СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4(5)-(2-ГЕТАРИЛ) И 4(5)-(2-ГЕТАРИЛ)-2-(2'-ГЕТАРИЛ)-ИМИДАЗОЛОВ Российский патент 2010 года по МПК C07D405/04 C07D409/04 C07D307/46 C07D333/32 

Изобретение может найти применение в фармакологии и для получения новых фотолюминесцентных препаратов.

Известен способ получения 4(5)-фенилимидазола (Bredereck H., Effenberger F., Marquez F.e.a. // Chem. Ber. 1960. Bd.93. s. 2083).

Смесь 8 г (0,04 моль) фенацилбромида и 50 мл формамида кипятят в колбе с обратным воздушным холодильником 2 ч. После охлаждения его обрабатывают 200 мл горячей разбавленной соляной кислотой (1:1), при необходимости кипятят с углем, фильтруют и фильтрат подщелачивают раствором аммиака до рН 7-8. Выпавший 4(5)-фенилимидазол отделяют и очищают последовательной перекристаллизацией из воды и бензола, получая бесцветные пластинки с Т_пл=128-129°С.

К сожалению, этот способ непригоден для получения 4(5)-(2-гетарил)имидазолов, так как при кипячении в среде формамида происходит осмоление исходных соединений.

Наиболее близким является способ получения 4(5)-(2-фурил)имидазола (Schubert H., Haden E., Lehman G. α-furyl-imidazole and Furfurin // Joumal fur Praktische Chemie 1962. Bd.17. S.173 - 179).

2-Бромацетилфуран: к 65 г (0,5 ммоль) фуроил-2-хлорида при хорошем перемешивании медленно прибавляют эфирный раствор диазометана (2 л сод. ~ 1,2 моль). После чего 2 ч перемешивают с 40% -ной HBr. Затем эфирный раствор дважды перегоняют в вакууме. Получают 33 г (35%) бесцветного масла с Т_кип=115-120°С (14 мм рт.ст).

4(5)-(2-Фурил)имидазол: 19 г (0,1 моль) бромкетона в 100 мл метанола нагревают 2 ч с 15 г ацетата калия. Затем КВr отделяют, а к метанольному раствору карбинолацетата прибавляют при перемешивании раствор 100 г ацетата меди, 60 мл формалина и 1200 мл конц. раствора NH₃ и медленно нагревают. Из реакционной массы при этом выпадает 30 г (40%) медной соли. Ее суспендируют в 500 мл воды и пропускают через суспензию H₂S. Отделяют CuS, а из фильтрата выпадает сырой имидазол, который перекристаллизовывают из воды с активированным углем. Получают бесцветные кристаллы с Т_пл=118-119°С.

Однако этот способ не является достаточно общим, продолжителен во времени, имеет большую себестоимость, экологически небезопасен и не имеет преимуществ в сравнении с предлагаемым с точки зрения технологичности и чистоты.

Задача изобретения - расширение ассортимента целевых продуктов при упрощении и экологическом очищении процесса получения известных и новых (5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов.

Задача решается так, что 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов общей формулы:

R=2-фурил, 2-тиенил; R'=H; и R=2-фурил, 2-тиенил; R'=2-фурил, 2-тиенил в отличие от структурного аналога получают с использованием 2-бромацетилфурана (тиофена) общей формулы:

X=O,S

и альдегидов в присутствии сульфата меди, синтез прекурсора 2-бром-аце-тилфурана (тиофена) осуществляют взаимодействием 2-ацетилфурана (тиофена) не с труднодоступным и взрывоопасным диазометаном, а с дешевым и стабильным бромидом меди (II).

Эти условия значительно повышают безопасность процесса в связи с тем, что ранее для получения 2-бромацетилфурана применялся взрывоопасный и труднодоступный диазометан (Schubert H., Haden E., Lehman G. α-furyl-imidazole and Furfurin // Joumal fur Praktische Chemie, 1962. Bd.17. S.173-179.)

Пример. Получение 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов (общая методика)

Суспендируют 0,11 моль CuBr₂ в 100 мл этилацетата, при кипячении и перемешивании обрабатывают раствором 0,1 моль 2-ацетилфурана (тиофена) в 100 мл хлороформа. Затем смесь кипятят 6 ч, после чего отделяют CuBr, отгоняют смесь растворителей, а остаток используют без дополнительной очистки. К раствору 0,07 моль ацетата калия в 100 мл метанола приливают 0,05 моль 2-бромацетилфурана (тиофена) и при перемешивании магнитной мешалкой кипятят 2 ч. Затем отфильтровывают КВr, а фильтрат вводят в раствор, содержащий 0,5 моль (CH₃COO)₂Cu·H₂O в 1200 мл 25%-ного NH₄OH и 60 мл 37%-ного формалина (или эквивалентного количества фурфурола, бензальдегида или 2-тиофенальдегида). Смесь кипятят 1,5 ч, затем отделяют медную соль, суспендируют ее в 10 мл воды и разлагают током сероводорода в течении 0,5 ч. Полученный раствор подкисляют конц. раствором НС1 и отделяют CuS. При подщелачивании фильтрата 25%-ным раствором аммиака выпадает белый осадок целевого продукта, который отделяют и сушат на воздухе.

Предлагаемый способ позволяет синтезировать соединения, обладающие биологической активностью. Так, например, йодид 1,3-диметил-5-бром-2-(5'-2'-фурил)мидазолия обладает фунгицидной активностью (Гребенников В.А. и др. // Авт. свид. №1542010, 1989), а 2-(5'-нитро-2-фурил)имидазол бактериостатической активностью (Стоянов В.М. и др.// Авт. свид. №1032755,1983). Кроме того, они являются синтонами для получения большой серии препаратов с фунгицидной и антимикробной активностью (Ельчанинов М.М. и др. // Авт. свид. №1032755, 1983) и люминофоров.

Физико-химические константы соединений представлены в таблицах 1 и 2

Таблица 1. 4(5)-(2-гетарил)- и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)имидазолы. Соединение R R' Т_пл.°С Найдено, % Брутто формула Вычислено, % Выход, % С H N С H N   1 2-фурил H 118-119 63,1 4,7 21,2 C₇H₆N₂O 67,2 4,5 20,9 60 2 2-тиенил Н 111-112 55,8 3,7 18,5 C₇H₆N₂S 65,0 4,0 18,7 80 3 2-фурил 2-фурил 144-146 66,4 4,2 13,7 C₁₁H₈N₂O₂ 66,0 4,0 14,0 38 4 2-фурил 2-тиенил 151-153 60,7 4,0 13,1 C₁₁H₈N₂OS' 61,1 3,7 12.9 45 5 2-тиенил 2-фурил 157-159 61,4 3,8 13,3 C₁₁H₈N₂OS' 61,1 3,7 12,9 40 6 2-тиенил 2-тиенил 160-161 57,3 3,2 12,4 C₁₁H₈N₂S'₂ 56,9 3,5 12,1 50

Таблица 2. Спектры ЯМР¹Н Соединение Спектр ЯМР¹Н,δ, м.д. (CDCl₃) H₅ Н₄ Н₃ Н'₅ Н'₄ Н'₃ Сигналы имидазольного кольца 1 7,35д 6,44 м 6,59д       7,30с (Н₄₍₅₎); 7,68с (H₂) 2 7,45д 7,07 м 7,32д       7,28с(Н₄₍₅₎); 7,70с (H₂) 3 7,35д 6,45 м 6,60д 7,72д 6,44 м 6,62д 7,28с H₄₍₅₎). 4 7,38д 6,44 м 6,62д 7,42д 7,15 т 7,30д 7,28с(Н₄₍₅₎). 5 7,42д 7,05 м 7,30д 7,70д 6,45 м 6,62д 7,30с(Н₄₍₅₎). 6 7,42д 7,07 м 7,32д 7,45д 7,10 т 7,35д 7,32с(Н₄₍₅₎).

Настоящее изобретение относится к способу получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов общей формулы:

R=2-фypил, 2-тиенил; R'H; и R=2-фурил, 2-тиенил; R-2-фурил получают с использованием 2-бромацетилфурана (тиофена) общей формулы:

X=O,S

2-тиенил и альдегидов в присутствии ацетата меди, синтез прекурсора 2-бромацетилфурана (тиофена) осуществляют взаимодействием 2-ацетилфурана (тиофена) с бромидом меди (II). Технический результат: разработан новый способ получения 4(5)-(2-гетарил)- и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов, условия которого значительно повышают безопасность процесса. 2 табл.

Способ получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов общей формулы

R=2-фypил, 2-тиенил; R'=H; и R=2-фypил, 2-тиенил; R'=2-фypил, 2-тиенил с использованием 2-бромацетилфурана (тиофена) общей формулы

X=O,S
и альдегидов в присутствии ацетата меди, отличающийся тем, что синтез прекурсора 2-бромацетилфурана (тиофена) осуществляют взаимодействием 2-ацетилфурана (тиофена) с бромидом меди (II).