Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений.
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологической активностью.
Технический результат - получение веществ, обладающих выраженной гемореологической активностью.
Сущность изобретения: производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты (Ia, b) общей формулы
где R=Н2N+(СН2СН2OH)2 (Ia); R=Н3N+CH2СН2ОН (Ib),
обладающие гемореологической активностью.
В качестве препарата сравнения взят пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1- (5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион, Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений (Hikiami H., Goto H., Sekiya N. [et al.] // Phytomedecine. - 2003. - Vol.10, №6-7. - P.459-466).
Заявляемые соединения синтезируют следующим образом.
Взаимодействием 3,5-дибром-1 -(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола (Исхакова Г.Ф. Синтез 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола (Исхакова Г.Ф., Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А. // Науки о человеке: сборник статей Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск, 2002. - С.217-218) с тиогликолевой кислотой в присутствии гидроксида калия в среде этанола синтезируют 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусную кислоту, реакцией которой с моноэтаноламином или диэтаноламином в среде этанола при кипячении в течение 0,5 часа получают соответствующие соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты.
Пример 1. Синтез соединения Ia.
Смесь 1,65 г (5 ммоль) 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола, 0,92 г (10 ммоль) тиогликолевой кислоты и 0,84 г (15 ммоль) калия гидроксида кипятят в 50 мл этанола 1 час. Раствор упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в воде. К раствору добавляют разведенную серную кислоту до рН=3. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой. Сушат. Получают 0,91 г (53%) 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты с Тпл 214-216°С. Очищают кристаллизацией из этанола.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 24,8; Н 2,6; N 12,5; S 18,9. C7H8BrN3O4S2.
Вычислено, %: С 24,5; Н 2,4; N 12,3; S 18,7.
Спектр ЯМР 1Н (DMSO - D6), δ, м.д.: 4,05 (2Н, с, SCH2); 4,60-4,73 (2Н, м, S(CH)2);
4,78-4,92 (2Н, м, S(CH)2); 5,34-5,47 (1Н, м, NCH).
Раствор 1,71 г (5 ммоль) 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты и 0,68 г (6,5 ммоль) диэтаноламина в 50 мл этанола кипятят 0,5 часа. Раствор упаривают до сухого остатка. Остаток промывают ацетоном, фильтруют. Сушат. Получают 1,39 г (62%) диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты с Тпл 227-230°С. Очищают кристаллизацией из этанола.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 29,2; Н 4,2; N 12,6; S 14,6. C11H19BrN4O6S2.
Вычислено, %: С 29,5; Н 4,3; N 12,5; S 14,3.
Спектр ЯМР 1Н (DMSO - D6), δ, м.д.: 3,38-3,62 (8Н, м, N(CH2CH2O)2); 3,68 (2Н, с, SCH2); 4,56-4,70 (2Н, м, S(CH)2); 4,75-4,86 (2Н, м, S(CH)2); 5,32-5,46 (1Н, м, NCH).
Заявляемое соединение представляет собой порошок белого цвета, растворимый в воде, диметилформамиде, при нагревании - в этаноле.
Пример 2. Синтез соединения Ib.
Раствор 1,71 г (5 ммоль) 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты и 0,40 г (6,5 ммоль) моноэтаноламина в 50 мл этанола кипятят 0,5 часа. Охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 0,94 г (47%) моноэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты с Тпл 251-251,5°С. Очищают кристаллизацией из этанола.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 26,6; Н 3,4; N 13,7; S 16,2. C9H15BrN4O5S2.
Вычислено, %: С 26,8; Н 3,7; N 13,9; S 15,9.
Спектр ЯМР 1Н (DMSO - D6), δ, м.д.: 3,39 (4Н, уш. с, NCH2CH2O); 3,67 (2Н, с, SCH2); 4,57-4,88 (4Н, м, 2S(CH)2); 5,32-5,48 (1Н, м, NCH).
Заявляемое соединение представляет собой порошок белого цвета, растворимый в воде, диметилформамиде, при нагревании - в этаноле.
Острая токсичность заявляемых соединений.
Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировалась в течение двух недель. Расчет величины ЛД50 производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол. - 1978. - №4. - С.497-502). Результаты представлены в таблице 1.
Гемореологическая активность.
Гемореологическую активность заявляемых соединений изучали методом воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro. Синдром повышенной вязкости крови моделировали с помощью гипертермии (Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1996. - №9. - С.274-275), с использованием крови кроликов. Соединения Ia, Ib и пентоксифиллин в концентрациях 10, 50, 100 и 500 мкмоль/л добавляли в пробы крови за 10 минут до начала инкубации. В контрольные образцы добавляли 10 мкл теплого (37°С) физиологического раствора (0,89%-ный раствор хлорида натрия). Вязкость проб крови измеряли в сантипуазах (сПз) до и после инкубации на вискозиметре АКР-2 (Ruscan Reaseach Ltd., Россия), принцип действия которого основан на методе ротационной вискозиметрии со свободно плавающим цилиндром-ротором (Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С. [и др.] // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. - М.: НЦХ РАМН, 1998. - C.45-5L). Влияние веществ на агрегацию эритроцитов оценивали по индексу агрегации, рассчитываемому как отношение вязкости крови при скорости сдвига 3 с-1 к вязкости крови при 100 с-1 (Dinten L. // Aging. - 1989. - №1. - Р.99-125). Расчет ингибирующего влияния заявляемых соединений на агрегацию эритроцитов производили по формуле:
ИнАЭ=100-(В/А)*100%,
где ИнАЭ - индекс ингибирования агрегации эритроцитов;
А - индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения;
В - индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением.
Заявляемые соединения в исследуемых концентрациях вызывали статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (таблица 2). Как видно из таблицы, гемореологическая активность заявляемых веществ превышает таковую у пентоксифиллина. Наибольшая величина эффекта наблюдается для соединения Ia в концентрации 100 мкмоль/л.
При определении величины эффективной концентрации (ЕС20), вызывающей снижение индекса агрегации эритроцитов на 20% (таблица 2) (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - №4. - С.66 - 71), установлено, что заявляемые соединения Ia, Ib превосходят по гемореологической активности пентоксифиллин в 3,1 и 1,7 раза соответственно
В качестве объективного показателя условной широты терапевтического действия использовали условный терапевтический индекс (УТИ), который рассчитывали делением показателя острой токсичности LD50 на показатель эффективной концентрации ЕС20. УТИ для соединения Ia равен 13,30, соединения Ib 103,82, а для пентоксифиллина 1,92. По величине УТИ заявляемые соединения Ia, Ib превосходят препарат сравнения в 6,93 и 54,07 раза соответственно.
Таким образом, представленные химические соединения (Ia, Ib) обладают гемореологической активностью, существенно превосходят пентоксифиллин по терапевтической широте и выгодно отличаются более низкой токсичностью.
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
ПРОИЗВОДНЫЕ 3-МЕТИЛ-7-(ТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2006 |
|
RU2316551C1 |
ЦИКЛОГЕКСИЛАММОНИЕВАЯ СОЛЬ 2-[3-МЕТИЛ-7-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-1-ЭТИЛКСАНТИНИЛ-8-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ | 2012 |
|
RU2504546C1 |
СОЛИ [3-МЕТИЛ-1-Н-ПРОПИЛ-7-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНИЛ-8-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОАГРЕГАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2011 |
|
RU2459825C1 |
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-БРОМ-2-(ТИЕТАН-3-ИЛ)-2,4-ДИГИДРО-3H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2011 |
|
RU2459818C1 |
1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАН-3-ИЛ)-4-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛ-4-ИЙ БРОМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2022 |
|
RU2785340C1 |
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 1-БУТИЛ-3-МЕТИЛКСАНТИНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИОКСИДАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2020 |
|
RU2740926C1 |
2-БРОМО-1-(4-БРОМОФЕНИЛ)ЭТИЛИДЕН-2-[6-МЕТИЛ-4-(ТИЕТАН-3-ИЛОКСИ)ПИРИМИДИН-2-ИЛТИО]АЦЕТОГИДРАЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИКОАГУЛЯЦИОННОЙ И АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2024 |
|
RU2824993C1 |
N'-ПИРИДИН-4-ИЛМЕТИЛЕН-2-[6-МЕТИЛ-4-(ТИЕТАН-3-ИЛОКСИ)ПИРИМИДИН-2-ИЛТИО]АЦЕТОГИДРАЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ И АНТИКОАГУЛЯЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2024 |
|
RU2825129C1 |
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-АМИНО-7-(2-ГИДРОКСИПРОПИЛ-1)-1,3-ДИМЕТИЛКСАНТИНА ГИДРОХЛОРИДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 2007 |
|
RU2344137C1 |
Производные 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина, обладающие антиагрегационной активностью | 2023 |
|
RU2822271C1 |
Настоящее изобретение относится к производным 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты формулы I
где R=H2N+(CH2CH2OH)2 (Ia); R=H3N+CH2CH2OH (Ib).
Соединения обладают гемореологической активностью и могут быть использованы для снижения вязкости крови. 1 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
где R=H2N+(CH2CH2OH)2 (Ia); R=H3N+CH2CH2OH (Ib).
СМЕСЬ ИЗОМЕРОВ 2-МОНОЭТАНОЛАМИНО-5(6)-НИТРО-1-(ТИЕТАНИЛ-3)БЕНЗИМИДАЗОЛА | 2002 |
|
RU2215002C1 |
КАЛИЕВАЯ СОЛЬ 2-[1-(1,1ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3) БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-2-ТИО]-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ | 1996 |
|
RU2115652C1 |
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
Авторы
Даты
2008-11-27—Публикация
2007-07-18—Подача