СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-БЕНЗОИЛ-1Н-БЕНЗО[c]ОКСЕПИН-3-ОНА Российский патент 2010 года по МПК C07D313/08 

Область техники

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения не описанного ранее в литературе 4-бензоил-1H-бензо[с]оксепин-3-она формулы

проявляющего анальгетическую активность, который может найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.

Уровень техники

Из патентной литературы известны производные 1,3-дигидробензо[b]оксепин-2- или -3-карбоновой кислот, обладающие гиполипидической и гипоглимической активностью, которые получают взаимодействием замещенных 1,3-дигидробензо[b] оксепинов с фосфорилидами [1]. Недостатком способа - прототипа является невозможность получения соединений формулы (I).

Раскрытие изобретения

Задачей создания изобретения является разработка способа получения 4-бензоил-1H-бензо[с]оксепин-3-она, проявляющего анальгетическую активность, который бы нашел широкое применение в качестве промежуточного продукта в различных органических синтезах и в качестве лекарственного средства в практической медицине.

Поставленная задача достигается тем, что этиловый эфир 2-бензоил-3-(2-бромметилфенил)пропеновой кислоты, полученный бромированием этилового эфира 2-бензоил-3-(2-метилфенил)пропеновой кислоты N-бромсукцинимидом, нагревают при температуре 230-260°C с одновременной отгонкой этилбромида в течение 15-45 минут. Целевой продукт выделяется известными методами с выходами 91%.

Процесс протекает по схеме

Поставленная задача решается 4-Бензоил-1H-бензо[с]оксепин-3-оном формулы

проявляющим анальгетическую активность.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1. 4-Бензоил-1H-бензо[c]оксепин-3-он

В круглодонную колбу помещали 0,1 моль 2-бензоил-3-(2-бромметилфенил)пропеновой кислоты, 0,1 моль N-бромсукцинимида, 60 мл безводного четыреххлористого углерода и 0,1 г динитрила азо-бис-изомасляной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при освещении до исчезновения N-бромсукцинимида. После охлаждения сукцинимид отфильтровывали. После отгонки растворителя этиловый эфир 2-бензоил-3-(2-бромметилфенил)пропеновой кислоты дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетет-гексан (1:1) и нагревали на металлической бане при температуре 240°C с одновременной отгонкой этилбромида в течение 30 минут. Затем продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 24.0 г (91%), т.пл. 150-151°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1650 (C=C), 1675(C=O)_кет, 1715 (C=O)_лакт. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.91 д, 7.46-7.63 м (9H, Ar, Ph), 7.79 с (1H, CH=), 5.14 с (2Н, CH ₂Ar). Найдено, %: С 77.45; Н 4.70. C₁₇H₁₂O₃. Вычислено, %: С 77.26; Н 4.58.

Пример 2. Изучение биологической активности

Анальгетическую активность предлагаемого соединения изучали на белых беспородных мышах на модели термического ("горячая пластинка" [2]) раздражения. Исследуемое вещество в дозе 50 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном растворе. Препарат сравнения - метамизол натрия (93 мг/кг). Изучение анальгетической активности показало, что исследуемое соединение достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Результаты исследования приведены в таблице.

Указанное соединение малотоксично, его ЛД₅₀>500 мг/кг. На его основе может быть создан лекарственный препарат.

Анальгетическая активность 4-Бензоил-1H-бензо[с]оксепин-3-она № п/п Название соединения Формула Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия (с) 2 часа 2,5 часа 1 4-Бензоил-1H-бензо-[с]оксепин-3-он 50 20,68±2,00
p<0,001 p₁<0,01 19,27±3,54
p<0,05 2 Метамизол натрия   93 12,8±1,9 16,3±3,0, p<0,1 3 Контроль 2% крах. слизь   50 n=10, 8,95±0,78 n=10, 10,76±1,63

p - по отношению к контролю;

p₁ - по отношению к эталону сравнения.

Источники информации

1. Патент РФ №2228333, МПК С07Д 313/08, опубл. 10.07.2003 г.

2. Eddy N.B., Leimbach D. // J.Pharmacol. and Exper. Ther. 1953, 107, 385.

Изобретение относится к способу получения нового соединения 4-бензоил-1Н-бензо [с] оксепин-3-он формулы:

заключающемуся в том, что этиловый эфир 2-бензоил-3-(2-бромметилфенил)пропеновой кислоты, полученный бромированием этилового эфира 2-бензоил-3-(2-метилфенил)пропеновой кислоты N-бромсукцинимидом, нагревают при температуре 230-260°С с одновременной отгонкой этилбромида в течение 15-45 минут. 4-Бензоил-1Н-бензо[с]оксепин-3-он проявляет анальгетическую активность. 1 табл.

Способ получения 4-бензоил-1Н-бензо[с]оксепин-3-она формулы

заключающийся в том, что этиловый эфир 2-бензоил-3-(2-бромметилфенил)пропеновой кислоты, полученный бромированием этилового эфира 2-бензоил-3-(2-метилфенил)пропеновой кислоты N-бромсукцинимидом, нагревают при температуре 230-260°С с одновременной отгонкой этилбромида в течение 15-45 мин.