374 амины. В качестве кислотосвязывающего средства также можно применять избыток исходного амина формулы U и, в этом случае предгочтительно процесс проводят без растворителя, и избыток амина в этом случае одновременно служит в качестве растворителя. В качестве органического растворителя предпочтительно используют алифатические и ароматические углеводороды, напримербензин, бзНзол и его гсадопоги, спирты, такие как метанол, зтанол, бутанол, кетоны, такие как метилэтилкетон, циклогексанон. Соединения формулы (1) вводят во взаимодействие с биологически предпочтительнылш кис лотами с получением их солей или в тех случая где очисхка соединения осуществляется через образование соли, выделяют их в виде солей, Для солеобразования пригодны неорганические кислоты, например соляная , серная или фосфс ная кислоты, и органические кислоты, например малеиновая, молочная, лимонная и аско биновая кислоты и т. д. Те соединения общей формулы (Т), в которых RI - С1- 4-алкш1, содержат хиральный атом углерода и являются оптически активными Оптические изомеры получаются благодаря тому, что рацемические соединения общей формулы (1) расщепляют на их оптические антиподы, или благодаря тому, что исходят из опти чески активных соединений общей формулы (I Фармакологическое действие соединений фор мулы (I) подобно действию фенилэтиламина. Однако они не обладают никаким нежелательным амфетаминным действием, а неожиданным образом селективно подавляют монраминоксидззу. Такого рода подавляющее действие уже доказано для некоторых, аналогичных по струк туре соединений. Описанные соединения, однако, подавляют, в основном окисление 5-окситриптамина, тольк N,a -диметил-М,р-фенилзтил-Ы-пропиниламин обладает подобным подавляющим действием в отношении окисления бензиламина. , Соединения общей формулы (I) обладают более предпочтительным фармакологическим действием. Окисление бензиламина в печени подавляетс нащ)имер, благодаря N-мeтил-N-пpoпиншI-N-(2-фурилэтил)-амину в дозе 6,25 мг/кг на 79%, в то время как 1фи такой же дозе пода ление окисления тирамина составляет только 44%. Благодаря М-метил-М-пропинил-М-(2-фурил -1-метилзтил)-амину в дозе 5 мг/кг в мозгу подавляется окисление беюиламина на 53%, а окисление 5-окситригпамина только на 2%. При такой же дозе Ы-метил-Ы пpoшшшI-N-(2-фeиил-lмeп лэтил)-aмин в мозгу подавляет окисление бензиламина на 30%, подавление окисления 5-оксятрН1Ггамина составляет 15%. Используемое в дозе 10 мг/кг фенильное производное подавляет окисление бензиламияа в печени на 78%, а окисление 5-окситриптаминащ 56%., Из этих данных следует, что при подавлении образования моноаминооксидазы производные фурана обладают более селективным действием,, чем известные фенильные производные. Селективность в опытах in vitro еще более ярко выражена. Также резершшоантагонистическое антидепрессивное действие фурановых производных сильнее, чем действие аналогичных фенильных соединений. Фурановые производные обладают меньшей токсичностью, чем соответствующие фенильные производные. Соединения формулы (1) или их соли могут перерабатываться известным образом в готовые лекарственные средства. Для приготовления лекарственных препаратов соединения формулы (Т) . смещивают с жидкими или твердыми разбавителями, носителями, и вспомогательными веществами, как мягчители, ароматизаторы, консерванты и т. д. и известным образом превращают их в непосредственно применяемые лекарственные средства, такие как таблетки, драже, капсулы, микрокапсулы, свечи, порощковые смеси, водные суспензии, растворы и т. д Лекарственные препараты применяются в основном перорально или перентерально. Пример 1. 7,9 г (0,0568 моль) N-метил-М- 1-метил-2- (фурил-2) -этил -амина растворяют в 142 мл толуола. К раствору при перемешивании при 45-50С прикапывают 6,7 г (0,0568 моля) пропаргилбрсмида yi 11,4 мл 5 н. раствора едаого натра. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемещивании в течение 3 ч. После охлаждения добавляют 14,8 мл 10 н. раствора едкого натра и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дважды бензолом. Бензольные фазы объединяют с толуольным раствором, высущивают над безводным карбонатом калия и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 50 мл бензола, смещивают с 6 г уксусного ангидрида и кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. После охлаждения раствор промывают 5%-ным раствором соды до тех пор , пока не начнется вьщеление двуокиси углерода. Затем промывают водой и, наконец, при 0°С экстрагируют 57%-нбй соляной кислотой. Солянокислые экстракты, которые нельзя нагревать выше 10°С, объединяют и подщелачивают. Выделивщееся масло зкстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают над безводным карбонатом калия и затем выпаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Получают 6,5 г N-мerил-N- 11-метил-2-(фурнл-2)-этш1 -пропиниламина. Т. кип. И5-117°С 20 мм рт. ст., п 1,4922. Пример 2. 12,5 г N-Menui-N- 2-(фурил-2)-этил)-амина растворяют в 70 мл толуола и описанным в примере 1 образом вводят во взаимодействие с 11,9 г (0,1 моля) пропаргилбромида и 20 мл 5 н. раствора едкого натра. Получают 11,2 г Ы-метил-М- 2-(фypил-2)-этшI пpoпинилaминa, т. пл. IP5-106°C /20 мм. рт. о п, 1,4891, т. пл. гидрохлорида гюсле перекристаллизации из смеси спирта с эфиром 106-108°С. Пример 3. К 13,9 г (0,1 моля) М-метил-М- 1-метил-2-(фурил-2)-этш1 -амина прикапывают 10 г (0,05 моля) 1,2-дибромпропена. Смесь выдерживают в течение 7 ч при 100°С, затем охлаждают До комнатной темпера туры и растворяют в 5%-ной соляной кислоте. Солянокислый раствор экстрагируют эфиром и затем подщелачивают 40%-ном раствором едкого натра. При этом выделяется масло, которое экстрагируют эфиром.. Эфирный раствор высушивают и выпаривают. К коричневого цвета маслянистому остатку при перемеашвании одновременно прикапывают 80 мл 40%-ного раствора едкого натра и 35 мл хлористого бензоила. Продолжающаяся 30-45 мин ракция служит для бензоилирования непрореагировавщего Nметил-N- 1-метил-2- (фурил-2) -этил -амина. Температура во время добавления повышается до 50-60°С. При этомй температуре смесь еще перемешивают в течение I ч, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с бензолом. После встряхивания отделяют бензольную фазу. Бензольную фазу экстрагируют 5%-ной соляной кислотой, причем М-метил-Ы- 1-метш1.2-(фурил-2)-этш11 -N-2-бромпропанипамин переходит в солянокислую фазу, однако N-метиЛ-М-{1-метил-2-(фурил-2)-этил --N-бензоиламин остается в бензольной фазе. Солянокислую фазу подщелачивают и выделяющийся N-мeтил-N- l-мeтил-2-(фурил-2)-этил -Ы-2-бромпропениламин экстрагируют бензолом. После высушивания и выпаривания раствора и {перегонки остатка в вакууме получают 7,1 г N-метил-Ы- 1-метил-2-(фурШ1-2)-этил -М-2-бромпропеш1памина. Этот продукт растворяют в 100 мл этанола и раствор смешивают с 14 мл 50%-ного раствора едкого кали. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем спирт отгоняют, остаток обрабатьтают водой и затем экстрагируют бензолом. Бензольный экстракт высушивают над безводным карбонатом калия , и затем выпаривают. Путем перегонки в вакууме получают 4,9 г N-метил--N- 1-метил-2-(фурил-2)-этш1 -пропиниламина, т. кип. 114-116°С /20 мм. рт. ст., по 1,4915. 66 Пример 4. 12,5 г (0,1 моля) N-Merin-N- 2-(фурил-2)-этил -амина описанным в примерЬ 3 образом вводах во взаимодействие с 10 г (0,05 моля) 1,2-дибромпропена. Получают 7,6 г Ы-метил-Ы- 2-(фурил-2)-этил -N-2-бром1фопениламииа, который аналогично примеру 3 в 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником с 14 мл 50%-ного раствора едкого кали. Таким образом, получают 5,1 г N-мeтил-N- 2-(фypил-2)-этил -пpoпикlIлaминa, т. пл. 106105°С, пУ 1,4890. Перекристаллизованный из смеси этанола с эфиром гидрохлорид плавится при 107-108С. Пример 10. Полученный по примеру N-мeтил-N- 1-метш1-2-(фурш1-2)-этил -пропиниламин реагирует с дибензоил-Ь-виннокаменной кислотой, т. пл. полученной соли 170-172°С (из хлороформа). Пример Н. d/ /-N-мeтил- l- l-мeтил-2-(фypил-2)-этил -aмIffl реагирует описанным в примере 1 способом с пропаргилбромидом и получают N-метил-N-11 -метш1-2- (фурил-2) -этил пропиниламин с тем же выходом, а Jn , 20 PQ 1,4892, /+/ антипод получают таким же способом aPj5 +1,2°. 1,4891. Формула изобретения 1. Способ получения замещенных (фурип-2)-этилЗ-1 опиниламина общей форм5/тп 1 (Г) R. Ба ciH-N CH2-cisc}H где RI - водород или Cj-С4-алкил, RZ - С1-С4-алкшт, или их солей, или их оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) Б В г DL I (П), Н т т-fc-i f т де RJ и R2 имеют указанные значения, одвергают взаимодействию с пропаргиягалогеидом или 1,2-дигалогенпропеном в присутствии ислотосвязывающего средства при 20-120С , в случае, когда взаимодействие проводят с 1,2-дигалогенпропеном, от полученного галогенлкенильного производного отщепляют галогенодород действием щелочи, с последующим ыделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров. 2. Способ по п. I,отличающийся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя.
7 7417968
3. Способ по п. 2, отличающийсяноземельного металла, карбонат щелочного или
тем, что в качестве органического растворителящелочноземельного металла, третичный амин или
используют бензин, бензол и его гомологи, спир-избыток соединения формулы (П). тьь такие как метиловый, этиловый, бутиловый:
спирты, или кетоны, такие как метилэтилкетон,j Источники информаш1И,
циклогексанон.принятые во внимание при экспертизе
4. Способ го П.1,отличающийся1. Вайгенд-Хильгетаг. Методы эксперимента
тем, что в качестве кислотосвязываюп его средст-в органической химии, М., Химия, 1968,
на используют гидроокись щелочного или щелоч-с. 418-419.
