Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия Российский патент 2017 года по МПК C07D417/06 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому способу получения индивидуальных соединений класса мезоионных гетероциклических систем - замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства.

R=Ph; R¹=Ph (Ia - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=4-FC₆H₄ (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фтор-фенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-FC₆H₄; R¹=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия);

R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-ди ClC₆H₄; R¹=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-NO₂C₆H₄; R¹=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия);

R=Bn; R¹=Ph (Iж - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия).

Описан способ получения перхлоратов 5,5'-метиленбис(2-метил(фенил)-3-фенил-1,3,4-оксадиазол-3-ия) III путем взаимодействия N'¹,N'³-дифенилпропандигидразида II с ангидридами уксусной и бензойной кислот (R=Me, Ph). Под действием Na₂S и аминов R¹NH₂ (R¹=Ph, 4-CH₃Ph, CH₂Ph, 1-Naph) происходила трансформация 1,3,4-оксадиазольных циклов в 1,3,4-тиадиазольные и 1,2,4-триазольные с образованием соединений общей формулы IV (X=S, NR¹). Обработка некоторых соединений IV (X=S, R=Ph; X=NPh, R=Me) водными растворами аммиака или гидроксида натрия приводила к отщеплению одной молекулы хлорной кислоты и получению перхлоратов 2-[(4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-4-ий-2-ил)метилиден]-4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ид-4-ия и 5-[(1,4-дифенил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-1-ий-3-ил)метилиден]-2,4-дифенил-3-метил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ид-2-ия соответственно (соединения общей формулы V) [Чуйгук, В.А. Мезоионные метановые красители бичетвертичных солей дигетероарилметанов - производные 1,3,4-окса(тиа)диазолов и 1,2,4-триазолов / В.А. Чуйгук, А.Г. Немазаный // Украинский химический журнал. - 1984. - №5. - С. 519-524]:

Описан способ получения 5-фенил-2-[(5-фенил-3-(2,4-дибромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-2-метил-3-(2,4-дибромфенил)-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазола X димеризацией 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилиден-5-фенил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазола IX in situ [Mastalerz, Н. 2-Alkyl-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolim perchlorates and reactions thereof / H. Mastalerz, M.S. Gibson // Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1 - 1983. - №2. - P. 245-249].

Описан метод получения хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия Iб-ж путем взаимодействия замещенного N'-арилтиобензгидразида XI б-ж с малонилдинитрилом в соотношении 1:1 в среде полярного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме [Патент №2571102 РФ. Замещенные хлориды 2-[(1z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3h)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ их получения]:

R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=4-FC₆H₄ (Iб)

R=4-FC₆H₄; R¹=Ph (Iв)

R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=Ph (Iг)

R=3,5-ди ClC₆H₄; R¹=Ph (Iд)

R=4-NO₂C₆H₄; R¹=Ph (Ie)

R=Bn; R¹=Ph (Iж).

Описан метод получения хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (Iа) путем взаимодействия N'-фенилтиобензгидразида (XIа) с незамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:1 в среде безводного неполярного органического растворителя (бензола) при температуре кипения реакционной массы в течении 4-х часов, выпадает осадок. После охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывают и промывают бензолом. Затем осадок переносят в колбу и добавляют смесь бензола и ацетонитрила и доводят до кипения. Вновь образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Осадок сушат и перекристаллизовывают из воды [Патент 2402550 РФ. Хлорид 2-[(1z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ его получения] (прототип):

Однако описанный способ имеет ряд недостатков, проявляющихся, в том числе, при масштабировании технологического процесса.

Суспендирование сырого продукта в смеси бензола и ацетонитрила с последующим кипячением увеличивает время технологического процесса и усложняет его.

Бензол является растворителем I-го класса опасности согласно классификации ГФ XII [Государственная фармакопея. - 12-е изд. - М., 2007. - Ч. 1. - 312 с.] и не рекомендован для использования в производстве фармацевтических субстанций. Кроме того, один из субстратов реакции - N'-фенилтиобензгидразид - малорастворим в бензоле.

Перекристаллизация продукта из воды является промышленно неосуществимой и нерентабельной в связи с необходимостью использовать более 1 л воды на 1 г сырого продукта.

Задачей предполагаемого изобретения является создание простого способа получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия, не предусматривающего использование бензола для проведения реакции, что позволило бы повысить безопасность способа, уменьшить число операций в синтезе и упростить процесс; поиск другого растворителя для перекристаллизации.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка нового способа получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия замещенного N'-арилтиобензгидразида XIa-ж с малонилдихлоридом в соотношении 2:1 в среде полярного органического растворителя (ацетонитрила) при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме:

R=Ph; R¹=Ph (Ia)

R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=4-FC₆H₄ (Iб)

R=4-FC₆H₄; R¹=Ph (Iв)

R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=Ph (Iг)

R=3,5-ди ClC₆H₄; R¹=Ph (Iд)

R=4-NO₂C₆H₄; R¹=Ph (Ie)

R=Bn; R¹=Ph (Iж).

Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные температуры плавления, величины R_f приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученных соединений - в табл. 2 и 3.

Пример 1. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазолил-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iа).

В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 1000 мл, помещенную на обогреваемую магнитную мешалку, а также снабженную капельной воронкой и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, добавляют 500 мл ацетонитрила и 138 г (0,600 моль) N'-фенилтиобензгидразида. Далее суспензию нагревают при перемешивании до легкого кипения, при этом исходный тиобензгидразид частично растворяется. Затем с помощью воронки прикапывают 40 мл (58 г, 0,330 моль) малонилдихлорида со скоростью 1-1,5 мл в минуту, что сопровождается выделением хлороводорода. После прибавления всего малонилдихлорида дают выдержку 2 ч при кипении реакционной массы. Далее полученную суспензию охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают 50 мл ацетонитрила.

Реакционную смесь без сушки переносят в колбу, прибавляют 800 мл ацетонитрила и нагревают при перемешивании до кипения, затем реакционную массу охлаждают и кристаллизуют продукт в течение 2 часов. Кристаллы продукта отфильтровывают под вакуумом, промывают 50 мл ацетонитрила и сушат в сушильном шкафу при 120°C в течение 5 часов.

Продукт Iа получают в виде ярко-желтых мелких игольчатых кристаллов. Т. пл. 269-271°C разл. Продукт хроматографически однороден - R_f=0.87 (хлороформ-метанол 2:1).

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹H и ¹³C.

В спектре ЯМР ¹H полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ7.59-7.73 (м, 16Н), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz)) и протона метанового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 6.01 с 1H).

Спектр ЯМР ¹³C этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (δ 125.4-136.2 м.д.), тиадиазольных циклов (δ 162.9 и 168.5 м.д.) и метанового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ79.26 м.д.).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=525).

Соединения Iб-ж были получены при тех же условиях. Строение синтезированных веществ было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹H и ¹³C.

Разработан новый способ синтеза замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств. Способ легко поддается масштабированию, занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья.

Изобретение относится к способу получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I,

R=Ph; R¹=Ph (Ia - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=4-FC₆H₄ (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фтор-фенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R=4-FC₆H₄; R¹=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия); R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R=3,5-ди ClC₆H₄; R¹=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R=4-NO₂C₆H₄; R¹=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия); R=Bn; R¹=Ph (Iж - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия) путем взаимодействия замещенного N'-арилтиобензгидразида с малонилдихлоридом, процесс ведут в среде полярного органического растворителя (ацетонитрила) при температуре кипения реакционной массы и мольном соотношении компонентов 2:1 с последующим выделением целевого продукта. Технический результат: разработан новый способ синтеза соединений общей формулы I, который легко поддается масштабированию, занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья. 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

1. Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I,

R=Ph; R¹=Ph (Ia - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=4-FC₆H₄ (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фтор-фенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-FC₆H₄; R¹=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия);

R=3,5-ди FC₆H₄; R¹=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-ди ClC₆H₄; R¹=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-NO₂C₆H₄; R¹=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия);

R=Bn; R¹=Ph (Iж - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия) путем взаимодействия замещенного N'-арилтиобензгидразида с малонилдихлоридом, отличающийся тем, что процесс ведут в среде полярного органического растворителя (ацетонитрила) при температуре кипения реакционной массы и мольном соотношении компонентов 2:1 с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия по п. 1, отличающийся тем, что выделение целевого продукта осуществляют перекристаллизацией из ацетонитрила.