СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУСПЕНЗИИ ГИДРОКСИАПАТИТА Российский патент 2010 года по МПК C01B25/32 

Изобретение относится к области получения биологически активных фармацевтических и медицинских материалов, являющихся компонентами лекарственных средств. Может быть использовано в стоматологии и хирургии.

Общепринятым в мировой и отечественной практике является подход, подразумевающий, что основой создания аллопластических имплантатов для ортопедии, лице-челюстной хирургии и стоматологии служат кальций-фосфорные соединения, главным образом - трикальцийфосфат и гидроксиапатит, практически идентичные по структуре и химическому составу природной костной ткани и обладающие выраженным остеотропным поведением в биологических средах. При этом до недавнего времени использование таких соединений предполагалось преимущественно в твердом кристаллическом состоянии в виде керамических изделий, гранул или покрытий. В настоящее время все больший интерес для многих областей клинической медицины, связанных с проблемами регенерации костных и мягких тканей организма, представляют биологически активные кальций-фосфорные соединения в гелеобразном и коллоидном состояниях. Это обусловлено тем, что, как показали исследования, биологическая активность гидроксиапатита существенно снижается при высокотемпературной обработке, характерной для керамических технологий. Кроме того, установлено, что биологическая активность гидроксиапатита в значительной степени зависит от размера его частиц (или зерен) и проявляется тем больше, чем выше дисперсность вещества. Поэтому в коллоидах, где размер частиц не превышает 1 мкм, и суспензиях, где размер частиц не превышает 10 мкм, полезные свойства гидроксиапатита проявляются наиболее полно. Таким образом, получение гидроксиапатита в высокодисперсном состоянии в виде суспензии или коллоидного раствора без термической обработки является актуальной технической задачей.

Известен способ получения мелкодисперсного гидроксиапатита в виде суспензии для производства медицинских материалов (патент РФ 2149827, МПК С01В 25/32, 2000 г.) путем приливания 6-9%-ного раствора фосфорной кислоты со скоростью 70-120 мл/мин к 20-55%-ной суспензии гидроксида кальция, предварительно обработанной ультразвуком с частотой 9-15 кГц. Способ позволяет увеличить выход готового продукта.

Однако недостатком способа является его сложность, обусловленная наличием в процессе его осуществления дополнительной операции ультразвуковой обработки, а также лимитированной скоростью смешения реагентов при повышенной температуре.

Известен способ получения суспензии гидроксиапатита путем взаимодействия гидроксида кальция с фосфорной кислотой в замкнутом циркуляционном контуре при последовательном прохождении суспензии гидроксида кальция через две зоны с непрерывной подачей в первую зону фосфорной кислоты в количестве, необходимом для достижения рН=10-11, скорости движения потока суспензии 0,8-1,5 м/с, выдержкой ее 1,0-1,5 с, разбавления смеси во второй раз суспензией гидроксида кальция в 400-500 раз, возврата полученной смеси в первую зону при кратности циркуляции 4-5 раз за время 10-20 мин, с последующим дополнительным перемешиванием смеси в течение 10-12 мин после прекращения подачи кислоты и выводом готового продукта (патент РФ 2122520, МПК С01В 25/32, 1998 г.) (прототип). В известном способе для получения суспензии широкого концентрационного состава осуществляют ее поэтапную обработку с последовательным чередованием стадий перемешивания и фильтрации, причем перемешивание ведут со скоростью 0,8-3,0 м/с в течение 5-25 мин с получением суспензии с концентрацией 7-20% на первом этапе, на втором 21-34%, на третьем 35-45%, на четвертом 46-62%, на пятом 63-75%. Таким образом, известный способ позволяет получить составы суспензий с различной концентрацией гидроксиапатита в зависимости от требуемых потребительских свойств.

Однако существенным недостатком способа является его технологическая сложность, обусловленная наличием большого числа контролируемых параметров процесса, необходимостью использования циркуляционного контура, состоящего из двух зон.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать простой способ получения суспензии гидроксиапатита, обеспечивающий выход готового продукта с высокой степенью дисперсности и чистоты.

Поставленная задача решена в способе получения суспензии гидроксиапатита, включающем взаимодействие гидроксида кальция с раствором фосфорной кислоты, в котором взаимодействие осуществляют путем смешивания 0,04 N водного раствора гидроксида кальция и 0,2 N раствора фосфорной кислоты при объемном соотношении, равном (3,75÷4,00):1 при комнатной температуре, причем перемешивание осуществляют в течение 15 минут.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известен способ получения суспензии гидроксиапатита путем взаимодействия гидроксида кальция и фосфорной кислоты с использованием исходных компонентов предлагаемой концентрации при определенном их соотношении и при их перемешивании в течение 15 минут.

Экспериментальные исследования, проведенные авторами, позволили выявить пределы концентрационного содержания исходных компонентов и их соотношения для возможности осуществления простого и надежного способа получения суспензии гидроксиапатита. При этом получение устойчивой и высокодисперсной суспензии возможно только при соблюдении предлагаемых параметров способа, при выходе за их пределы технический результат предлагаемого решения значительно ухудшается. Так, при использовании в качестве исходных компонентов водного раствора гидроксида кальция с нормальностью менее 0,04 и раствора фосфорной кислоты с нормальностью менее 0,2 наблюдается неоправданное снижение выхода конечного продукта ввиду чрезмерного разбавления. Использование в качестве исходного компонента раствора фосфорной кислоты с нормальностью более 0,2 приводит к нарушению условий равновесного протекания реакции ввиду значительного градиента концентраций реагентов в области их первоначального контакта. Соотношение, в котором берут исходные компоненты, также является существенным признаком предлагаемого технического решения. Так, при объемном соотношении менее 3,75:1 наблюдается образование гидрофосфатов кальция и трикальцийфосфата, загрязняющих конечный продукт. Увеличение соотношения приводит к неполному протеканию реакции и образованию карбоната кальция и карбонатзамещенного гидроксиапатита, также загрязняющих конечный продукт.

Предлагаемый способ может быть осуществлен следующим образом. Берут 0,04 N водный раствор гидроксида кальция и добавляют к нему 0,2 N раствор фосфорной кислоты при объемном соотношении компонентов, равном 3,75÷4,00:1. Затем исходную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученный продукт в виде суспензии подвергают химическому и ИК-спектральному анализам.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут 2000 мл 0,04 N водного раствора гидроксида кальция и добавляют к нему 500 мл 0,2 N фосфорной кислоты, при этом объемное соотношение компонентов равно 4:1. Затем исходную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В результате получают чистый гидроксиапатит состава Са₅(РО)₃ОН в виде суспензии с концентрацией по гидроксиапатиту 1,8 г/л. Размер частиц менее 1 мкм. Выход 100%.

Пример 2. Берут 3000 мл 0,04 N водного раствора гидроксида кальция и добавляют к нему 800 мл 0,2 N фосфорной кислоты, при этом объемное соотношение компонентов равно 3,75:1. Затем исходную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В результате получают чистый гидроксиапатит состава Са₅(РО)₃ОН в виде суспензии с концентрацией по гидроксиапатиту 1,6 г/л. Размер частиц менее 1 мкм. Выход 100%.

Таким образом, авторами предлагается технологически простой способ получения суспензии гидроксиапатита, пригодной для смешения с другими субстанциями при изготовлении фармацевтических композиций и лекарственных средств.

Работа выполнена при поддержке Министерства промышленности и науки Правительства Свердловской области (государственный контракт № ЛС-11).

Изобретение относится к области получения биологически активных фармацевтических и медицинских материалов, являющихся компонентами лекарственных средств, и может быть использовано в стоматологии и хирургии. Способ получения суспензии гидроксиапатита осуществляют путем смешивания 0,04 N водного раствора гидроксида кальция и 0,2 N раствора фосфорной кислоты при их объемном соотношении, равном (3,75÷4):1, при комнатной температуре, причем перемешивание осуществляют в течение 15 минут. Технологически простой способ обеспечивает выход готового продукта с высокой степенью дисперсности и чистоты.

Способ получения суспензии гидроксиапатита, включающий взаимодействие гидроксида кальция с раствором фосфорной кислоты, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют путем смешивания 0,04 N водного раствора гидроксида кальция и 0,2 N раствора фосфорной кислоты при их объемном соотношении, равном (3,75÷4):1, при комнатной температуре, причем перемешивание осуществляют в течение 15 мин.