Применение 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью Российский патент 2024 года по МПК A61K31/513 A61P29/00 C07D239/10 

Изобретение относится к области органической химии, к применению биологически активных соединений класса N,6-диарил-5-ароил-4-гидрокси-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамидов, а именно 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамиду формулы (1):

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предложить его использование в фармакологии и медицине в качестве анальгетического лекарственного средства, а также для синтеза новых гетероциклических систем.

Способ синтеза функционализированных гексагидропиримидин-4-карбоксамидов известен из уровня техники [Синтез этил 4-(6-арил-5-бензоил-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамидо)бензоатов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, Е.В. Горгопина, М.В. Дмитриев // Химия гетероциклических соединений. - 2023. - Т. 93, № 1. - С. 43-49.]

Известен структурный аналог к заявляемому соединению класса 2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамидов, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие [Патент RU 2717246 С1 Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие / В.Л. Гейн, Е.В Горгопина, Т.М. Замараева, И.П. Рудакова, Н.В. Дозморова. - №2019118839; заявл. 17.06.2019; опубл. 19.03.2020, Бюл. 8].

Анальгетическая активность заявляемого соединения - 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамида ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение - 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамид (1) проявляет высокую анальгетическую активность при низкой острой токсичности.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия N-(4-йодфенил)-2,4-диоксо-4-фенилбутанамида, 4-хлорбензальдегида, мочевины в присутствии натрия ацетата в уксусной кислоте по схеме:

Схема 1

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение заявляемого соединения (1).

Соединение (1) получают взаимодействием 0.005 моль (1,96 г) N-(4-йодфенил)-2,4-диоксо-4-фенилбутанамида, 0.005 моль (0,7 г) 4-хлорбензальдегида, 0.005 моль (0,3 г) мочевины в присутствии 0.005 моль (0,41 г) натрия ацетата при кипячении в 15 мл уксусной кислоты в течение 30 минут. Осадок отфильтровывали, промывали этиловым спиртом.

Выход соединения (1) составляет 1,78 г (62%).

Заявляемое соединение (1) представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, устойчивое при хранении. Т_пл. 202-204°С.

Спектр ИК, ν, см^-1: 3344 (NH), 3440 (OH), 1668 (CON), 1660 (CO), 1630 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 4.50 д (1H, H-5, J 11 Гц), 5.03 д (1H, H-6, J 11 Гц), 6.84 уш. с (1Н, ОН), 7.07 д (2Н, Ar), 7.16-7.60 м (11Н, Ar), 7.34 уш. с (1H, H-1), 9.05 уш. с (1H, H-3), 9.74 уш. с (1H, CONH). C₂₄H₁₉ClIN₃O₄. Вычислено, %: С, 50.06; Н, 3.33; N, 7.30%. Найдено, %: С, 49.78; Н, 3.41; N, 7.17%.

ИК спектр соединения записан на спектрофотометре Specord M-80 в таблетках KBr. Спектр ЯМР ¹Н зарегистрирован на спектрометре Bruker 500 (рабочая частота 500.13 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температура плавления определена на приборе М-565.

Пример 2. Исследование острой токсичности и анальгетической активности заявляемого соединения (1).

Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г № 199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232].

В медицинской практике широко используется метамизол натрия в качестве анальгетического лекарственного средства, аналогичный по фармакологическому действию заявляемому соединению (1), который взят нами в качестве эталона сравнения [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 848].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) заявляемого соединения определяли по экспресс-методу В.Б. Прозоровского [Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.]. Внутрибрюшинное введение животным заявляемого соединения в высоких дозах не приводило к их гибели. Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относится к классу относительно безвредных веществ [Сидоров, К. К. Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. -13. - 47 - 51.]. Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1.

Таблица 1 Острая токсичность соединения (1) и препарата сравнения Соединение ЛД₅₀, мг/кг в/б 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамид >4000 Метамизол натрия 2900*(2160-3340)

*-данные литературы:

Пискарев А.В., Нестеренко В.С., Суминов С.И. Фармакол. и токсикол., № 1. - 1973. - 48 - C. 54.

Анальгетическую активность заявляемого соединения (1) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 22-30 г по методике «Уксусные корчи» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч.1. - 944 с.].

Болевую реакцию в тесте «Уксусные корчи» вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного) через 30 мин после внутрибрюшинного введения заявляемого соединения (1) в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% растворе крахмала. В течение последующих 20 мин после инъекции уксусной кислоты подсчитывали количество «корчей» для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» в процентах по сравнению с контрольными животными. Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем 2% крахмальной слизи. В опытную и контрольную группы было включено по 10 мышей.

Субстанцию метамизола натрия (ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов», Беларусь) вводили опытным животным тем же путем и в той же дозе, что и заявляемое соединение (1).

Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при P<0,05. Анальгетический эффект заявляемого соединения (1) достоверно превосходит (p<0,05) эффект препарата сравнения.

Результаты испытаний анальгетической активности заявляемого соединения (1) и препарата сравнения методом «уксусных корчей» представлены в таблице 2.

Таблица 2 Анальгетическая активность 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамида и препарата сравнения по методу «уксусных корчей» Соединение Количество корчей % уменьшения корчей по сравнению с контролем р по сравнению с контролем 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамид 2,7±1,49 91,27% p<0,001 Метамизол натрия 16,0±3,55 47,71% р< 0,01 Контроль 30,6±2,33 - -

Как видно из таблиц 1 и 2, заявляемое соединение (1) менее токсично, чем препарат сравнения, а по анальгетической активности превосходят эффект метамизола натрия в 1,9 раза.

Таким образом, предлагаемое соединение - 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамид проявляет более высокую анальгетическую активность по сравнению с эталоном сравнения, а также является относительно безвредным, что делает возможным использование соединения (1) для создания нового лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Пермского научно-образовательного центра «Рациональное недропользование», 2023 год.

Изобретение относится к применению биологически активных соединений класса N,6-диарил-5-ароил-4-гидрокси-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамидов, а именно к применению 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамида формулы (1) в качестве средства, обладающего анальгетической активностью. Технический результат - анальгетическая активность 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамида, который может быть использован в фармакологии и медицине в качестве анальгетического лекарственного средства, а также для синтеза новых гетероциклических систем. 2 табл., 2 пр.

Применение 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамида (1)

1

в качестве средства, обладающего анальгетической активностью.