R)-3-((S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанфосфат,
(R)-3-((R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанфосфат,
(R)-3-((R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанфосфат.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой (R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме его соли.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой (R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой (R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло [2.2.2] октанфосфат.

9. Соединение по любому из пп.1-8, предназначенное для использования в качестве фармацевтического средства для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.

10. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-8, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, опосредованного мускариновым рецептором М3.

12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аллергического состояния, прежде всего воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.

13. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий (1) взаимодействие соединения формулы II

или его защищенной формы, где R¹, R² и R³ имеют значения, определенные в п.1, с соединением формулы III

где R⁴ имеет значения, определенные в п.1, а Х означает хлор, бром или иод, и
(2) выделение продукта в виде соли.

14. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий
(1) взаимодействие соединения формулы IV

или его натриевой соли, где R⁴ имеет значения, определенные в п.1, с соединением формулы V

или его производным, способным образовывать сложные эфиры, где R¹, R² и R³ имеют значения, определенные в п.1, и
(2) выделение продукта в виде соли.