Способ получения гидрохлорида 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина Российский патент 2024 года по МПК C07D285/06 C07D417/10 C07D487/22 

Изобретение относится к области медицинской химии. Оно предлагает новый метод получения соединений, использующихся для синтеза ингибиторов тромбина. Эти ингибиторы [1] могут применяться в составе композиций для профилактики и лечения нестабильной стенокардии, рефрактерной стенокардии, инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак, предсердных фибрилляций, тромботического инсульта, эмболического инсульта, тромбоза глубоких вен, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, накопления фибрина в глазу и повторной окклюзии или рестеноза реканализованных сосудов прямой кишки.

В качестве прототипа, предлагаемого способа получения 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил) бензиламина выбран единственный описанный в литературе способ, представленный в патенте [1]. Согласно этому методу 4-(2-метилфенил)-1,2,3-тиадиазол кипятят в хлороформе с эквивалентным количеством N-бромсукцинимида в присутствии 10% мольных азобис (изобутиронитрила) в течение 18 ч. Выход 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола в патенте не указан. Полученный продукт обрабатывают тремя эквивалентами азида натрия в диметилформамиде при комнатной температуре при перемешивании в течение ночи. После этого к реакционной массе прибавляют этилацетат, полученную смесь промывают водой, рассолом и высушивают. Осушитель в патенте не указан. После отгонки растворителя из реакционной массы остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат/гексан). Выход образовавшегося 4-(2-азидометилфенил)-1,2,3-тиадиазола не указан. На следующей стадии 4-(2-азидометилфенил)-1,2,3-тиадиазол восстанавливают 1.2 эквивалентами трифенилфосфина в присутствии 1.5 эквивалентов воды в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания тетрагидрофурана образовавшийся 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил) бензиламин выделяют флеш-хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ/пропанол). Выход целевого продукта не указан.

Итак, на первой стадии заявленного метода реакция проводится в неподходящем растворителе и слишком долго, тогда как 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазол заметно разлагается при повышенных температурах. На второй стадии, при получении азида, из реакционной массы приходится удалять большое количество диметилформамида (200 мл на 7 г загруженного 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола), для чего реакционную массу надо сильно разбавлять этилацетатом (количество в примере не указано), а затем промывать водой. Это приводит к потерям 4-(2-азидометилфенил)-1,2,3-тиадиазола, а также к появлению большого количества стоков. Для очистки продукта требуется флеш-хроматография. При восстановлении 4-(2-азидометилфенил)-1,2,3-тиадиазола до амина при использовании трифенилфосфина серьезной проблемой является очистка 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина от трифенилфосфиноксида, что достигается с помощью флеш-хроматографии. Кроме того, трифенилфосфин - дорогое вещество.

Таким образом, в заявленном процессе получения 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина используются дорогие реактивы. Для его проведения требуется большое количество растворителей. При обработке реакционной массы на второй стадии образуется большое количество сточных вод. При выделении промежуточного и конечного продукта используется флеш-хроматография, что препятствует масштабированию процесса. Кроме того, наши исследования показали, что 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина лабилен и длительному хранению не подлежит.

Задачей заявленного изобретения является разработка более дешевого метода синтеза 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина в ходе которого образуется меньшее количество отработанных растворителей и сточных вод.

На стадии бромирования 4-(2-метилфенил)-1,2,3-тиадиазола мы предлагаем проводить реакцию при кипячении в четыреххлористом углероде с использованием эквимолярных количеств субстрата и N-бромсукцинимида, а инициатор - азобис(изобутиронитрил) добавлять в два приема в количестве 5% мольных в начале процесса и через 4 ч. При этом время реакции сокращается до 8 ч, а выход 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола составляет 81%.

На второй стадии проводится взаимодействие эквимольных количеств 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола и 1,3,5,7-тетраазаадамантана (уротропина) в кипящем хлороформе в течение 4 ч. При охлаждении реакционной массы из раствора выпадает бромид 1-[2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]1,3,5,7-тетраазаадамантанилия. Выход продукта составляет 74%.

На третьей стадии к смеси бромида и этанола при перемешивании добавляют 5 моль хлористого водорода в виде насыщенного этанольного раствора и полученную смесь нагревают 1 ч при перемешивании при 75°С.

После охлаждения отфильровывают неорганические соли, а фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток суспендируют в смеси этилацетат-гексан (1:2) и отфильтровывают. Выход гидрохлорида 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина составляет 72%.

Заявленный способ апробирован в лабораторных условиях в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете). Результаты апробации представлены в виде конкретных примеров:

Пример 1. Синтез 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола

В трехгорлую колбу емкостью 100 мл помещают 60 мл четыреххлористого углерода, 2.99 г (17 ммоль) 4-(2-метилфенил)-1,2,3-тиадиазола и при перемешивании добавляют 3.4 г (17 ммоль в пересчете на 100% вещество) N-бромсукцинимида и 0.14 г (0.85 ммоль) азобис(изобутиронитрила). Реакционную массу кипятят при 80°С и при перемешивании 4 ч, добавляют еще 0.14 г (0.85 ммоль) азобис(изобутиронитрила) и кипятят при перемешивании 4 ч. Охлаждают полученную смесь, отфильтровывают сукцинимид, фильтрат пропускают через тонкий слой силикагеля, отгоняют четыреххлористый углерод на роторном испарителе, а остаток выдерживают в вакууме (1 мм рт.с.) 1 ч при комнатной температуре. Получают 3.51 г (14 ммоль, 81%) 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола в виде желтого масла.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 400 МГц) δ, м.д.: 4.72 с (2Н, СН_{2 B}r), 7.58-7.60 м (3Н, фенил), 7.67-7.69 м (1Н, фенил), 8.87 с (1Н, тиадиазол).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 100 МГц) δ_С, м.д.: 32.92 (СН_{2 B}r), 129.21 (С⁶-фенил), 129.96 (С⁴-фенил), 130.57 (С⁵-тиадиазол), 131.11 (С⁵-фенил), 131.47 (С³-фенил), 133.91 (С¹-фенил), 136.24 (С²-фенил), 160.99 (С⁴-тиадиазол).

Пример 2. Синтез бромида 1-[2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-1,3,5,7-тетраазаадамантанилия.

В трехгорлую колбу емкостью 100 мл помещают раствор 2.70 г (10.5 ммоль) 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола в 60 мл хлороформа, добавляют при перемешивании 1.68 г (10.5 ммоль) 1,3,5,7-тетраазаадамантана и полученную смесь нагревают при 60°С 4 ч. После охлаждения и выдержки в течение ночи выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл холодного хлороформа и сушат на воздухе. Получают 3.10 г (7.8 ммоль, 74%) бромида 1-[2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]1,3,5,7-тетраазаадамантанилия. Светло-серые кристаллы, т.пл. 181°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ, м.д.: 4.38 д (3Н, NCH_2A, J_AB 12.4 Гц), 4.53 д (3Н, NCH_2B, J_AB 12.4 Гц), 4.81 уш.с (6Н, N⁺CH₂) 4.85 с (2Н, N⁺СН₂-фенил), 7.65-7.72 м (3Н, Н^3,4,5-фенил), 7.83 д (1Н, Н⁶-фенил, J_HH 7.2 Гц), 9.53 с (1Н, тиадиазол).

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, 100 МГц) δ_С, м.д.: 56.73 (N⁺СН₂-фенил), 69.91 (NCH₂), 78.13 (N⁺CH₂), 124.86 (С⁶-фенил), 130.16 (С⁵-тиадиазол), 131.37 (С⁴-фенил), 132.77 (С⁵-фенил), 133.81 (С³-фенил), 135.21 (С¹-фенил), 138.93 (С²-фенил), 160.98 (С⁴-тиадиазол).

Пример 3. Синтез гидрохлорида 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина.

В трехгорлую колбу емкостью 100 мл помещают 3.10 г (7.8 ммоль) бромида 1-[2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-1,3,5,7-тетраазаадамантанилия, суспендируют его в 20 мл этанола и при перемешивании добавляют 1.42 г (39 ммоль) хлористого водорода в виде насыщенного раствора в этаноле. Мольное соотношение бромида 1-[2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-1,3,5,7-тетраазаадамантанилия и хлористого водорода составляет 1:5. Полученную смесь перемешивают 1 ч при 75°С, охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают осадок неорганических солей, промывают его 10 мл этанола, и упаривают фильтрат досуха на роторном испарителе. Суспендируют остаток в 30 мл смеси этилацетат-гексан (1:2 по объему), отфильтровывают осадок и сушат его на воздухе. Получают 1.29 г (5.67 ммоль, 72%) гидрохлорида 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина. Серые кристаллы, т.разл. 207°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ, м.д.: 4.20 с (2Н, CH₂N), 7.58 д.д (1Н, Н⁴-фенил, J_HH 8.8, 7.6 Гц), 7.60 д.д (1Н, Н⁵-фенил, J_HH 8.8, 7.6 Гц), 7.77 д (1Н, Н⁶-фенил, J_HH 8.8 Гц), 7.79 д (1Н, Н³-фенил, J_HH 8.8 Гц), 8.47 уш.с (3Н, NH₃⁺), 9.63 с (1Н, тиадиазол).

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, 100 МГц) δ_С, м.д.: 40.95 (CH₂NH₃⁺), 41.03 (CH₂NH₃⁺), 129.65 (С⁶-фенил), 130.04 (С⁵-тиадиазол), 130.84 (С⁵-фенил), 131.16 (С³-фенил), 131.30 (С⁴-фенил), 132.46 (С¹-фенил), 132.52 (С¹-фенил), 137.79 (С²-фенил), 161.21 (С⁴-тиадиазол).

Источники научно-технической информации

1. Patent US 2002О193398 А1 (USA). Thrombin inhibitors / J. C. Barrow, C. Coburn, H.G. Selnick, P.L. Ngo. 19.12.2002. - 61 c.

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина. Предлагаемый способ основан на взаимодействии бромида 1-[2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-1,3,5,7-тетраазаадамантанилия с хлористым водородом в мольном соотношении 1:5 в этаноле при 75°С в течение 1 ч, фильтрации реакционной массы для отделения солей аммония, выпаривании фильтрата досуха, суспендировании остатка в смеси этилацетата и гексана в объемном соотношении 1:2, фильтрации и сушке. Изобретение относится также к способу получения бромида 1-[2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-1,3,5,7-тетраазаадамантанилия взаимодействием 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола с 1,3,5,7-тетраазаадамантаном и способу получения 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола. Предлагаемый способ синтеза гидрохлорида 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина является более дешевым и характеризуется меньшим количеством отработанных растворителей и сточных вод. 3 н.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ получения 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола, отличающийся тем, что бромирование 4-(2-метилфенил)-1,2,3-тиадиазола ведут N-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде при 80°С в течение 8 ч в присутствии инициатора - азобис(изобутиронитрила), который добавляют два раза в количестве 5 мол.% в начале процесса и через 4 ч после начала реакции.

2. Способ получения бромида 1-[2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-1,3,5,7-тетраазаадамантанилия, основанный на взаимодействии эквимольных количеств 4-(2-бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола, полученного способом по п. 1, и 1,3,5,7-тетраазаадамантана (уротропина) в хлороформе при 60°С в течение 4 ч.

3. Способ получения гидрохлорида 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламина, основанный на взаимодействии бромида 1-[2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-1,3,5,7-тетраазаадамантанилия, полученного способом по п. 2, с хлористым водородом в мольном соотношении 1:5 в этаноле при 75°С в течение 1 ч, фильтрации реакционной массы для отделения солей аммония, выпаривании фильтрата досуха, суспендировании остатка в смеси этилацетата и гексана в объемном соотношении 1:2, фильтрации и сушке.