ПРИМЕНЕНИЕ ОКТЕНИДИНА ДИГИДРОХЛОРИДА В ПОЛУТВЕРДЫХ ПРЕПАРАТАХ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/4409 A61K9/06 A61K9/02 A61K9/00 A61P31/00 A61P17/02 A61P17/10 

Изобретение относится к применению октенидина дигидрохлорида для получения полутвердых фармацевтических композиций для лечения ран, атопических дерматитов, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными микроорганизмами, резистентными ко многим лекарственным препаратам.

Известно использование мягких фармацевтических композиций для лечения ран, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными микроорганизмами, резистентными ко многим лекарственным препаратам. Уровнем техники для лечения атопических дерматитов и инфицированных экзем является, например, использование антибиотиков и буфексамака, которые известны как вызывающие развитие резистентности. Развитие резистентности усиливается при частом использовании антибиотиков, и возникает хорошо известная проблема MRSA (метицилин устойчивого золотистого стафилококка). Имидазолы (например, клотримазол) используются для лечения дерматомикозов, но часто приводят к развитию рецедивов. Для лечения вагинальных инфекций применяются продукты, которые специфичны к вагинальным микозам (в этих случаях также вновь вышеупомянутые имидазолы с описанными недостатками), или продукты, специфичные к бактериальным инфекциям (например, ПВП-иод с недостатком в виде загрязнения нижнего белья). Уровнем техники в лечении угрей являются антибиотики (например, эритромицин, неомицин, тетрациклины, недостаток: опасность развития резистентности), бензоилпероксид (недостаток: раздражение кожи, высушивание кожи), третиноин (витамин A кислота, недостаток: раздражение кожи) и дальнейшие активные компоненты, такие как салициловая кислота, сера или резорцин, которые имеют недостатки, вызванные недостаточной переносимостью. Вирустатики (например, ацикловир), используемые в настоящее время для лечения герпеса, проявляют несовместимость с кожей в виде покраснения и шелушения. К настоящему времени для лечения устойчивых ко многим лекарственным препаратам патогенных организмов (например, MRSA) используются антибиотики, однако, как описано выше, приводят к развитию резистентности.

Известные мягкие продукты с противомикробными действующими компонентами, таким образом, связаны с многочисленными недостатками, среди прочего:

- развитие резистентности (например, антибиотики);

- интенсивный собственный цвет продукта, который зачастую неприемлем для пользователей (ПВП-иод, красители с противомикробным действием, такие как кристаллический фиолетовый или бриллиантовый зеленый).

- токсикологическая неприемлемость

- ограниченный диапазон действия (например, триклозан).

Вследствие этого целью изобретения было разработать фармацевтическую композицию, которая не обладает этими недостатками, является действенной против большого числа микробов, может быть составлена с большим числом рецептурных основ для фармацевтических композиций и подходит для лечения ран, атопических дерматитов, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными организмами, резистентными ко многим лекарственным препаратам. В особенности предполагается, что эти композиции являются токсикологически приемлемымм и не способствуют развитию резистентности.

Было неожиданно обнаружено, что эта цель достигается при использовании октенидина дигидрохлорида для получения полутвердых фармацевтических композиций для лечения ран, атопических дерматитов, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными организмами, резистентными ко многим лекарственным препаратам, где композиция содержит от 0,005 до 5% по весу октенидина дигидрохлорида. Изобретение далее относится к полутвердым фармацевтическим композициям, имеющим содержание октенидина дигидрохлорида от 0,005 до 5% по весу, для лечения ран, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными организмами, резистентными ко многим лекарственным препаратам. Термин полутвердый в этом контексте относится ко всем лекарственным формам, которые являются не твердыми (таблетки, капсулы) и не жидкими (капли, сиропы).

Полутвердые лекарственные формы:

Мази (лат. unguenta) являются намазывающимимся препаратами, которые предназначены для использования на коже путем нанесения или втирания. Они состоят из одной или нескольких мазевых основ (таких как вазелин, шерстяной жир, ланолин и т.д.), в которые внесены активные компоненты. Активный компонент должен быть растворен или очень тонко диспергирован. Для повышения растворимости мази часто содержат воду или масла. Однако содержание жира/масла в мази превосходит содержание воды.

Кремы очень сходны с мазями, но содержание воды в них выше, чем содержание жира/масла.

«Кресса» («Cresa») является сокращенным обозначением комбинации крема и мази.

Вязкость мазей и кремов по изобретению составляют, как правило, от 500 до 15000 мПа·с, предпочтительно от 1000 до 10000 мПа·с, измеренная вращательным вискозиметром при 95 с^-1 и 20°С (например, типа RV20, System M5, измерительный блок SV1, от Thermo Haake).

«Паста» является обозначением для мазей, в которых в большом количестве диспергированы компоненты в форме порошка (например, оксид цинка, тальк). Пасты не содержат воды и, вследствие большой доли порошков, по сравнению с мазями существенно более твердые.

Водно-спиртовые гели (гидрогели) ценятся за их прозрачность и нежирные свойства. Липофильные гели (олеогели) также применяются из-за их эстетического вида и сопряженных с их консистенцией свойств. Гели преимущественно предназначены для наружного применения и должны наноситься тонким слоем.

Гидрогель является обычно полупрозрачным составом, который изготовляется с использованием желатина, трагакантовой камеди, карбопола или подобных веществ, способствующих набуханию, и с добавлением воды и глицерина. Гидрогели обладают охлаждающим действием в результате испарения воды.

Липофильные гели включают липофильную фазу. Используемыми для образования основы веществами являются, помимо гомологов липидной фазы большой молекулярной массы, модифицированные органическими веществами бентониты (Benton®) и коллоидный диоксид кремния.

Эмульсиями называют препараты, состоящие из несмешивающихся жидкостей, например, масла и воды. Делают различие между эмульсиями «В/М» (вода в масле) или «М/В» (масло в воде) и амбифильными эмульсиями. Последние перед использованием следует энергично встряхивать. Добавление эмульгатора делает возможным чрезвычайно тонкое распределение одной жидкости в объеме другой, и эмульсии, соответственно, являются стабильными, т.е. масло и вода вновь не расслаиваются. В зависимости от способа использования эмульсии предназначаются для наружного или внутреннего применения. Эмульсии для наружного применения зачастую упоминаются как лосьоны. Они имеют характер эмульсии «масло в воде».

«Крело» («CreLo») означает комбинацию крема и лосьона.

Суппозитории (лат. suppositoria) являются фармацевтическими препаратами с однократной дозой, которые имеют разнообразный вид и предназначены для введения в прямую кишку и высвобождения там активного компонента после растворения или расплавления. Они состоят из твердого жира (например, стадимола, Stadimol) или полиэтиленгликоля, в которые при подаче тепла вводится активный компонент. Этот нагретый состав затем выливают в формы. Суппозитории на твердом жире являются чувствительными к теплу, и при их хранении температура никогда не должна превышать 25°С. Обычный размер суппозитория составляет около 2 грамм для взрослых и около 1 грамма для детей. Лучше всего водить суппозиторий после дефекации и в положении лежа на спине. Введение может быть облегчено предварительным обмакиванием суппозитория в воде. Втирания кремов или мазей следует избегать, т.к. они могут ослабить активность суппозиториев.

В отношении суппозиториев, предназначенных для введения во влагалище, различают вагинальные суппозитории и вагинальные пессарии (лат. ovulum). Вагинальные суппозитории сходны с «нормальными» суппозиториями по производству и по основному составу. Вагинальные пессарии, главным образом, состоят из желатина, воды и глицерина и имеют сферическую форму. Вес обеих лекарственных форм составляет около 3 грамм. Применение, по возможности, должно иметь место вечером и в положении лежа на спине. В этом случае для введения также следует обходиться без кремов. Вместе с различными суппозиториями производителем поставляется средство для введения. Здесь также важно хранение ниже 25°С.

Октенидин дигидрохлорид соответствует следующей формуле:

Активный компонент много лет используется в антисептиках для ран и слизистых в виде водного раствора (ср. продукт Октенисепт® (Octenisept®) от Schϋlke & Mayr GmbH, Norderstadt, Германия). Такая форма введения, однако, ограничивает использование для некоторых показаний. Если продукт, по терапевтическим соображениям, предназначен долговременно оставаться на обрабатываемой поверхности (например, кожа или слизистая), препарат должен быть способным к намазыванию. Было, однако, неожиданно, что с октенидина дигидрохлоридом в качестве активного компонента возможно составить широкий ряд разнообразных полутвердых фармацевтических композиций, что является необходимым для обеспечения хорошей переносимости посредством подбора компонентов согласно соответствующему показанию.

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,01 до 2% октенидина дигидрохлорида по весу, предпочтительно от 0,02 до 1% по весу, более предпочтительно от 0,03 до 0,8% по весу, в частности от 0,05 до 0,5% по весу.

Композиция предпочтительно существует в виде геля, М/В крема, В/М крема, М/В/М крема, В/М/В крема или амбифильного крема, мази или суппозитория. Предпочтительным вариантом осуществления в этой связи является такой, в котором композиция составляется в форме композиций, которые могут быть использованы топически (наружно) или ректально или вагинально.

Согласно изобретению композиция может включать добавочные активные компоненты, которые дополняют действие октенидина дигидрохлорида и, когда это уместно, могут быть использованы, когда они объединены с октенидина дигидрохлоридом, в концентрациях, существенно меньших по сравнению с известными коммерческими препаратами. Таким образом является возможным в ряде случаев заметно уменьшить соответствующие недостатки. Такие добавочные активные компоненты включают: клотримазол и другие антимикотики с местным действием, кортизоны, третиноин, бензоилпероксид, ацикловир, местные анестетики (например, среди прочего, бензокаин, лидокаин, полидоканол), антибиотики, буфексамак и т.д.

1. Лечение ран

В первом варианте осуществления препарат по изобретению применяется для лечения ран. Это влечет предпочтительный выбор не содержащей эмульгатора рецептуры, которая в большой степени содержит влагоудерживающие компоненты (например, гель).

2. Атопические дерматиты и инфицированные экземы

Состав препарата, содержащего октенидина дигидрохлорид, для использования по изобретению для лечения инфицированных экзем является, предпочтительно, в зависимости от типа кожи, эмульсией (кремами) типа «масло в воде» (М/В), «вода в масле» (В/М) или амбифильной эмульсией(кремами)

3. Дерматомикозы

В качестве составов полутвердого препарата для лечения микозов предпочтительно используются гели и кремы.

4. Вагинальные инфекции

Подходящими и предпочтительными лекарственными формами для лечения вагинальных инфекций являются кремы и суппозитории. Октенидина дигидрохлорид в такого типа препаратах проявляет особенно благоприятный эффект, поскольку он действенен и против грибков, и против бактерий, и нет необходимости в использовании двух разных продуктов.

Достоинства изобретения очевидны, в частности, из следующих примеров.

Пример 1

Фуцидиновый крем (сравнительный)

1 мл включает: фузидиевая кислота (антибиотик) 19,72 мг, дополнительные компоненты: сетиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, глицерин, сорбат калия, полисорбат 60, хлороводородная кислота, вазелин, вода

Были изготовлены следующие составы по изобретению:

1. Гель

0,05 г октенидина дигидрохлорида

9,90 г пропиленгликоля

2,50 г гидроксиэтилцеллюлозы

вода до 100,00 г

Вязкость таких гелей составляет, как правило, около 4500-5500 мПа·с (RS6000 вращательный вискозиметр, датчик Z40 DIN Ti, от Thermo Haake, при 34 с^-1, 20°С).

2. Мазь

0,2 г октенидина дигидрохлорида

6,0 г спиртов шерстяного воска (смесь стеринов и высших алифатических спиртов из шерстяного воска, 33,5% по весу холестерин)

0,5 г цетилстеарилового спирт

3,0 г жидкого парафина

белый вазелин до 100,00 г

3. Крем М/В

0,1 г октенидина дигидрохлорид

4,0 г глицерина моностеарат 40-50

6,0 г цетилового спирта

7,5 г среднецепочечные триглицериды (по меньшей мере 95% по весу насыщенных жирных кислот, содержащих от 8 до 10 атомов углерода)

25,5 г белый вазелин

7,0 г макрогол 1000 глицерина моностеарат

Вязкость таких кремов находится в диапазоне около 5000-6500 мПа·с (RV20 вращательный вискозиметр, M5 System, измерительный блок SV1, от Thermo Haake, при 95 с^-1 и 20°С).

4. Крем В/М

0,50 г октенидина дигидрохлорид

4,00 г Ламеформ ТГИ (Lameform TGI) (триглицерина диизостеарат)

2,00 г Мономулс 90-018 (Monomuls 90-018) (олеат глицерина)

3,00 г белый пчелиный воск

2,00 г стеарат цинка

10,00 г Эутанол Г (Eutanol G, 2-октилдодеканол)

10,00 г изопропилмиристрат

5,00 г глицерин 85% (вес.)

1,00 г сульфат магния

вода до 100,00 г

5. Крем В/М

0,30 г октенидина дигидрохлорид

2,63 г Мономулс 90-018 (Monomuls 90-018)

2,11 г белый пчелиный воск

2,11 г стеарат цинка

3,16 г глицерин 85% (вес.)

0,74 г сульфат магния

5,26 г парафин низкой вязкости

10,53 г Цетиол В (Cetiol V, децилолеат)

вода до 100,00 г

6. Противогрибковый гель

0,1 г октенидина дигидрохлорид

0,5 г клотримазол

30,6 г 1-пропанол

10,0 г Дегитон К (Dehyton K, кокоамидопропилбетаин)

2,5 г Natrosol 250 HHX Pharm, Tylose H 100000p (гидроксиэтилцеллюлоза)

вода до 100,00 г

Вязкость такого противогрибкового геля обычно составляет от 250000 до 400000 мПа·с (RV20 вращательный вискозиметр, M5 System, измерительный блок SV2, от Thermo Haake, при 0,45 с^-1 и 20°С).

Состав 6B соответсвует составу 6A но не содержит октенидина дигидрохлорид.

7. Противогрибковый крем

0,1 г октенидина дигидрохлорид

0,5 г клотримазол

0,6 г Кремофор А 25 (Cremophor A 25) (цетиарет-25 (ceteareth-25))

5,0 г Кутина ГМС (Cutina GMS, стеарат глицерина)

10,0 г Эутанол Г (Eutanol G, октилдодеканол)

8,0 г Ланет О (Lanette O, цетилстеариловый спирт)

0,5 г силиконовое масло

1,0 г феноксиэтанол

4,0 г сорбит

вода до 100,00 г

Вязкость таких кремов, как правило, приблизительно составляет от 1000 до 2000 мПа·с (RV20 вращательный вискозиметр, M5 System, измерительный блок SV2, от Thermo Haake, при 160 с^-1 и 20°С).

8. Вагинальный суппозиторий

0,2 г октенидина дигидрохлорид

макрогол 1000 (macrogol 1000) до 100 г

Пример 2

Метод

Бактерицидная и фунгицидная активность была определена в количественном испытании взвеси с большой загрузкой белка («грязные условия»), как указано в стандартных методах Gesellschaft fϋr Hygiene and Mikrobiologie e.V. для испытания химических методов дезинфекции (дата: 1 сентября 2001). По методологическим причинам, готовые к использованию продукты могут быть испытаны только в концентрациях ≤80%.

Организмы для теста: Staphylococcus aureus ATCC 6538 Pseudomonas aeruginosa ATCC 15422 Escherichia coli ATCC 10538 Enterococcus hirae ATCC 10541 Candida albicans ATCC 10231

2.1 Количественное испытание взвеси с высокой загрузкой белка (значения RF) с составом 1 (гель)

  1 мин 5 мин 15 мин S. aureus       80 вес.% ≥6,32 ≥6,31 ≥6,27 50 вес.% ≥6,32 ≥6,31 ≥6,27 P. aeruginosa       80 вес.% ≥6,1 ≥6,15 ≥6,12 50 вес.% 0 2,10 5,52 E. coli       80 вес.% ≥6,03 ≥6,12 ≥6,08 50 вес.% ≥6,03 ≥6,12 ≥6,08 E. hirae       80 вес.% ≥6,12 ≥6,12 ≥6,08 50 вес.% 5,82 ≥6,12 ≥6,08 C. albicans       80 вес.% ≥5,67 ≥5,46 ≥5,43 50 вес.% 2,17 3,94 ≥5,43

Этот состав является гелем для лечения ран с быстрым действием и высокой долей влагоудерживающих компонентов, как требуется в контексте лечения мокрых ран. Результаты показывают, что готовый к использованию гель обладает достаточным действием против всех тестовых организмов после только одноминутного воздействия даже при большой загрузке белка.

2.2 Количественное испытание взвеси с рецептурой 3 (крем М/В)

10 г состава 3 были взвешеныи смешаны с 0,1 мл суспензии микроорганизмов Staph. Aur. и Staph. Epidermidis. Для полного внесения суспензии микроорганизмов в крем использовалась стеклянная палочка, с целью достигнуть хорошего и равномерного распределения. После 6 часов в каждом случае был извлечен 1 г крема и тщательного перемешан с 9 мл раствора нейтрализатора. После 20-минутного действия нейтрализатора был отобран 0,1 мл и перенесен шпателем на агаровую пластинку с казеином, агаром пептона сои.

Результат:

микроорганизм состав 3 состав 3 без активного компонента   образец 1 образец 2 образец 1 образец 2 Staph. Aur. 0 КОЕ 0 КОЕ бурный рост бурный рост Staph. Epid. 0 КОЕ 0 КОЕ бурный рост бурный рост

Состав 3 показывает абсолютное действие, т.е. колонииобразующие единицы (КОЕ) не обнаружены, тогда как бурный рост был обнаружен с рецептурой-плацебо, из-за отсутствия октенидина (плацебо). Подсчет КОЕ был совершенно невозможен.

  1 мин 5 мин 15 мин S. aureus       80 вес. % ≥6,32 ≥6,31 ≥6,27 50 вес. % ≥6,32 ≥6,31 ≥6,27 P. aeruginosa       80 вес. % ≥6,1 ≥6,15 ≥6,12 50 вес. % 0 2,10 5,52 E. coli       80 вес. % ≥6,03 ≥6,12 ≥6,08 50 вес. % ≥6,03 ≥6,12 ≥6,08 E. hirae       80 вес. % ≥6,12 ≥6,12 ≥6,08 50 вес. % 5,82 ≥6,12 ≥6,08 C. albicans       80 вес. % ≥5,67 ≥5,46 ≥5,43 50 вес. % 2,17 3,94 ≥5,43

Этот состав является гелем для лечения ран с быстрым действием и высокой долей влагоудерживающих компонентов, как требуется в контексте лечения мокрых ран. Результаты показывают, что готовый к использованию гель обладает достаточным действием против всех тестовых организмов после только одноминутного воздействия даже при большой загрузке белка.

2.3 Испытание состава 3 на коже

Для этой цели 0,1 мл суспензии микроорганизмов Staph. Epidermidis помещают на 5 см² предплечья и дают высокнуть (испытания на коже со Staph. Aur. не разрешаются). После 0,1 г рецептуры 3 помещают на одно предплечье и 0,1 г фуцидинового крема помещают на другое. Крем хорошо распределяют, используя напальчник, и оставляют впитаться. Обработанные места затем покрывают прокладкой, прикрепленной к месту прозрачной повязкой (Тегадерм, Tegaderm, от 3M). После 2 и 6 часов все еще присутствующие микроорганизмы отбирают, используя раствор нейтрализатора, кольцевым методом (d=3 см). Дальнейшие участки кожи обрабатывают водой и используют в качестве контроля. В качестве подвижной композиции используют смесь Твин 80 (Tween 80), сапонина, гистидина и цистеина.

  время действия значение RF состав 3 2 часа 2,72 состав 3 6 часов 2,91 фуцидиновый крем 2 часа 1,63 фуцидиновый крем 6 часов 2,09

Состав 3 показывает лучший эффект, чем фуцидиновый крем как после 2 часов, так и после 6 часов.

По вопросу о составе 6.

Метод: испытание диффузией на чашке

1. Тест в лунке агара

растворы и питательные среды:

КСА (агар на основе казеинового пептона и соевого пептона) СА (декстрозный агар Сабуро) КСР (раствор казеинового пептона и соевого пептона) NaCl (физиологический раствор, 0,85 вес. %) Солод (агар на пептоне пивного сусла)

Тестовые микроорганизмы:

Staphylococcus aureus ATCC 6538 Pseudomonas aeruginosa ATCC 15422 Escherichia coli ATCC 11229 Candida albicans ATCC 10231 Aspergillus niger ATCC 6275

Культивирование и приготовление растворов для инокуляции:

Бактерии: 24-часовые 10 мл КСР культуры развиты из 24-часовых культур на скошенном КС-агаре. Титр бактериальной суспензии составляет ~10⁹ КОЕ/мл.

дрожжи: 72-часовые 10 мл КСР культуры развиты из 72-часовых культур на солодовой чашке Петри. Титр дрожжевой суспензии составляет ~10⁸ КОЕ/мл.

плесенные грибки: культуры на агаре Сабуро A. Niger возраста от 7 до 14 дней ополоснуты стерильным раствором NaCl, профильтрованы через стерильный стеклянный фильтр со стекловатой и разведены до 100 мл. Полученное перед использованием разбавили в соотношении 1:100 стерильным раствором NaCl. Титр плесенной суспензии составляет ~10⁶ КОЕ/мл.

Процедура:

0,1 мл бактериальной суспензии перенесена шпателем на КСА

0,1 мл суспензии C. albicans перенесена шпателем на СА

0,2 мл суспензии A. niger перенесена шпателем на СА

Отверстие диаметром 9 мм вырезают стерилизованным в пламени буром для пробок в середине чашки Петри с агаром. Это отверстие заполняют доверху тестируемым продуктом. Чашки оставляют при комнатной температуре для предварительного диффундирования на 2 часа. Бактерии и дрожжи инкубируют при 36°С от 24 до 48 часов. Плесенные грибки инкубируют при 25°С течение 3 дней.

Определение:

Зона ингибирования измеряется от края отверстия до начала роста микроорганизмов. Результаты приведены в мм. Если микроорганизмы растут до края отверстия, зона ингибирования =0 мм.

0,1 мл суспензии микроорганизмов перенесена шпателем
0,15 г геля отвешена на отверстие   6a 6b Staph. aureus 5 5 E. coli 2 0 Pseud. aerug. 3 2,5 Proteus mirabilis 2,5 0 Strept. Faecium 6 6 Candida albicans 5 6 Trichophyton mentagrophytes 20,7 20,0 Trirubum 15,0 7,3 Microsporum gypseum 22,7 17,3 Epidermophyton floccosum 35,0 34,7 Aspergillus niger 11,7 10,0 Penicillium furnicolosum 10,3 10,0

Предложено применение октенидина дигидрохлорида для получения полутвердых фармацевтических композиций для лечения ран, атопических дерматитов, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными организмами, резистентными ко многих лекарственным препаратам, где композиция содержит от 0,005 до 5% по весу октенидина дигидрохлорида, пропиленгликоль, гидрок-сипропилцеллюлозу и воду. Показано: заявленная композиция содержит высокую долю влагоудерживающих компонентов, что требуется для лечения мокрых ран и обладает достаточным действием после 1 мин контакта со всеми протестированными микроорганизмами, грибками и бактериями. 3 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Применение полутвердой фармацевтической композиции для лечения ран, атонических дерматитов, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными организмами, резистентными ко многих лекарственным препаратам, где композиция содержит:
октенидина дигидрохлорида от 0,005 до 5% по весу;
пропиленгликоль;
гидроксипропилцеллюлозу и
воду.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что композиция содержит от 0,01 до 2% по весу октенидина дигидрохлорида, предпочтительно от 0,02 до 1% по весу, более предпочтительно от 0,03 до 0,8% по весу, в частности от 0,05 до 0,5% по весу.

3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что композиция является гелем, М/В кремом, В/М кремом, М/В/М кремом, В/М/В кремом или амбифильным кремом, мазью или суппозиторием.

4. Применение по п.3, отличающееся тем, что композиция является топической композицией.