ХЛОРИД 2-[(1Z)-1-(3,5-ДИФЕНИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-2(3Н)-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-3,5-ДИФЕНИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-3-ИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК C07D417/06 A61K31/433 A61P31/00 

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному соединению класса мезоионных гетероциклических систем - хлориду 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия формулы I и способу его получения, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства.

Описаны перхлораты 5,5'-метиленбис(2-метил(фенил)-3-фенил-1,3,4-оксадиазол-3-ия) III, которые были получены взаимодействием N'¹,N'³-дифенилпропандигидразида II с ангидридами уксусной и бензойной кислот (R=Me, Ph). Под действием Na₂S и аминов R¹NH₂ (R¹=Ph, 4-CH₃Ph, CH₂Ph, 1-Naph) происходила трансформация 1,3,4-оксадиазольных циклов в 1,3,4-тиадиазольные и 1,2,4-триазольные с образованием соединений общей формулы IV (X=S, NR¹). Обработка некоторых соединений IV (X=S, R=Ph; X=NPh, R=Me) водными растворами аммиака или гидроксида натрия приводила к отщеплению одной молекулы хлорной кислоты и получению перхлоратов 2-[(4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-4-ий-2-ил)метилиден]-4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ид-4-ия и 5-[(1,4-дифенил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-1-ий-3-ил)метилиден]-2,4-дифенил-3-метил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ид-2-ия соответственно (соединения общей формулы V) [Чуйгук, В.А. Мезоионные метиновые красители бичетвертичных солей дигетероарилметанов - производные 1,3,4-окса(тиа)диазолов и 1,2,4-триазолов / В.А.Чуйгук, А.Г.Немазаный // Украинский химический журнал. - 1984, - №5, - С.519-524]:

Известен перхлорат 2-[(Z)-(3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия VII, полученный взаимодействием N'-(2,4-дибромфенил)тиобензгидразида VI с динитрилом малоновой кислоты в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты. Он же был синтезирован кипячением смеси перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия VIII и перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилсульфанил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия X в этаноле в присутствии триэтиламина [Mastalerz, H. A 2-methylthio-3, 5-diaryl-1, 3, 4-thiadiazolim cation; its reactions, and further exploration of the chemistry of 2-alkyl-3, 5-diaryl-1, 3, 4-thiadiazolium cations / H.Mastalerz, T.Mohammad, M.S.Gibson // Canadian Journal of Chemistry. - 1987. - №12. - P.2713-2716]:

К недостаткам приведенных решений относится то, что данными способами невозможно получить хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия, а перхлорат-ионы, играющие роль противоионов у вышеперечисленных соединений, являются фармакологически неприемлемыми. Известно, что, будучи антагонистами иода, они нарушают его обмен в организме человека.

Описан 5-фенил-2-[(5-фенил-3-(2,4-дибромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-2-метил-3-(2,4-дибромфенил)-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол XI, полученный димеризацией 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилиден-5-фенил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазола IX in situ [Mastalerz, H. 2-Alkyl-3,5-diaryl-l,3,4-thiadiazolim perchlorates and reactions thereof / H.Mastalerz, M.S.Gibson // Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1.-1983. - №2. - P.245-249].

В литературе описаны 2-алкил-3-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ий-5-тиолаты XIII, обладающие примерно равной активностью с пенициллином G в отношение грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и Diplococcus pneumoniae (R=Me, Et, Pr, i-Pr) [Pat. 3337398 U.S. Mesoionic thiadiazole bactericides]:

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предлагаемой группы изобретений является создание нового не описанного в литературе соединения - хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных антимикробных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового мезоионного гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве антимикробного средства; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N'-фенилтиобензгидразида с незамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:1 в среде безводного неполярного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме:

Способ получения хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина R_f приведены в табл.1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл.2 и 3. Величины длин связей, валентных и торсионных углов молекулы приведены в таблицах 4, 5 и 6.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована снимком (чертеж) и примерами практического осуществления.

Чертеж - Общий вид молекулы хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I).

Пример 1. Получение хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I).

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,32 г (0,023 моль) N'-фенилтиобензгидразида и 50 мл охлажденного до 10°C безводного бензола в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 1,5 мл (0,015 моль) малонилдихлорида.

Реакционную смесь нагревают, через 30 минут в осадок выпадает кристаллический продукт. После 4-часового кипячения реакционную смесь охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают и промывают бензолом. Затем желто-коричневый осадок переносят в колбу, добавляют смесь бензола и ацетонитрила и доводят до кипения, затем фильтруют и промывают ацетонитрилом. Осадок сушат и перекристаллизовывают из воды.

Перекристаллизованный продукт ярко-желтого цвета составляет 4,59 г, 75% от теоретического из расчета на N'-фенилтиобензгидразид. Температура плавления 269-271°C. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе хлороформ - метанол 2:1. R_f=0,87. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₉H₂₁ClN₄S₂. Найдено %: C - 66.16, H - 4.06, Cl - 6.78, N - 10.71, S - 12.29. Вычислено %: C - 66.33, H - 4.03, Cl - 6.75, N - 10.67, S - 12.21.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹H и ¹³C, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией, а также рентгеноструктурным анализом.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 1540-1440 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей C=C и C=N сопряженной системы. Аналогичные колебания C-H связей бензольных колец находятся в диапазоне 3100-3000 см^-1.

УФ-спектр хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия в 96% этаноле имеет 4 максимума поглощения в области длин волн 206.5, 248.5, 352.0 и 433.0 нм.

В спектре ЯМР ¹H полученного соединения в ДМСО-d₆+CDCl₃ 1:3 присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ7.59-7.73(м, 16H), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz)) и протона метинового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 6.01 с 1H).

Спектр ЯМР ¹³C этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (δ 125.4-136.2 м.д.), тиадиазольных циклов (δ 162.9 и 168.5 м.д.) и метинового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 79.26 м.д.).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (M⁺=525).

Гетероциклический скелет был однозначно установлен на основании данных рентгеноструктурного анализа. На снимке (чертеж) видно, что фрагмент, включающий оба тиадиазольных цикла с метановым мостиком и фенильные группы в положениях 5 гетероциклов, почти планарен. Максимальные значения двугранных углов в этом фрагменте достигают 5,9 град. Плоскости двух бензольных колец в положениях 3 тиадиазольных циклов повернуты на 76 и 45 градусов относительно плоскостей гетероциклов. Значения длин связей, валентных и торсионных углов находятся в таблицах 4, 5 и 6 соответственно.

Пример 2. Соединение I обладает антимикробной активностью. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-P), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения I на E.coli и C.albicans составляет 2 и 13 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 6 мкг/мл, что находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).

Получено новое соединение - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия I, который может быть использован для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ его синтеза.

Таблица 1 Данные элементного анализа, температура плавления, выход и величина R_f соединения I № T. пл., °C Выход, % R_f ^a Найдено, % Формула Вычислено, % C H N S Cl C H N S Cl I 269-271 75 0,87 66,16 4,06 10,71 12,29 6,78 C₂₉H₂₁ClN₄S₂ 66,33 4,03 10,67 12,21 6,75

Таблица 2 ЯМР ¹H, УФ-, ИК- и масс-спектры соединения I в ДМСО-d₆+CDCl₃ № Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д. m/z УФ спектр, λ_макс, нм ИК-спектр, ν, см^-1 Ar Другие сигналы I 7.59-7.73 (м, 16Н), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz) 6.01 (c, 1H) 525 206.5, 248.5, 352.0, 433.0 1477, 1507, 1546, 1634, 2996, 3054

Таблица 3 Спектр ЯМР ¹³C (δ_C, м. д.) раствора соединения I в ДМСО-d₆+CDCl₃ № 1,3,4-тиадиазольный цикл Het-C_sp2-Het Другие сигналы I 162.9, 168.5 79.26 125.37, 126.56, 126.85, 129.30, 129.71, 130.52, 132.50, 136.18

Таблица 4 Длины связей (d, Å) в молекуле соединения I Связь d Связь d N(1)-C(5) 1.346(14) C(1D)-C(1E) 1.31(5) N(1)-N(2) 1.377(13) C(1E)-C(1F) 1.40(3) N(1)-C(1A) 1.484(18) C(3A)-C(3F) 1.355(17) N(2)-C(3) 1.298(16) C(3A)-C(3B) 1.401(18) C(3)-C(3A) 1.471(18) C(3B)-C(3C) 1.37(2) C(3)-S(4) 1.738(14) C(3C)-C(3D) 1.39(2) S(4)-C(5) 1.715(13) C(3D)-C(3E) 1.34(2) C(5)-C(6) 1.402(17) C(3E)-C(3F) 1.42(2) C(6)-C(7) 1.374(16) C(11A)-C(11F) 1.347(17) C(7)-N(11) 1.361(14) C(11A)-C(11B) 1.350(17) C(7)-S(8) 1.740(12) C(11B)-C(11C) 1.394(18) S(8)-C(9) 1.733(13) C(11C)-C(11D) 1.37(2) C(9)-N(10) 1.297(15) C(11D)-C(11E) 1.38(2) C(9)-C(9A) 1.473(17) C(11E)-C(11F) 1.409(18) N(10)-N(11) 1.372(13) C(9A)-C(9B) 1.332(19) N(11)-C(11A) 1.461(16) C(9A)-C(9F) 1.388(19) C(1A)-C(1F) 1.33(2) C(9B)-C(9C) 1.39(2) C(1A)-C(1B) 1.34(2) C(9C)-C(9D) 1.36(2) C(1B)-C(1C) 1.37(3) C(9D)-C(9E) 1.36(2) C(1C)-C(1D) 1.42(4) C(9E)-C(9F) 1.36(2)

Таблица 5 Валентные углы (ω, град) в молекуле соединения I Угол ω Угол ω C(5)-N(1)-N(2) 117.7(11) C(1E)-C(1D)-C(1C) 121(2) C(5)-N(1)-C(1A) 122.6(10) C(1D)-C(1E)-C(1F) 117(3) N(2)-N(1)-C(1A) 119.7(10) C(1A)-C(1F)-C(1E) 122(2) C(3)-N(2)-N(1) 109.8(10) C(3F)-C(3A)-C(3B) 122.1(11) N(2)-C(3)-C(3A) 121.9(12) C(3F)-C(3A)-C(3) 120.2(13) N(2)-C(3)-S(4) 114.1(10) C(3B)-C(3A)-C(3) 117.5(11) C(3A)-C(3)-S(4) 124.0(10) C(3C)-C(3B)-C(3A) 118.5(13) C(5)-S(4)-C(3) 90.1(6) C(3B)-C(3C)-C(3D) 119.4(15) N(1)-C(5)-C(6) 125.4(12) C(3E)-C(3D)-C(3C) 122.6(14) N(1)-C(5)-S(4) 108.3(9) C(3D)-C(3E)-C(3F) 118.6(14) C(6)-C(5)-S(4) 126.2(9) C(3A)-C(3F)-C(3E) 118.6(14) C(7)-C(6)-C(5) 123.8(13) C(11F)-C(11A)-C(11B) 124.5(14) N(11)-C(7)-C(6) 125.7(12) C(11F)-C(11A)-N(11) 118.0(11) N(11)-C(7)-S(8) 108.1(8) C(11B)-C(11A)-N(11) 117.3(11) C(6)-C(7)-S(8) 126.2(10) C(11A)-C(11B)-C(11C) 117.4(12) C(9)-S(8)-C(7) 89.3(6) C(11D)-C(11C)-C(11B) 121.0(13) N(10)-C(9)-C(9A) 123.3(11) C(11C)-C(11D)-C(11E) 119.4(15) N(10)-C(9)-S(8) 115.3(9) C(11D)-C(11E)-C(11F) 119.9(13) C(9A)-C(9)-S(8) 121.4(10) C(11A)-C(11F)-C(11E) 117.6(12) C(9)-N(10)-N(11) 109.9(9) C(9B)-C(9A)-C(9F) 118.8(13) C(7)-N(11)-N(10) 117.3(10) C(9B)-C(9A)-C(9) 121.0(12) C(7)-N(11)-C(11A) 125.7(10) C(9F)-C(9A)-C(9) 120.2(13) N(10)-N(11)-C(11A) 116.7(9) C(9A)-C(9B)-C(9C) 121.2(15) C(1F)-C(1A)-C(1B) 120.0(19) C(9D)-C(9C)-C(9B) 118.9(17) C(1F)-C(1A)-N(1) 118.5(16) C(9E)-C(9D)-C(9C) 121.0(16) C(1B)-C(1A)-N(1) 121.6(14) C(9D)-C(9E)-C(9F) 119.1(16) C(1A)-C(1B)-C(1C) 120(2) C(9E)-C(9F)-C(9A) 121.0(16) C(1B)-C(1C)-C(1D) 118(2)    

Таблица 6 Торсионные углы (φ, град) в молекуле соединения I Угол φ Угол φ C(5)-N(1)-N(2)-C(3) 2.9(13) N(1)-C(1A)-C(1F)-C(1E) -170(3) C(1A)-N(1)-N(2)-C(3) -177.2(11) C(1D)-C(1E)-C(1F)-C(1A) -19(5) N(1)-N(2)-C(3)-C(3A) -179.8(9) N(2)-C(3)-C(3A)-C(3F) -6.8(17) N(1)-N(2)-C(3)-S(4) -2.3(12) S(4)-C(3)-C(3A)-C(3F) 175.9(10) N(2)-C(3)-S(4)-C(5) 1.0(9) N(2)-C(3)-C(3A)-C(3B) 177.0(11) C(3A)-C(3)-S(4)-C(5) 178.5(10) S(4)-C(3)-C(3A)-C(3B) -0.2(15) N(2)-N(1)-C(5)-C(6) -178.0(10) C(3F)-C(3A)-C(3B)-C(3C) 4.2(19) C(1A)-N(1)-C(5)-C(6) 2.1(17) C(3)-C(3A)-C(3B)-C(3C) -179.7(12) N(2)-N(1)-C(5)-S(4) -2.1(11) C(3A)-C(3B)-C(3C)-C(3D) -3(2) C(1A)-N(1)-C(5)-S(4) 178.1(9) C(3B)-C(3C)-C(3D)-C(3E) 3(3) C(3)-S(4)-C(5)-N(1) 0.6(8) C(3C)-C(3D)-C(3E)-C(3F) -2(2) C(3)-S(4)-C(5)-C(6) 176.5(10) C(3B)-C(3A)-C(3F)-C(3E) -4.0(19) N(1)-C(5)-C(6)-C(7) 178.5(11) C(3)-C(3A)-C(3F)-C(3E) -180.0(12) S(4)-C(5)-C(6)-C(7) 3.3(17) C(3D)-C(3E)-C(3F)-C(3A) 3(2) C(5)-C(6)-C(7)-N(11) -174.1(10) C(7)-N(11)-C(11A)-C(11F) 41.4(16) C(5)-C(6)-C(7)-S(8) 4.4(17) N(10)-N(11)-C(11A)-C(11F) -131.7(11) N(11)-C(7)-S(8)-C(9) -3.3(7) C(7)-N(11)-C(11A)-C(11B) -135.9(11) C(6)-C(7)-S(8)-C(9) 178.0(10) N(10)-N(11)-C(11A)-C(11B) 51.0(14) C(7)-S(8)-C(9)-N(10) 1.2(8) C(11F)-C(11A)-C(11B)-C(11C) 4.7(18) C(7)-S(8)-C(9)-C(9A) -178.0(9) N(11)-C(11A)-C(11B)-C(11С) -178.2(10) C(9A)-C(9)-N(10)-N(11) -179.5(10) C(11A)-C(11B)-C(11C)-(11D) -1.9(19) S(8)-C(9)-N(10)-N(11) 1.4(11) C(11B)-C(11C)-C(11D)-C(11E) -2(2) C(6)-C(7)-N(11)-N(10) -176.3(10) C(11C)-C(11D)-C(11E)-C(11F) 4(2) S(8)-C(7)-N(11)-N(10) 5.0(11) C(11B)-C(11A)-C(11F)-C(11E) -3.1(18) C(6)-C(7)-N(11)-C(11A) 10.7(17) N(11)-C(11A)-C(11F)-C(11E) 179.9(10) S(8)-C(7)-N(11)-C(11A) -168.1(9) C(11D)-C(11E)-C(11F)-C(11A) -1.4(18) C(9)-N(10)-N(11)-C(7) -4.3(12) N(10)-C(9)-C(9A)-C(9B) 176.5(12) C(9)-N(10)-N(11)-C(11A) 169.4(9) S(8)-C(9)-C(9A)-C(9B) -4.4(17) C(5)-N(1)-C(1A)-C(1F) -76(2) N(10)-C(9)-C(9A)-C(9F) -2.8(18) N(2)-N(1)-C(1A)-C(1F) 104.5(19) S(8)-C(9)-C(9A)-C(9F) 176.3(11) C(5)-N(1)-C(1A)-C(1B) 104.1(15) C(9F)-C(9A)-C(9B)-C(9C) -1(2) N(2)-N(1)-C(1A)-C(1B) -75.8(17) C(9)-C(9A)-C(9B)-C(9C) 180.0(14) C(1F)-C(1A)-C(1B)-C(1C) -2(3) C(9A)-C(9B)-C(9C)-C(9D) 2(3) N(1)-C(1A)-C(1B)-C(1C) 178.2(15) C(9B)-C(9C)-C(9D)-C(9E) -2(3) C(1A)-C(1B)-C(1C)-C(1D) 3(3) C(9C)-C(9D)-C(9E)-C(9F) -1(3) C(1B)-C(1C)-C(1D)-C(1E) -13(4) C(9D)-C(9E)-C(9F)-C(9A) 2(3) C(1C)-C(1D)-C(1E)-C(1F) 20(5) C(9B)-C(9A)-C(9F)-C(9E) -2(2) C(1B)-C(1A)-C(1F)-C(1E) 10(4) C(9)-C(9A)-C(9F)-C(9E) 177.8(14)

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к хлориду 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия формулы I

Изобретение также относится к способу его получения. Технический результат - получение нового химического соединения, которое может быть использовано для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл.

1. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия формулы

2. Способ получения хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия формулы

заключающийся в том, что N'-фенилтиобензгидразид подвергают взаимодействию с незамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:1 в среде безводного неполярного органического растворителя (бензол) при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта.