ПРОИЗВОДНЫЕ 2, 4-ДИ(ГЕТЕРО)АРИЛАМИНОПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ZAP-70 Российский патент 2010 года по МПК C07D405/12 C07D403/12 C07D239/48 A61K31/506 A61K31/505 A61P35/00 A61P37/00 A61P29/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым производным 2,4-ди(гетеро)ариламинопиримидина общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибиторов ZAP-70. Соединения могут найти применение, например, при остром или хроническом отторжении органа или ткани, при атеросклерозе и др. заболеваниях, при которых играет роль ингибирование ZAP-70. B соединениях формулы I:

Z означает =CR²; каждый из радикалов R⁰ и R¹ представляет собой водород; R² представляет собой (С₁-С₄)алкокси; R³ представляет собой -SО₂NН₂; или R¹ и R² образуют вместе с С-атомами, к которым они присоединены, 5-7-членный неароматический карбоциклический или гетероциклический остаток, где указанный гетероциклический остаток включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, причем гетероциклический остаток, содержащий 1-2 атома кислорода может быть замещен атомами фтора; R⁴ и R⁶ представляют собой водород; R⁵ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₄)алкил или СF₃; один из R⁷, R⁸ и R⁹ обозначает NR¹⁰R¹¹, а один или два других представляют собой водород, галоген, СООН, СF₃ или (C₁-С₄)алкил; R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород или (С₁-С₄)алкил. Изобретение также относится к способам получения соединений. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Соединение формулы I

в которой Z означает =CR²-;
каждый из радикалов R⁰ и R¹ представляет собой водород;
R² представляет собой (С₁-С₄)алкокси;
R³ представляет собой -SO₂NH₂;
или R¹ и R² образуют вместе с С-атомами, к которым они присоединены, 5-7-членный неароматический карбоциклический или гетероциклический остаток, где указанный гетероциклический остаток включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, причем, гетероциклический остаток, содержащий 1-2 атома кислорода, может быть замещен атомами фтора;
R⁴ и R⁶ представляют собой водород;
R⁵ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₄)алкил или СF₃;
один из R⁷, R⁸ и R⁹ обозначает NR¹⁰R¹¹, а один или два других представляют собой водород, галоген, СООН, СF₃ или (С₁-С₄)алкил;
R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ и R² вместе образуют остаток формулы -O-(СН₂)_n-O-, где n означает 2, 3, 4 или 5; в частности, формулы -O-(СН₂)₃-O-,
-O-(СН₂)₂-O-, -O-СН₂-O-, или -O-CF₂-O-, или -O-(CF₂)₂-O-, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где Z представляет собой =CR²-, каждый из радикалов R⁰, R⁴,
R⁵, R⁶ и R⁹ означает водород;
R³ представляет собой -SO₂NH₂;
R¹ и R² вместе образуют остаток формулы -O-CH₂-CH₂-O-;
R⁷ представляет собой NHCH₃;
R⁸ представляет собой СН₃,
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой
амид 6-{2-[3-(2-метокси-этиламино)-4-метил-фениламино]пиримидин-4-иламино}-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-сульфоновой кислоты;
2-метокси-6-[2-(4-амино-3-метил-фениламино)пиримидин-4-иламино] бензолсульфонамид;
2-метокси-6-[2-(4-этил-3-метил-амино-фениламино)пиримидин-4-иламино]бензолсульфонамид;
2-метокси-6-[2-(4-метиламино-3-трифторметил-фениламино)пиримидин-4-иламино] бензолсульфонамид;
2-метокси-6-[2-(4-метил-3-метил-амино-фениламино)пиримидин-4-иламино]бензолсульфонамид;
амид 6-[2-(4-метил-3-метиламино-фениламино)пиримидин-4-иламино]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-сульфоновой кислоты;
амид 6-[2-(4-метил-3-метиламино-фениламино)пиримидин-4-иламино]-2,3-дигидробензофуран-7-сульфоновой кислоты;
амид 7-[2-(4-метил-3-метиламино-фениламино]пиримидин-4-иламино]-хроман-8-сульфоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для получения лекарственного средства, обладающего активностью ингибитора ZAP-70.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора ZAP-70, содержащая соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

7. Применение соединения формулы I по п.1 при приготовлении фармацевтической композиции для использования при нарушениях или заболеваниях, при которых играет роль ингибирование ZAP-70.

8. Способ получения соединения формулы I, определенной в п.1, включающий а) взаимодействие соединения формулы II

в которой R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1, и Х означает отщепляемую группу, предпочтительно галоген, например, такой, как хлорид, бромид, или иодид, или метилсульфанил;
с соединением формулы III

в которой R⁰, R¹, R³, R⁴, и Z являются такими, как определено в п.1, и выделение полученного соединения формулы I в свободном состоянии или в виде фармацевтически приемлемой соли, и в том случае, когда это необходимо, превращение соединения формулы I, полученного в свободном состоянии, в необходимую солевую форму, или наоборот.

9. Способ получения соединения формулы I, определенной в п.1, включающий
б) взаимодействие соединения формулы IV

в которой R⁰, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Z являются такими, как определено в п.1, и Y означает отщепляемую группу, предпочтительно галоген, например, такой, как хлорид, бромид, или иодид, или метилсульфанил,
с соединением формулы V

в которой R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1,
и выделение полученного соединения формулы I в свободном состоянии или в виде фармацевтически приемлемой соли, и в том случае, когда это необходимо, превращение соединения формулы I, полученного в свободном состоянии, в необходимую солевую форму, или наоборот.