ФЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ PPAR АГОНИСТОВ Российский патент 2009 года по МПК C07D213/38 C07D213/30 C07D213/32 C07D213/46 C07D213/56 C07D213/75 C07D213/82 C07D237/08 C07D239/26 C07D239/28 C07D241/12 A61K31/44 A61K31/435 A61K31/505 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы

и их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где X¹ обозначает О, S, СН₂; R¹ обозначает водород; R² обозначает водород или C₁-С₇алкил, R³ обозначает водород или C₁-C₇алкил; R⁴ и R⁸ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси-С₁-С₇алкил, фторС₁-С₇алкил; R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₇алкил, галоген, фторС₁-С₇алкил; и при этом один из R⁵, R⁶ и R⁷ обозначает

где X² обозначает S, О, NR⁹, (СН₂)_PNR⁹CO или (CH₂)_PCONR⁹, R⁹ обозначает водород, С₁-С₇алкил; один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ обозначают N, а остальные обозначают C-R¹²; R¹⁰ обозначает C₁-C₇алкил, С₃-С₇циклоалкил; R¹¹ обозначает водород; R¹² независимо друг от друга в каждом случае выбирают из водорода, С₁-С₇алкила, С₃-С₇циклоалкила, фторС₁-С₇алкила, С₁-С₇алкокси-С₁-С₇алкила, гидроксиС₁-С₇алкила, ди-C₁-C₇алкиламино-С₁-С₇алкила; R¹³ обозначает фенил или гетероарил, представляющий собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой CF₃, низшей фторалкоксигруппой или галогеном; m=0 или 1, n=0, 1, 2, и p=0, 1 или 2, и сумма m, n и p=1, 2, 3 или 4; при условии, что исключены соединения формулы I, где X¹ обозначает O, R² и R³ обозначают водород; R⁶ представляет собой

Х² обозначает О или S, и m=0. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, обладающим агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα. 2 н. и 26 з.п. ф-лы.

1. Соединения формулы

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где
X¹ обозначает О, S, CH₂;
R¹ обозначает водород;
R² обозначает водород или С₁-С₇алкил,
R³ обозначает водород или C₁-C₇алкил;
R⁴ и R⁸ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₇алкил,
С₁-С₇алкокси-С₁-С₇алкил, фторС₁-С₇ алкил;
R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₇алкил, галоген, фторС₁-С₇алкил; и при этом один из R⁵, R⁶ и R⁷ обозначает

где X² обозначает S, О, NR⁹, (CH₂)_PNR³CO или (CH₂)_PCONR⁹,
R⁹ обозначает водород, С₁-С₇алкил;
один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ обозначают N, а остальные обозначают C-R¹² R¹⁰ обозначает С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил;
R¹¹ обозначает водород;
R¹² независимо друг от друга в каждом случае выбирают из водорода, C₁-С₇алкила, С₃-С₇циклоалкила, фторС₁-С₇ алкила, С₁-С₇алкокси-С₁-С₇алкила, гидроксиС₁-С₇алкила, ди-С₁-С₇алкиламино-С₁-С₇лкила;
R¹³ обозначает фенил или гетероарил, представляющий собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой CF₃, низшей фторалкоксигруппой или галогеном;
m=0 или 1, n=0, 1, 2, и p=0, 1 или 2, и сумма m, n и p=1, 2, 3 или 4;
при условии, что исключены соединения формулы I, где Х¹ обозначает О, R² и R³ обозначают водород;
R⁶ представляет собой

X² обозначает О или S, и m=0.

2. Соединения формулы I по п.1, где
X² обозначает NR⁹, (CH₂)_PNR⁹CO или (CH₂)_PCONR⁹,
R⁹ обозначает водород, С₁-С₇алкил; и р=0, 1 или 2.

3. Соединения формулы I по п.1, где
X² обозначает NR⁹, и
R⁹ обозначает водород, С₁-С₇алкил.

4. Соединения формулы I по п.1, где
X² обозначает (СН₂)_PNR⁹CO или (CH₂)_PCONR⁹,
R⁹ обозначает водород, С₁-С₇алкил; и р=0, 1 или 2.

5. Соединения формулы I по п.1, где R⁹ обозначает C₁-С₇алкил.

6. Соединения формулы I по п.2, выбранные из группы, состоящей из:
(2-(3-Метоксипропил)-4-{метил-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметил]амино}фенокси)уксусной кислоты,
[рац]-[2-Метил-4-(метил-{1-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]бутил}амино)фенокси]уксусной кислоты,
(4-{[6-(4-Хлорфенил)пиридин-3-илметил]метиламино}-2-метилфенокси)уксусной кислоты,
2-Метил-2-[3-(метил-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]ацетил}амино)фенокси]пропионовой кислоты и
(4-{[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметил]метиламино}-2-метилфенокси)уксусной кислоты.

7. Соединения формулы I по п.4, выбранные из группы, состоящей из:
2-Метил-2-(3-{метил-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметил]карбамоил}фенокси)пропионовой кислоты,
2-[3-({2-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]ацетил}метиламино)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты,
2-Метил-2-[3-(метил{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]ацетил}амино)-5-трифторметилфенокси]пропионовой кислоты,
2-[4-({[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}метил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты и
2-Метил-2-(4-{[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илкарбамоил]метил}фенокси)пропионовой кислоты.

8. Соединения формулы I по п.4, выбранные из группы, состоящей из:
2-[3-Хлор-4-({[4-трифторметил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}метил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты,
2-Метил-2-[4-({[4-трифторметил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}метил)фенокси]пропионовой кислоты и
2-(4-{[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илкарбамоил]метил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.

9. Соединения формулы I по п.1, где Х¹ и X² обозначают О и R² обозначает С₁-С₇алкил.

10. Соединения формулы I по п.1, где Х¹ и Х² обозначают О и R²
и R³ обозначают С₁-С₇алкил.

11. Соединения формулы I по п.10, выбранные из группы, состоящей из
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]фенокси}пропионовой кислоты,
2-Метил-2-{2-метил-4-[6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]фенокси}пропионовой кислоты и
2-{4-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.

12. Соединения формулы I по п.10, выбранные из группы, состоящей из:
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-метил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]фенокси}пропионовой кислоты,
2-{4-[4-Циклопропил-2-(3-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты и
2-{4-[4-(2-Метоксиэтил)-6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.

13. Соединения формулы I по п.10, выбранные из группы, состоящей из:
2-{4-[2-Циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,
2-{4-[4-Метоксиметил-6-метил-2-(3-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,
2-(4-[2-Циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,
2-{4-[4-Метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,
2-{4-[2-Циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты и
2-{4-[4-Метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.

14. Соединения формулы I по п.1, где Х¹ и X² обозначают О и m=1.

15. Соединения формулы I по п.14, выбранные из группы, состоящей из:
[рац]-(4-{1-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]этокси}-2-метилфснокси)уксусной кислоты и
[рац]-(4-{1-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]бутокси}-2-метилфенокси)уксусной кислоты.

16. Соединения формулы I по п.1, где Х¹ обозначает S.

17. Соединения формулы I по п.16, выбранные из группы, состоящей из:
[рац]-(2-Метил-4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]этокси}фенилсульфанил)уксусной кислоты и
[рац]-(2-Метил-4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]бутокси}фенилсульфанил)уксусной кислоты.

18. Соединения формулы I по п.1, где X¹ обозначает О, X² обозначает S и m=1.

19. Соединения формулы I по п.18, выбранные из группы, состоящей из:
[рац]-(2-Метил-4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]-этилсульфанил}фенокси)уксусной кислоты и
[рац]-(4-{1-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]этилсульфанил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты.

20. Соединения формулы I по п.1, где R¹³ обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, группой CF₃, фторС₁-С₇алкоксигруппой.

21. Соединения формулы I по п.1, где R¹³ обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный группой CF₃, галогеном.

22. Соединения формулы I по п.21, где R¹³ обозначает фенил, замещенный, галогеном или группой CF₃.

23. Соединения формулы I по п.1, где R¹³ обозначает фенил, замещенный фторС₁-С₇алкоксигруппой.

24. Соединения формулы I по п.1, где R³ обозначает С₁-С₇алкил.

25. Соединения формулы I по п.1, где два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ обозначают N, а остальные обозначают C-R¹².

26. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, являющихся PPARδ и/или PPARα агонистами.

27. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, включающая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, предназначенная для изготовления лекарственных средств, являющихся PPARδ и/или PPARα агонистами.