СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2-АЛКИЛ(ДИАЛКИЛ)АМИНО)АДАМАНТИЛАЛКИЛ(АРИЛ)КЕТОНОВ Российский патент 2011 года по МПК C07C49/313 C07C49/557 C07C49/563 C07D211/14 C07D265/28 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 2-(2-алкил(диалкил)амино)адамантил-алкил(арил)кетонов общей формулы

которые представляют собой вероятные биологически активные вещества. Так, соединения близкого строения проявляют поверхностно-анестезирующую (И.С.Морозов, В.И.Петров, С.А.Сергеева. Фармакология адамантанов.- Волгоград: Волгоградская Медицинская академия. 2001, - 320 с.- с.93), транквилизирующую (с.87) и антикаталептическую активность (с.81). Кроме этого, соединения заявляемой формулы представляют собой структурные аналоги известных лекарственных препаратов «мидантан» и «ремантадин», что позволяет предположить проявление ими высокой противовирусной и антипаркинсонической активности. В литературе сведения о методах получения соединений заявляемой формулы отсутствуют.

Известен способ получения пропиофенона по реакции бензонитрила с реактивами Гриньяра, а именно с этилмагнийбромидом. Недостатком этого метода является то, что он не приводит к получению веществ заявляемой сруктурной формулы [Травень В.Ф. Органическая химия: Учебник для вузов; В 2 т/ В.Ф Травень. - М.: ИКУ «Академкнига», 2005. - 582 с.]. Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения адамантилсодержащих кетонитрилов по реакции 1,3-дицианоадамантана с реактивами Гриньяра. [Исследование взаимодействия 1,3-дицианоадамантана с реактивами Гриньяра. И.А.Новаков, Б.С.Орлинсон, Е.Н.Савельев, Г.А.Новикова // Химия и технология каркасных соединений / Тезисы докладов IX международной конф. - Волгоград, 2001, - С.83]. Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения адамантансодержащих кетонов взаимодействием нитрилов 1-адамантанкарбоновой и (1-адамантил)уксусной кислот с реактивами Гриньяра в тетрагидрофуране [Исследование взаимодействия нитрилов адамантан-карбоновых кислот с реактивами Гриньяра. И.А.Новаков, Б.С.Орлинсон, Е.Н.Савельев, Г.А.Новикова // Химия и технология каркасных соединений / Тезисы докладов IX международной конф. - Волгоград, 2001, - С.76]. Однако данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 2-(2-алкил(диалкил)амино)адамантил-алкил(арил)кетонов, протекающего с высоким выходом по исходному 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантану.

Техническим результатом является расширение ассортимента производных адамантана, разработка метода синтеза новых производных адамантана с высоким выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 2-(2-алкил(диалкил)амино)адамантилалкил(арил)кетонов общей формулы

путем взаимодействия 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов из ряда: 2-метиламино2-цианоадамантан, 2-N-пиперидино-2-цианоадамантан, 2-N-мopфoлинo-2-циaнoaдaмaнтaн с реактивами Гриньяра из ряда: метилмагнийиодид, этилмагнийбромид, аллилмагнийхлорид, фенилмагнийбромид, бензилмагнийхлорид в среде осушенного диэтилового эфира или в смеси тетрагидрофуран-эфир при мольных соотношениях реагентов, равных 1:2-2.03 соответственно, при температуре 30-45°С в течение 4-5 часов.

Сущностью метода является реакция получения 2-алкил(диалкил)амино-2-адамантил-алкил(арил)кетонов по реакции 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов с реактивами Гриньяра

Способ осуществляется следующим образом.

Раствор в осушенном диэтиловом эфире 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантана из ряда: 2-метиламино-2-цианоадамантан, 2-N-пиперидино-2-цианоадамантан, 2-N-морфолино-2-цианоадамантан прибавляют к раствору реактива Гриньяра из ряда: метилмагнийиодид, этилмагнийбромид, аллилмагнийхлорид, фенилмагнийбромид, бензилмагнийхлорид в осушенном диэтиловом эфире или в смеси тетрагидрофуран - диэтиловый эфир (мольное соотношение реагентов 1:2-2,03 соответственно), после чего выдерживают реакционную массу при 30-45°С и перемешивании в течение 4-5 часов. По окончании реакции полученную массу охлаждают и приливают требуемое для разложения магнийорганического комплекса количество воды. Выход продуктов после выделения и очистки составляет 33-78%.

Как показали проведенные исследования, наиболее удобными условиями проведения реакции является ее осуществление в среде диэтилового эфира в присутствии 2-2,03-х кратного избытка реактива Гриньяра. Меньший избыток в некоторых случаях приводил к снижению выхода целевых продуктов за счет возможного комплексообразования реактива Гриньяра с 2-алкил-амино-2-цианоадамантанами по связи NH. Ни в одном случае избыток реактива Гриньяра не приводил к получению побочных продуктов вследствие стерических препятствий, создающихся при присоединении первой молекулы реактива Гриньяра к соответствующим 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанам. Дальнейшее увеличение избытка реактива Гриньяра не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР¹Н-спектроскопией и элементным анализом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

2-(2-Метиламино)адамантилэтилкетон.

К реактиву Гриньяра, полученному из 1 г (0.0417 моль) магния и 3.5 г (0.0321 моль) этилбромида в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, добавляют раствор 3 г (0.0158 моль) 2-метиламино-2-цианоадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 2,03:1). Реакционную массу выдерживают при 35°С и перемешивании в течение 5 часов. По окончании реакции ее охлаждают и прибавляют 1 г воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Из фильтрата отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2.5 г (0.0110 моль) 2-(2-метиламино)адамантилэтилкетона в виде белого кристаллического вещества, т.кип.133-135°С/10 мм рт.ст. Выход 75%. Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 0.81 т (3Н, -NHCH₃, J=0.8); 1.02 т (3Н, -С(O)СН₂СН₃, J=1.1); 1.41-2.40 м, (14Н, _2,2-Ad, 2Н, -С(O)СН₂-, 1Н, -NH).

Пример 2.

2-(2-Метиламино)адамантилаллилкетон.

К реактиву Гриньяра, полученному из 0.6 г (0.0250 моль) магния и 1.4 г (0.0178 моль) хлористого аллила в 10 мл смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана, добавляют раствор 1.7 г (0.0089 моль) 2-аминометил-2-цианоадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 2:1) и перемешивают в колбе с обратным холодильником при 45°С в течение 4 часов. По окончании реакции массу охлаждают и приливают 1 г воды. После отделения твердой фазы из фильтрата отгоняют растворители, продукт перегоняют в вакууме с разложением. т.кип.156-160°С/20 мм рт.ст. Получают 0.8 г (0.00325 моль) 2-(2-метиламино)адамантилаллилкетона. Выход 33%. Спектр ЯMP¹H, δ, м.д.: 2.33 т (3Н, СН₃, -NHCH₃, J-0.8); (1.2-2.42 м, (14Н, _2,2-Ad, 2Н, -С(O)СН₂-, 1Н, -NH); 4.95-5.05 м, (2Н,=СН₂); 5.67-5.82 м (1Н, -СН=).

Пример 3.

2-(2-N-Пиперидино)адамантилметилкетон.

К реактиву Гриньяра, полученному из 0.9 г (0,0368 моль) магния, 4 г (0.0282 моль) йодистого метила в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, добавляют раствор 3.4 г (0.0141 моль) 2-пиперидино-2-цианоадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 2:1). Реакционную массу выдерживают при 35°С и перемешивании в течение 5 часов. По окончании реакции ее охлаждают и прибавляют 1 г воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Из фильтрата отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 4 г (0.0153 моль) 2-(2-N-пиперидино)адамантилметилкетона, выход 75%. т.кип.148-150°С/20 мм рт.ст. n^D ₂₀=1.5312. Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 1.195-2.245 м (14Н, _2,2-Ad: 6H, (СН₂)₃); 1.86 с (3Н, СН₃); 2.78 т (4Н, -N(СН₂)₂, J=0.9).

Пример 4.

2-(2-N-Пиперидино)адамантилэтилкетон.

К реактиву Гриньяра, полученному из 0.9 г (0,0369 моль) магния, 3.1 г (0.0283 моль) бромистого этила в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, добавляют раствор 3.4 г (0.0140 моль) 2-пиперидино-2-цианоадамантана (мольное соотношение 2,02:1) в 10 мл абсолютного диэтилового эфира. Реакционную массу выдерживают при 40°С и перемешивании в течение 5 часов. По окончании реакции ее охлаждают и прибавляют 1 г воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Из фильтрата отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 3.8 г (0.0138 моль) 2-(2-N-пиперидино)адамантилэтилкетон, выход 68%. т.пл. 72-74°С. Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 0.77 с (3Н, СН₃); 1.11-2.17 м (14Н, _2,2-Ad; 6Н (CH₂)₃); 1.88 с (2Н, COCH₂); 2.32 т (4Н, -N(СН₂)₂, J=0.82).

Пример 5.

2-(2-N-Пиперидино)адамантилаллилкетон.

К реактиву Гриньяра, полученному из 0.5 г (0,0206 моль) магния, 1.3 г (0.0172 моль) хлористого аллила в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, добавляют раствор 2.1 г (0.0086 моль) 2-пиперидино-2-цианоадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 2:1). Реакционную массу выдерживают при 35°С и перемешивании в течение 5 часов. По окончании реакции ее охлаждают и прибавляют 1 г воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Из фильтрата отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2 г (0.007 моль) 2-(2-N-пиперидино)адамантилаллилкетон, выход 57%. n^D ₂₀=1.5400 Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 1.08-2.25 м (14Н, _2,2-Ad, 6H (СН₂)₃); 2.37 т (4Н, -N(CH₂)₂, J=0.8); 2.91д (2Н, СОСН₂-); 4.80-4.96 м (2Н, =СН₂); 5.75-5.90 м (1Н, -СН=).

Пример 6.

2-(2-N-Пиперидино)адамантилфенилкетон.

К реактиву Гриньяра, полученному из 0.9 г (0,0369 моль) магния, 3.8 г (0.0246 моль) бромистого фенила в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, добавляют раствор 3 г (0.0121 моль) 2-пиперидино-2-цианоадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 2,03:1). Реакционную массу выдерживают при 35°С и перемешивании в течение 5 часов. По окончании реакции ее охлаждают и прибавляют 3 г воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, из фильтрата отгоняют растворитель. Получают 2.7 г (0.0083 моль) 2-(2-N-пиперидино)адамантилфенилкетон. т.пл. 176-178°С, выход 69%. Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 1.06-2.65М (14Н, _2,2-Ad, 6Н (СН₂)₃); 2.36 т (4Н, -N(CH₂)₂, J=0.86); 7.01-7.21 м(5Н, С₆Н₅).

Пример 7.

2-(2-N-Пиперидино)адамантилбензилкетон.

К реактиву Гриньяра, полученному из 0.4 г (0,0167 моль) магния, 1.2 г (0.0104 моль) хлористого бензила в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, добавляют раствор 1.3 г (0.0052 моль) 2-пиперидино-2-цианоадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 2:1). Реакционную массу выдерживают при 35°С и перемешивании в течение 5 часов. По окончании реакции ее охлаждают и прибавляют 3 г воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Из фильтрата отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 1.4 г (0.0042 моль) 2-(2-N-пиперидино)адамантилбензилкетона, выход 75%. т.пл. 68-70°С. Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 1.19-2.21 м (14Н, Ad, 6Н (СН₂)₃); 2.53 т (4Н, -N(CH₂)₂, J=0.95); 2.40 с (2Н, СН₂); 7.01-7.16 м (5Н, С₆Н₅).

Пример 8.

2-(2-N-Морфолино)адамантилметилкетон

К реактиву Гриньяра, полученному из 0.4 г (0,0170 моль) магния, 1.6 г (0.0114 моль) йодистого метила в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, добавляют раствор 1.4 г (0.0057 моль) 2-морфолино-2-цианоадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 2:1). Реакционную массу выдерживают при 30°С и перемешивании в течение 5 часов. По окончании реакции ее охлаждают и прибавляют 3 г воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Из фильтрата отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 1.3 г (0.0043 моль) 2-(2-N-морфолино)адамантилметилкетона, выход 71%. т.пл.=40-42°С.Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 0.92 с (3Н, СН₃), 1.22-2.48 м (14Н, _2,2-Ad); 3.39 т (4Н, N(СН₂)₂, J=1.1); 3.65 т (4Н, (СН₂)₂O, J=0.9).

Пример 9.

2-(2-N-Морфолино)адамантилэтилкетон

К реактиву Гриньяра, полученному из 0.4 г (0,0170 моль) магния, 1.1 г (0.010 моль) бромистого этила в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, добавляют раствор 1.2 г (0.0050 моль) 2-морфолино-2-цианоадамантана в 10 мл абсолютного диэтилового эфира (мольное соотношение 2:1). Реакционную массу выдерживают при 35°С и перемешивании в течение 5 часов. По окончании реакции ее охлаждают и прибавляют 1 г воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Из фильтрата отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2.1 г (0.0076 моль) 2-(2-N-морфолино)адамантилэтилкетон, выход 75%. т.пл. 64-66°С. Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 0.84 т (3Н, СН₃); 1.19-2.28 м (14Н, Ad); 2.53д (2Н, CH₂N, J=1.0); 3.60 т (4Н, (СН₂)₂O, J-0.9); 2.63д (2Н, СОСН₂, J=0.65).

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Выводы

Разработан технологически малостадийный метод синтеза 2-(2-алкил(диалкил)амино)адамантил-алкил(арил)кетонов или его производных, позволяющий получать широкий ряд соединений с высоким выходом. Структура синтезированных соединений подтверждена ЯМР¹Н-спектроскопией и элементным анализом.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 2-(2-алкил(диалкил)амино)адамантил-алкил(арил)кетонов общей формулы

которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ. Сущность нового метода заключается во взаимодействии 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов из ряда: 2-метиламино-2-цианоадамантан, 2-N-пиперидино-2-цианоадамантан, 2-N-морфолино-2-цианоадамантан с реактивами Гриньяра из ряда: метилмагнийиодид, этилмагнийбромид, аллилмагнийхлорид, фенилмагнийбромид, бензилмагнийхлорид в среде осушенного диэтилового эфира или в смеси тетрагидрофуран-эфир при мольных соотношениях реагентов, равных 1:2-2,03 соответственно, при температуре 30-45°С в течение 4-5 часов. Техническим результатом является расширение ассортимента производных адамантана, разработка метода синтеза новых производных адамантана с высоким выходом.

Способ получения 2-(2-алкил(диалкил)амино)адамантил-алкил(арил)кетонов общей формулы




заключающийся во взаимодействии 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов из ряда: 2-метиламино2-цианоадамантан, 2-N-пиперидино-2-цианоадамантан, 2-N-морфолино-2-цианоадамантан с реактивами Гриньяра из ряда: метилмагнийиодид, этилмагнийбромид, аллилмагнийхлорид, фенилмагнийбромид, бензилмагнийхлорид в среде осушенного диэтилового эфира или в смеси тетрагидрофуран-эфир при мольных соотношениях реагентов, равных 1:2-2,03 соответственно, при температуре 30-45°С в течение 4-5 ч.