СПОСОБ ВЫБОРА МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ Российский патент 2010 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, к способам оценки индивидуализации показаний для комбинированной медикаментозной терапии метаболического синдрома (МС) у детей и подростков.

Известно, что назначение медикаментозной терапии ожирения у детей и взрослых с МС базируется в основном на клинико-лабораторных показателях и рекомендуется при:

- индексе массы тела (ИМТ) более 30 кг/м²

- или ИМТ более 27 кг/м² в сочетании с дополнительными условиями (артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, дислипидемия или др.) (Чазова Е.И., Мычка В.Б. Метаболический синдром. - М.: Медиа Медика, 2004. - 168 с.; Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. - М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2006.- 456 с.; Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / Под ред. акад. РАМН И.И.Дедова.- М., 2000.- 111 с.; Asayama К. et al. Criteria for medical intervention in obese children: a new definition of obesity disease in Japanese children // Pediatr.Int. - 2003. - Vol.45(5). - P.642-646).

В последние годы наиболее часто для медикаментозной терапии ожирения в сочетании с инсулинорезистентностью у взрослых и детей применяют препарат из группы бигуанидов - метформин (Демидова И., Игнатова Н., Рейдис И. Метформин (сиофор): механизм действия и клиническое применение//Клиническая эндокринология. - 1998. - №1. - С.3-27; Одуд Е.А., Бородина О.В., Тимофеев А.В. Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: возможности диагностики, профилактики и лечения // Фарматека. - 2003. - №8(71). - С.54-59). Если, например, ИМТ более 27 кг/м²- и индекс инсулинорезистентности HOMA-R более 3,4, то пациенту проводят монотерапию метформином в дозе 500-1500 мг в сутки курсом до 3 месяцев.

Однако при назначении медикаментозной терапии ожирения у пациентов с МС выявлены следующие недостатки:

- с одной стороны, высокий ИМТ (более 30 кг/м²) не всегда свидетельствует о сформировавшейся инсулинорезистентности (объективный показатель - индекс инсулинорезистентности HOMA-R), с другой - при сформировавшейся инсулинорезистентности в организме часто уже запущены многие порочные круги (например: оксидативный стресс - инсулинорезистентность), поэтому назначение монотерапии метформином бывает иногда малоэффективным;

- даже при ИМТ менее 30 кг/м² у больных ожирением не редко формируется инсулинорезистентность в сочетании с другими метаболическими нарушениями (оксидативный стресс, дислипидемия), что также требует назначения медикаментозной терапии. В то время как определение тощакового индекса инсулинорезистентности (HOMA-R = иммунореактивный инсулин (ИРИ (мкЕД/мл)) × уровень глюкозы натощак (УГН (ммоль/л))/22,5)), липидного спектра, позволяющих получить более объективную информацию о необходимости медикаментозной терапии МС, является затратным и не всегда доступным методом диагностики.

Цель изобретения: индивидуализировать показания для медикаментозной терапии при неэффективности монотерапии метформином у детей и подростков с МС. МС у детей и подростков диагностировали в соответствии с критериями Международной Диабетологической Федерации (IDF, 2007) (Zimmet P, Alberti KG, Kaufman F, Tajima N, Silink M, Arslanian S, Wong G, Bennett P, Shaw J, Caprio S; IDF Consensus Group. The metabolic syndrome in children and adolescents - an IDF consensus report. Pediatr Diabetes. 2007; 8 (5): 299-306).

Сущность изобретения состоит в том, что у ребенка с МС наряду с ИМТ определяют хемилюминесцентный оксидативный коэффициент по формуле ХОК=(Н × S_общ.)/10⁶, где Н - максимальная амплитуда индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ), S_общ. - величина общей светосуммы, измеренная в течение 20 циклов, и при его значении, равном или выше 2093,8, назначают комбинированную медикаментозную терапию в виде метформина и хофитола в терапевтических дозах.

Известно, что оксидативный стресс у пациентов с МС усиливает инсулинорезистентность, способствует нарастанию дислипидемии (Furukawa S., Fujita Т., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // The Journal of Clinical Investigation. - 2004; 114 (12): 1752-1761; Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. А.Н.Климов, Е.В.Шляхто. - СПб.: Медицинская литература, 2006. - 248 с.) и, очевидно, может приводить к снижению эффективности монотерапии метформином. В связи с этим комбинированная терапия ожирения с дополнительным использованием препарата с антиоксидантной активностью (хофитол (экстракт листьев артишока полевого)) у пациентов с МС на фоне выраженных нарушений оксидативного статуса может быть наиболее эффективной по сравнению с монотерапией метформином. Однако в доступной литературе не обнаружено сведений об использовании интегрального показателя оксидативного статуса - ХОК у детей с ожирением или МС как способа оценки степени выраженности инсулинорезистентности и показания для комбинированной медикаментозной терапии.

ХОК определяют методом хемилюминесценции на биохемилюминометре БЛМ 3606М-01 (г.Красноярск, СКТБ «Наука») с помощью специального пакета программ. Для инициации перекисного окисления липидов в исследуемый материал (0,1 мл сыворотки крови и 0,2 мл фосфатного буфера (рН 7,4)), помещенный в темную камеру люминометра, вводят на 1 цикле 0,05 мл двухвалентного железа и на 7 цикле исследования 0,1 мл 3% раствора H₂O₂ с регистрацией хемилюминесценции в течение 20 циклов. Измерения проводят при температуре термостата 37,0°С, учитывая фоновую хемилюминесценцию. Для интегральной оценки состояния оксидативного статуса рассчитывают хемилюминесцентный оксидативный коэффициент (ХОК):

(Н×S_общ.)/10⁶, где

Н - максимальная амплитуда индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ), S _общ. - величина общей светосуммы, измеренная в течение всех 20 циклов.

На чертеже представлена схема определения показателей ИХЛ сыворотки крови, характеризующих процессы свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности.

Пример 1.

Ребенок Е. (жен.), 14 лет. Диагноз: Метаболический синдром (ожирение 2 степени, дислипидемия, артериальная гипертензия). Избыток массы тела у ребенка регистрировался с 9-летнего возраста. Исходные клинико-антропометрические параметры: ИМТ=31,9 кг/м²; ОТ=88 см; АД=145/82 мм рт.ст.; ИРИ=26,5 мкЕд/мл; глюкоза натощак - 5,0 ммоль/л; HOMA-R=5,9; общий холестерин липопротеидов высокой плотности (ОХ ЛПВП)=0,95 ммоль/л. Параметры оксидативного статуса в сыворотке крови: Н=14850,0; S_общ.=153090,9; ХОК=2273,4. На основании общепринятых критериев (IDF, 2007) у ребенка диагностируется МС. Монотерапия метформином в течение 1 мес была неэффективной, поскольку ХОК≥2093,8. В последующем в течение 1 месяца была проведена комбинированная терапия метформином (1500 мг/сутки (в три приема по 500 мг)) и хофитолом (по 2 таблетки (1 табл. - 200 мг) 3 раза в день), направленная на снижение инсулинорезистентности и оксидативного стресса. На фоне комбинированной терапии (через 1 месяц) регистрировалась положительная динамика: ИМТ=28,3 (-3,6) кг/м²; HOMA-R=3,8 (-2,1); ХОК=1888,7(-394,5).

Пример 2.

Ребенок Т. (муж.), 13 лет. Диагноз: Метаболический синдром (ожирение 2 степени, дислипидемия, нарушенная гликемия натощак). Избыток массы тела у ребенка регистрировался с 8-летнего возраста. Исходные клинико-антропометрические параметры: ИМТ=30,0 кг/м²; ОТ=101 см; АД 116/72 - мм рт.ст.; ИРИ - 19,0 мкЕд/мл; глюкоза натощак - 5,8 ммоль/л; HOMA-R - 4,9; ОХ ЛПВП - 0,9 ммоль/л. Параметры оксидативного статуса в сыворотке крови: Н=15698,1; S_общ.=117358,0; ХОК=1842,3. На основании общепринятых критериев (IDF, 2007) у ребенка диагностируется МС. Поскольку ХОК<2093,8, назначена монотерапия метформином (1500 мг/сутки (в три приема по 500 мг)). На фоне монотерапии метформином через 1 месяц регистрировалась положительная динамика: ИМТ=28,1 (-1,9) кг/м²; HOMA-R=4,0 (-0,9); ХОК=1713,5(-128,8). В связи с этим комбинированная терапия метформином и хофитолом не проводилась.

Всего проведено исследование параметров СРО сыворотки крови с последующим расчетом ХОК у 36 детей школьного возраста (11-17 лет) с МС (ИМТ=29,9±2,6 кг/м²). Данные сведены в таблицу. При этом у обследованных детей была выявлена прямая корреляционная связь между индексом HOMA-R и ХОК (r=0,95, р<0,0005). ХОК, равный или более 2093,8, часто сочетающийся с неэффективностью проводимой ранее немедикаментозной терапии (диетотерапия, физическая нагрузка, психологический аутотренинг) и монотерапии метформином, регистрировался у 11 пациентов. Комбинированная медикаментозная терапия метформином и хофитолом (экстракт листьев артишока полевого) с целью снижения инсулинорезистентности и массы тела проводилась всем этим детям. На фоне комбинированной терапии регистрировались снижение ИМТ (до лечения: 33,18±1,46 кг/м²; после лечения: 30,80±1,77 кг/м²; р<0,0001), индекса инсулинорезистентности HOMA-R (до лечения: 6,40±0,84; после лечения: 4,8±0,49; р<0,0001) и ХОК (до лечения: 2525,9±338,0; после лечения: 1922,1±231,0; р<0,0001), а также повышение ХС ЛПВП (до лечения: 0,82±0,11; после лечения: 1,11±0,07; р<0,0001). Таким образом, проведенная комбинированная медикаментозная терапия была у всех эффективной. У 25 детей с МС ХОК был менее 2093,8; монотерапия метформином в сочетании с немедикаментозным лечением оказалась у них эффективной, что не потребовало применения комбинированной медикаментозной терапии.

Преимущества предлагаемого способа заключаются в том, что:

1. у детей и подростков с МС повышается эффективность медикаментозного лечения (снижение ИМТ, инсулинорезистентности, оксидативного стресса) за счет индивидуализации показания к комбинированной медикаментозной терапии (метформин и хофитол);

2. способ позволяет более объективно определить степень выраженности инсулинорезистентности у детей и подростков с МС благодаря оценке интегрального показателя оксидативного статуса (ХОК);

3. способ обладает существенными достоинствами: быстротой исследования, простотой выполнения, отсутствием необходимости в приобретении дорогостоящих расходных материалов, а получаемые при этом данные объективны и высокоинформативны.

№ ФИО (пол) ИМТ, кг/м² ОТ (см) HOMA-R OX ЛПВП XOK (усл.ед.) Лечение, его эффективность 1 Р.(муж.) 27,9 95,0 4,8 1,1 1997,0 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,1 (-1,8) кг/м², HOMA-R=4,1 (-0,7). 2 Б. (муж.) 34,2 102,5 5,3 1,0 2201,7 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=32,1 (-2,1) кг/м², HOMA-R=4,6 (-0,6). 3 А. (жен.) 27,8 81,5 4,6 1,1 1754,8 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,9(-0,9) кг/м², HOMA-R=4,0 (-0,6). 4 Ч.(муж.) 27,3 96,0 4,0 1,4 1281,9 Немедикаментозная терапия в течение 1 месяца. ИМТ=26,5 (-0,8) кг/м², НОМА-R=3,5 (-0,5). 5 К.(муж.) 33,2 102,0 6,2 0,8 2805,9 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=31,4 (-1,8) кг/м², HOMA-R=5,2 (-1,0). 6 М.(жен.) 31,5 84,0 5,0 1,1 1758,6 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=30,1 (-1,5) кг/м², HOMA-R=4,2 (-0,8). 7 П.(жен.) 30,4 83,0 4,9 1,0 1728,4 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=28,9 (-1,5) кг/м², HOMA-R=4,0 (-0,9). 8 Т. (жен.) 33,8 89,5 6,0 0,9 2667,8 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=30,7 (-3,1) кг/м², HOMA-R=4,9 (-1,1). 9 О.(муж.) 28,1 98,5 3,9 1,3 1257,0 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,0 (-2,1) кг/м², HOMA-R=3,0 (-0,9). 10 Ш.(жен.) 28,7 82,0 4,3 1,2 1623,1 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,7 (-1,0) кг/м², HOMA-R=3,7 (-0,6). 11 Н.(жен.) 28,6 80,5 4,1 1,3 1422,9 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,8 (-0,8) кг/м², HOMA-R=3,7 (-0,4). 12 Л.(жен.) 28,0 82,0 3,5 1,5 1039,7 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,3 (-0,7) кг/м², HOMA-R=3,1 (-0,4). 13 В.(жен.) 27,2 81,0 3,6 1,4 1283,1 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,5 (-0,7) кг/м², HOMA-R=3,1 (-0,5). 14 Д.(муж.) 27,1 94,5 3,8 1,35 1275,1 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,6 (-0,5) кг/м², HOMA-R=3,2 (-0,6). 15 Ж. (жен.) 28,0 83,5 4,4 1,05 1879,9 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,9 (-1,1) кг/м², HOMA-R=3,8 (-0,6). 16 С.(муж.) 27,3 96,0 4,0 1,1 1566,0 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,6 (-0,7) кг/м², HOMA-R=3,5 (-0,5). 17 Е.(жен.) 31,9 88,0 5,9 0,95 2273,4 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=28,3 (-3,6) кг/м², HOMA-R=3,8 (-2,1). 18 Ч.(жен.) 32,3 85,5 5,1 0,95 1983,1 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=31,1 (-1,2) кг/м², HOMA-R=4,4 (-0,7). 19 Т. (муж.) 30 101,0 4,9 0,9 1842,3 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=28,1 (-1,9) кг/м², HOMA-R=4,0 (-0,9). Таблица

№ ФИО (пол) ИМТ, кг/м² ОТ (см) НОМА-R ОХ ЛПВП ХОК (усл.ед.) Лечение, его эффективность 20 К.(муж.) 29,1 99,0 4,7 1,1 1793,6 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,4 (-1,7) кг/м², HOMA-R=4,1 (-0,6). 21 Л.(муж.) 32,1 103,0 6,1 0,8 2298,5 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=29,8 (-2,3) кг/м², HOMA-R=5,0 (-1,1). 22 В.(жен.) 27,1 80,0 3,7 1,5 1089,1 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=25,9 (-1,2) кг/м², HOMA-R=3,1 (-0,6). 23 Б.(жен.) 32,9 91,0 6,4 0,7 2331,2 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=31,4 (-1,5) кг/м², HOMA-R=5,2 (-1,2). 24 А. (жен.) 33,4 89,5 6,4 0,9 2300,2 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=31,1 (-2,3) кг/м², HOMA-R=4,7 (-1,7). 25 Н.(муж.) 27,6 95,5 3,9 1,45 1152,3 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,8 (-0,8) кг/м², HOMA-R=3,3 (-0,6). 26 К. (муж.) 28,1 96,5 4,0 1,24 1380,1 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=27,5 (-0,6) кг/м², HOMA-R=3,2 (-0,8). 27 Б.(жен.) 29,9 91,0 5,4 0,82 2093,8 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=27,1 (-2,8) кг/м², HOMA-R=4,1 (-1,3). 28 Г.(муж.) 34,1 108,0 7,4 0,7 2881,4 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=31,9 (-2,2) кг/м², HOMA-R=5,3 (-2,1). 29 У.(жен.) 34,3 93,0 7,5 0,75 2833,6 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=32 (-2,3) кг/м², HOMA-R=4,8 (-2,7). 30 С.(жен.) 27,2 82,5 4,5 1,14 1669,5 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=25,8 (-1,4) кг/м², HOMA-R=3,6 (-0,9). 31 В.(муж.) 28,2 97,0 4,7 1,06 1786,2 Лечение метформином 3 месяца. ИМТ=26,9 (-1,3) кг/м², HOMA-R=3,9 (-1,8). 32 Ш.(муж.) 35,2 109,5 7,9 0,65 3097,3 Монотерапия метформином неэффективна. Комбинированная терапия метформином и хофитолом 1 месяц. ИМТ=33,1 (-2,1) кг/м², HOMA-R=5,3 (-2,6). 33 Л.(жен.) 27,1 80,0 3,8 1,47 1006,6 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,2 (-0,9) кг/м², HOMA-R=3,3 (-0,5). 34 О.(жен.) 30,9 84,0 5,6 0,97 2057,2 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=28,7 (-2,2) кг/м², HOMA-R=4,9 (-0,7). 35 Я.(муж.) 27,9 97,5 4,4 1,34 1365,2 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=26,5 (-1,4) кг/м², HOMA-R=3,5 (-0,9). 36 М.(муж.) 27,7 96,0 4,2 1,27 1411,7 Лечение метформином 1 месяц. ИМТ=25,8 (-1,9) кг/м², HOMA-R=3,1 (-1,1). Таблица

Изобретение относится к области медицины и касается способа выбора медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков. Сущность способа заключается в том, что для выбора медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков наряду с ИМТ определяют интегральный показатель оксидативного статуса - хемилюминесцентный оксидативный коэффициент (ХОК). При значении ХОК, равном или выше 2093,8, медикаментозную терапию метформином дополняют хофитолом в терапевтических дозах. Использование способа позволяет индивидуализировать показания для медикаментозной терапии при неэффективности монотерапии метформином у детей и подростков с МС. 1 ил., 1 табл.

Способ выбора медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков, включающий исследование индекса массы тела, отличающийся тем, что в сыворотке крови определяют интегральный показатель оксидативного статуса - хемилюминесцентный оксидативный коэффициент по формуле ХОК+(Н·S_общ.)/10⁶, где Н - максимальная амплитуда индуцированной хемилюминесценции, S_общ. - величина общей светосуммы, измеренная в течение 20 циклов, и при его значении, равном или выше 2093,8, медикаментозную терапию метформином дополняют хофитолом в терапевтических дозах.