КОРРЕКТОР ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, ОСЛОЖНЕННЫХ СИНДРОМОМ ПОВЫШЕННОЙ ВЯЗКОСТИ КРОВИ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4184 A61K31/4188 A61K31/4453 A61P7/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.

Из современных препаратов, которые назначаются для коррекции нарушений реологических свойств крови, наряду с антиагрегантами, биофлаваноидами и антагонистами кальция, применяют вазоактивный препарат - пентоксифиллин, угнетающий активность фосфодиэстеразы (приводящий к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ). Однако недостаточная эффективность и наличие нежелательных эффектов (диспепсические явления, кишечные кровотечения, кожные геморрагии, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз) ограничивают их применение (Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: Медицина, 2003, 544 с.).

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион, Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений (Hikiami Н., Goto Н., Sekiya N. [et al.] // Phytomedicine. - 2003. - Vol.10, №6-7. - P. 459-466).

Задача изобретения - расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологическими свойствами при синдромах повышенной вязкости крови, превосходящих пентоксифиллин.

Технический результат - повышение способности корригировать гемореологические нарушения при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.

Сущность изобретения: применение дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло[3,2-а]бензимидазола (соединение I) формулы:

в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови (синтез соединения I описан: Дианов В.М., Сибиряк С.А., Садыков Р.Ф. и др. // Хим. - фарм. журн., - 1991, - №1, - С.40-42).

Пример 1. Острая токсичность заявляемого соединения.

Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировалась в течение двух недель. Расчет величины ЛД₅₀ производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт.// Фармакол. и токсикол. 1978, - №4, - С.497-502). Результаты представлены в таблице 1.

Пример 2. Гемореологическая активность.

Гемореологическую активность заявляемого соединения изучали методом воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro. Синдром повышенной вязкости крови моделировали с помощью гипертермии (Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1996. - №9. - С.274-275), с использованием крови кроликов. Соединение I и пентоксифиллин в концентрациях 10, 50, 100, 500 мкмоль/л добавляли в пробы крови за 10 минут до начала инкубации. В контрольные образцы добавляли 10 мкл теплого (37°С) физиологического раствора. Вязкость проб крови измеряли в сантипуазах (сПз) до и после инкубации на вискозиметре АКР-2 (Ruscan Reaseach Ltd., Россия), принцип действия которого основан на методе ротационной вискозиметрии со свободно плавающим цилиндром-ротором (Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С. [и др.] // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. - М.: НЦХ РАМН, 1998. - С.45-51). Влияние веществ на агрегацию эритроцитов оценивали по индексу агрегации, рассчитываемому как отношение вязкости крови при скорости сдвига 3 с^-1 к вязкости крови 100 с^-1 (Dintenfass L. // Aging-1989. - №1, - P.99-125). Расчет ингибирующего влияния соединения на агрегацию эритроцитов производили по формуле:

ИнАЭ=100-(В/А)·100%, где

ИнАЭ - индекс ингибирования агрегации эритроцитов,

А - индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения,

В - индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением.

Заявляемое соединение в исследуемых концентрациях вызывало статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (табл.2). Как видно из таблицы, гемореологическая активность заявляемого вещества превышает таковую у пентоксифиллина. Наибольшая величина эффекта наблюдается в концентрации 100 мкмоль/л.

При определении величины эффективной концентрации (ЕС₂₀), вызывающей снижение индекса агрегации эритроцитов на 20% (табл.2) (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - №4. - С.66-71) установлено, что заявляемое соединение превосходит пентоксифиллин по уровню гемореологической активности в 2,60 раза.

В качестве показателя условной широты терапевтического действия использовался условный терапевтический индекс (УТИ), который рассчитывался делением показателя острой токсичности LD₅₀ на показатель эффективной концентрации ЕС₂₀. УТИ соединения I равен 5,53, а для пентоксифиллина - 1,92. По величине УТИ заявляемое соединение превосходит пентоксифиллин в 2,88 раза.

Таким образом, представляемое химическое соединение I обладает гемореологической активностью, превосходящей пентоксифиллин по терапевтической широте и отличается меньшей величиной токсичности.

Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови

Таблица 1 Острая токсичность заявляемого соединения и препарата сравнения   Показатель острой токсичности LD₅₀, крысы, в/в Соединение ммоль/кг мг/кг I 0,420 184,9 Пентоксифиллин 0,379 166,9

Таблица 2 Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови Гемореологические эффекты заявляемого соединения и препарата сравнения в опытах in vitro Соединение Индекс ингибирования агрегации эритроцитов (%) при концентрации соединения ЕС₂₀ мкмоль/л   10 50 100 500   I -6,45±2,25* -15,36±1,93** -23,84±3,28** - 76,02 Пентоксифиллин -6,00±1,54** -14,56±3,71** -18,59±3,66** -28,13±2,84*** 197,40 * - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,05);
** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,01);
*** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,001).

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и касается применения дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло [3,2-а] бензимидазола в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови. Соединение обладает повышенной гемореологической активностью, превосходящей таковую пентоксифиллина, являясь при этом менее токсичным. 2 табл.

Применение дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло[3,2-а]бензимидазола, формулы:

в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.