СРЕДСТВО, СНИЖАЮЩЕЕ ВЛЕЧЕНИЕ К АЛКОГОЛИЗМУ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК C07D311/30 C07C237/12 C07K5/06 A61K31/351 A61K31/198 A61K38/05 A61P25/32 

Область техники

Изобретение относится к средству, снижающему влечение к алкоголю, и может быть использовано для получения фармацевтической композиции, лекарственного средства и лечения.

Алкоголизмом страдает приблизительно 10% населения, и следствием этого заболевания является возникновение социальных проблем, ухудшение состояния здоровья, увеличение смертности и значительная финансовая нагрузка на систему здравоохранения [McGinnis J.M., Foege W.H. Actual causes of death in the United States. JAMA 1993, 270:2207-12. Rice D.P. Economic cost of substance abuse: 1995. Proc Assoc Am Physicians. 1999, 111(2): 119-25]. Большинство населения, злоупотребляющего продуктами, которые содержат этиловый спирт, в период воздержания от употребления этих продуктов испытывает труднопреодолимое влечение («тягу») к алкоголю. Следствием этой алкогольной мотивации являются повторяющиеся эпизоды злоупотребления алкоголем.

Несмотря на то что к настоящему времени предложено множество средств лечения пристрастия к алкоголю, к наиболее известным из которых можно отнести, в частности, налтрексон, акампросат и оксибурат натрия, поиск эффективных и безопасных средств лечения алкоголизма продолжает оставаться актуальной проблемой современной медицины.

Предшествующий уровень техники

Известно лекарственное средство налтрексон, относящееся к группе антагонистов опиатных рецепторов, которое при применении в сочетании с алкоголем способно ослаблять алкогольную мотивацию, что выражается в уменьшении количества употребляемого алкоголя [RU 2090190]. При этом известно, что к противопоказаниям, ограничивающим применение налтрексона, относится недостаточность функции печени [Krystal J.H., Cramer J.A., Krol W.F., Kirk G.F., Rosenheck R.A.; Veterans Affairs Naltrexone Cooperative Study 425 Group. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. N. Engl. J. Med. 2001, 345(24): 1734-9].

Известно лекарственное средство акампросат, которое при применении в период трезвости способно ослаблять алкогольную мотивацию, что выражается в умеренном снижении количества употребляемого в дальнейшем алкоголя [Moncrieff J., Drummond D.C. New drug treatments for alcohol problems: a critical appraisal. Addiction. 1997, vol.92, pp.939-47; обсуждение на стр.949-964]. Известно также, что к противопоказаниям, ограничивающим применение акапросата, относится нарушение функции печени [Williams S.H. Medications for treating alcohol dependence. Am. Fam. Physician. 2005, 72(9): 1775-80].

Известно средство, содержащее в качестве активных компонентов гамма-оксимасляную кислоту или ее соли, которое при применении в период трезвости способно ослаблять алкогольную мотивацию, что выражается в уменьшении в дальнейшем числа рецидивов пьянства [Nava F., Premi S., Manzato E., Campagnola W., Lucchini A., Gessa G.L. Gamma-hydroxybutyrate reduces both withdrawal syndrome and hypercortisolism in severe abstinent alcoholics: an open study vs. diazepam. Am. J. Drug Alcohol Abuse. 2007, 33: 379-392; 2007]. Известно также, что применение самой гамма-оксимасляной кислоты или ее солей может вызывать симптомы пристрастия [Sumnall H.R., Woolfall K., Edwards S., Cole J.C., Beynon C.M. Use, function, and subjective experiences of gamma-hydroxybutyrate (GHB). Drug Alcohol Depend. 2008, 92(1-3): 286-90], что затрудняет его безопасное применение у больных алкоголизмом. В связи с этим гамма-оксимасляная кислота или ее соли используются преимущественно в доклинических исследованиях в качестве препаратов сравнения.

Известен флавоноид апигенин, который обладает способностью уменьшать симптомы остеоартрита [US 2007154540 (А1)], цирроза печени [KR 20040013919 (А)] фиброза мочевого пузыря [US 6329422], а также оказывать антидепрессивное действие, подтвержденное в экспериментах на животных [Nakazawa Т., Yasuda Т., Ueda J., Ohsawa K. Antidepressant-like effects of apigenin and 2,4,5-trimethoxycinnamic acid from Perilla frutescens in the forced swimming test. Biol. Pharm. Bull. 2003, 26(4): 474-480]. Однако для апигенина не показана способность уменьшать симптомы алкогольной мотивации.

Известна аминокислота тианин, которая обладает способностью уменьшать симптомы пременструального синдрома [US 6831103], негативные последствия ишемии мозга [Egashira N., Ishigami N., Pu F., Mishima K., Iwasaki K., Orito K., Oishi R., Fujiwara M. Theanine prevents memory impairment induced by repeated cerebral ischemia in rats. Phytother Res. 2008, 22(1): 65-68], улучшать сон [US 7273621], снижать пристрастие к никотину у курильщиков табака [US 7094787], а также в сочетании с кофеином и аргинином способна стимулировать умственную работоспособность [US 6462051]. Однако для тианина не известна способность влиять на алкогольную мотивацию.

Раскрытие изобретения

Целью данного изобретения является создание средства, вызывающего выраженное снижение влечения к алкоголю, для фармацевтических композиций и лекарственных средств.

Поставленная цель достигается средством, представляющим собой гидроксизамещенные флавоноиды общей формулы 1,

где R1, R2, R3 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенный гидроксил; R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный моносахарид, за исключением β-D-глюкопиранозила и α-L-рамнопиранозила(6-дезокси-α-L-маннопиранозила), необязательно замещенный дисахарид; R6 представляет собой атом водорода или метил.

В качестве гидроксизамещенных флавоноидов общей формулы 1 могут быть использованы флавоноиды 1(1-14), представленные ниже:

Предпочтительными гидроксизамещенными флавоноидами являются флавоноиды общей формулы 1.1.

где R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительным гидроксизамещенным флавоноидом является апигенин 5,7-дигидрокси-2(4-гидроксифенил)-хромен-4-он формулы 1.1(1).

Поставленная цель достигается средством, представляющим собой тианин формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль.

Было обнаружено, что тианин формулы 2 или его фармацевтически приемлемая соль также вызывает выраженное снижение влечения к алкоголю и может использоваться как средство для фармацевтических композиций и лекарственных средств.

Поставленная цель достигается средством, представляющим собой смесь, в эффективном количестве, гидроксизамещенного флавоноида общей формулы 1 и тианина формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли.

Указанная смесь вызывают синергетическое снижение влечения к алкоголю и может использоваться как средство, снижающее влечение к алкоголю, для фармацевтических композиций и лекарственных средств.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, снижающая влечение в алкоголю, содержащая в качестве средства фармацевтически эффективное количество гидроксизамещенного флавоноида общей формулы 1 или одновременно флавоноида общей формулы 1 и тианина общей формулы 2 или фармацевтически приемлемой соли тианина.

Более предпочтительной фармацевтической композицией, снижающей влечение к алкоголю, является композиция, содержащая в качестве средства эффективное количество апигенина формулы 1(1) и тианина формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду со средством общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители, например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы, или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтических композиций, который заключается в смешении с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного средства общей формулы 1 или средства общей формулы 1 и тианина формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав средство по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию, предназначенное для снижения влечения к алкоголю.

Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль, включающий в свой состав средство, или фармацевтическую композицию, или лекарственное средство по данному изобретению.

Предметом данного изобретения является также способ лечения и предупреждения алкоголизма путем введения человеку или теплокровному животному фармакологически эффективного количества средства, или фармацевтической композиции, или лекарственного средства по данному изобретению, или терапевтического коктейля по данному изобретению.

Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащих в качестве средства соединения общей формулы 1 или соединения общей формулы 1 и формулы 2, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг средства общей формулы 1 или средства общей формулы 1 и формулы 2, предпочтительно 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).

Были исследованы фармакологические свойства средства общей формулы 1, тианина формулы 2 и смесей соединений общей формулы 1 и формулы 2 в сравнении с эталонным лекарственным средством - оксибутиратом натрия (ГОМК) в экспериментах на самцах мышей линии SHK.

В соответствии с действующими рекомендациями Федеральной службы РФ по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, критерием алкогольной мотивации служило увеличение потребления раствора алкоголя, вызванное кратковременным лишением алкоголя, которое является моделью потери самоконтроля во время запоя [Майский А.И., Салимов P.M. Методические указания по изучению препаратов для лечения алкоголизма. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, ред. Хабриев Р.У., Москва, изд. «Медицина», 2005, с.342-356].

Для преодоления возможного первоначального отказа от приема раствора алкоголя в течение первых 6 дней эксперимента самцы мышей линии SHK не получали воду, а имели доступ только к раствору алкоголя повышающейся концентрации (3% в день 1 и 2, 6% в день 3 и 4 и 10% в день 5 и 6) [McKinzie et al., Alcohol Clin Exp Res. 1998, 22(7): 1584-90]. При этом они имели свободный доступ к пище. В течение последующих 2 месяцев мыши имели свободный доступ к чистой воде, пище и к 10% раствору алкоголя.

Для оценки алкогольной мотивации рассчитывали степень увеличения добровольного потребления 10% раствора алкоголя в течение 90-минутного теста после 4-дневного лишения алкоголя по сравнению с таким же тестом, выполненным до 4-дневного лишения алкоголя (алкоголь-депривационный эффект, АДЭ). Индекс АДЭ рассчитывали как отношение потребления алкоголя после его отмены (в расчете грамм чистого алкоголя на килограмм массы тела) к суммарному его потреблению до и после отмены доступа к алкоголю. Если индекс АДЭ имел значение больше или меньше 0,5, то это означало соответственно наличие или отсутствие алкогольной мотивации.

По окончании 2-месячного периода свободного доступа мышей к воде и алкоголю проводили описанную выше оценку АДЭ и для дальнейших экспериментов отбирали мышей, у которых индекс АДЭ был больше 0,5. Этих мышей делили на группы по 9-12 особей, которые не отличались друг от друга по АДЭ.

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами и диаграммами.

На фиг.1 показано влияние 4-дневного лишения доступа к 10% раствору этилового спирта на добровольное его потребление самцами мышей линии SHK. По оси абсцисс - употребленная доза алкоголя в пересчете на чистый спирт. Статистически значимое отличие от потребления до лишения алкоголя # - алкоголь-депривационный эффект (АДЭ), LS-критерий Фишера (ANOVA).

На фиг.2 показано влияние изучаемых веществ на потребление 10% раствора этилового спирта самцами мышей линии SHK в первые 30 минут теста, проводившегося до и после 4-х дневного лишения алкоголя. По оси абсцисс - употребленная доза алкоголя в пересчете на чистый спирт. Статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо: * - LS-критерий Фишера (ANOVA), & - критерий Хи-квадрат.

Пример 1. В данном примере представлена реакция мышей, которым в период лишения алкоголя с помощью нетравмирующего зонда вводили внутрь пищевода стерильную воду.

Как видно из фиг.1, доза алкоголя, употребляемая мышами за первые 30-60 минут теста после алкогольной депривации, приблизительно в 2 раза больше, чем до лишения алкоголя. В соответствии с существующими представлениями это свидетельствует о наличии у данных мышей алкогольной мотивации, которая усилена после периода вынужденной трезвости [Майский А.И., Салимов P.M. Методические указания по изучению препаратов для лечения алкоголизма. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, ред. Хабриев Р.У., Москва, изд. «Медицина», 2005, с.342-356].

Пример 2. В данном примере представлено добровольное потребление алкоголя (фиг.2) у мышей со сформированной алкогольной мотивацией, которым в период лишения алкоголя с помощью нетравмирующего зонда вводили в пищевод плацебо (стерильную воду), апигенин формулы 1(1), тианин формулы 2 или апигенин в сочетании с тианином в субэффективных дозах. Введение производили 1 раз в сутки в течение 4 дней подряд в период лишения алкоголя. В качестве препарата сравнения использовали оксибутират натрия (ГОМК) в дозе 150 мг/кг.

Результаты, представленные на фиг.2, показывают, что алкоголь-депривационный эффект (АДЭ) в виде увеличения употребления алкоголя после его 4-дневного лишения наблюдается только в группах мышей, которым вводили плацебо, апигенин в дозе 2 мг/кг и тианин в дозе 4 мг/кг. В остальных группах, которым вводили апигенин (5-20 мг/кг) или тианин (10 мг/кг), а также апигенин (2 мг/кг) в сочетании с тианином (4 мг/кг), наблюдалось ослабление алкоголь-депривационного эффекта (АДЭ).

Таким образом, как видно из фиг.2, препарат сравнения оксибутират натрия (ГОМК) в дозе 150 мг/кг вызывает выраженное снижение алкоголь-депривационого эффекта, что свидетельствует об ослаблении алкогольной мотивации. Таким же действием обладает тианин формулы 2 в дозе 10 мг/кг. Более сильное действие оказывает апигенин формулы 1(1), эффект которого появляется уже в дозе 5 мг/кг и усиливается в дозах 10 и 20 мг/кг. Эти результаты свидетельствуют о том, что апигенин 1(1) в дозах 5-20 мг/кг, а также тианин 2 в дозе 10 мг/кг ослабляют сформированную алкогольную мотивацию и снижают риск неконтролируемого увеличения употребления алкоголя. Весьма полезной представляется способность апигенина 1(1) и тианина 2 взаимно усиливать способность друг друга ослаблять сформированную алкогольную мотивацию. При одновременном применении подпороговых доз апигенина 1(1) и тианина 2 (апигенин 2 мг/кг и тианин 4 мг/кг) наблюдалось выраженное синергетическое снижение алкоголь-депривационного эффекта (АДЭ) практически в два раза при снижении дозы средства, снижающего влечение к алкоголю мг/кг, почти в четыре раза, что может позволить ожидать более устойчивого эффекта на потребление алкоголя.

Представленные данные свидетельствуют о способности фармацевтической композиции, включающей в качестве средства гидроксизамещенные флавоноиды общей формулы 1, тианин формулы 2 или его фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве отдельно или в сочетании друг с другом, ослаблять объективно регистрируемые симптомы алкогольной мотивации (АДЭ) - увеличение дозы употребляемого алкоголя после периода трезвости.

Фармацевтическая композиция в виде комбинации апигенина с тианином сравнима по эффективности с препаратом оксибутиратом натрия (ГОМК), но не оказывает столь вредного влияния на функцию печени и представляется более предпочтительной по сравнению с другими известными лекарственными средствами, поскольку состоит из безопасных компонентов, которые проявляют синергизм в способности снижать алкогольную мотивацию (АДЭ).

Изобретение относится к новому средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой гидроксизамещенные флаваноиды общей формулы 1,

где R1, R2, R3, и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенный гидроксил; R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный моносахарид, за исключением β-D-глюкопиранозила и α-L-рамнопиранозила(6-дезокси-α-L-маннопиранозила), необязательно замещенный дисахарид; R6 представляет собой атом водорода или метил. Преимущественно средство представляет собой флаваноид общей формулы 1.1, где R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение, например, такой как апигенин - 5,7-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-хромен-4-он формулы 1.1(1). Средство также может представлять собой смесь эффективного количества, флаваноида общей формулы 1, преимущественно формулы 1.1, такого как апигенин общей формулы 1.1(1)

и тианина формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Средство, снижающее влечение к алкоголю, представляющее собой гидроксизамещенные флаваноиды общей формулы 1,

где R1, R2, R3 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенный гидроксил; R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный моносахарид, за исключением β-D-глюкопиранозила и α-L-рамнопиранозила(6-дезокси-α-L-маннопиранозила), необязательно замещенный дисахарид; R6 представляет собой атом водорода или метил.

2. Средство по п.1, представляющее собой флаваноиды общей формулы 1.1

где Rl, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение.

3. Средство по п.2, представляющее собой апигенин-5,7-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-хромен-4-он формулы 1.1(1)

4. Средство, снижающее влечение к алкоголю, представляющее собой смесь, в эффективном количестве, флаваноида общей формулы 1 и тианина формулы 2
или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Средство по п.4, представляющее собой смесь, в эффективном количестве, апигенина- 5,7-дигидрокси-2(4-гидроксифенил)-хромен-4-она формулы 1.1(1) и тианина формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Фармацевтическая композиция, снижающая влечение к алкоголю, содержащая фармацевтически эффективное количество средства по любому из пп.1-5.

7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, смешением средства по любому из пп.1-5 с инертным наполнителем и/или растворителем.

8. Лекарственное средство, снижающее влечение к алкоголю, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав средство по любому из пп.1-5 или фармацевтическую композицию по п.6.

9. Способ снижения влечения к алкоголю введением фармакологически эффективного количества средства по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6, или лекарственного средства по п.8.