СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО-2-ЦИАНОАДАМАНТАНА Российский патент 2014 года по МПК C07C255/47 C07C253/30 C07D295/155 

Изобретение относится к способу получения α-аминонитрилов, в частности к новому способу получения производных 2-амино-2-цианоадамантана общей формулы

которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе вероятных биологически активных аминокислот, диаминов и гетероциклических соединений.

Известен способ получения производных 2-амино-1-цианоциклогексана с выходом 62-75% по реакции циклогексанона и аминонитрилов из ряда: диметиламиноизобутиронитрил, н-гексиламиноизобутиронитрил, а также 4-циано-4-изобутиламиногептана по реакции гептанона-4 с изобутиламиноизобутиронитрилом с выходом 13% [THE REACTION OF N-ALKYL SUBSTITUTED α-AMINOISOBUTYRONITRILES WITH CARBONYL COMPOUNDS / L.A. Yanovskaya, Ch. Shachidayatov, E.P. Prokofiev, G.M. Andrianova, V.F. Kucherov // Tetrahedron, 1968, Vol.24, pp.4677-4688].

Недостатком данного метода является невысокий выход получаемых соединений. Данным способом не были получены вещества заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения α-аминонитрилов по реакции кетонов или альдегидов из ряда: ацетофенон, гексанон-2, пентанон-3, циклопентанон, циклогексанон, бензальдегид, валеральдегид, изобутиральдегид с аминами из ряда бензиламин, анилин, фенилендиамин, этилендиамин, морфолин, пиперидин, пиперазин и с ацетонциангидрином в водной среде в орбитальном смесителе в течение 20 часов, причем выделение продуктов осуществлялось методом высаливания из воды, последующей экстракции и флеш-хроматографии продуктов [Catalyst-Free Strecker Reaction in Water: A Simple and Efficient Protocol Using Acetone Cyanohydrin as Cyanide Source / P. Galletti, M. Pori, D. Giacomini // Eur. J. Org. Chem. 2011, 3896-3903]. Выходы продуктов составляли 30-99%.

Недостатком данного метода является то, что требуется использование сложного оборудования, процесс протекает в водной среде, вследствие чего необходима стадия экстракции органическим растворителем, а очистка продуктов осуществляется методом препаративной хроматографии. При этом исходные вещества должны хотя бы частично быть растворимы в воде, применяемой в качестве растворителя. В ряде синтезов даже в оптимальных условиях выходы продуктов невысоки. Использование органических растворителей приводит к появлению значительных количеств трудноотделимых побочных продуктов.

Известен способ получения α-аминонитрилов переаминированием при температуре 130-180°С, при этом выходы продуктов составляют 13-80%. В качестве исходных реагентов выступают аминонитрилы, не содержащие свободной аминогруппы, а в качестве переаминирующего агента - диэтиламин, гептиламин, пиперидин, морфолин и анилин [Переаминирование α-аминонитрилов / Шахидаятов X. // ЖОрХ. 1973, 9 (7), 1373-1401].

Недостатком данного метода является, как правило, невысокий выход продуктов, что связано с химическим равновесием реакции. Большие выходы достигаются только при удалении из реакционной смеси образующихся продуктов. Кроме этого, в ряде случаев наблюдалось осмоление реакционной массы или образование побочных продуктов - енаминов.

Известен способ получения 2-амино-2-цианоадамантана и его производных по реакции адамантанонциангидрина с аминами в среде этанола [Пат. 2307123 РФ, МПК C07D 295/033, С07С 255/58. Способ получения 2-амино-2-цианоадамантана или его производных / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, М.В. Кхаммо, С.Н. Бондаренко; ВолгГТУ. - 2007; Попов Ю.В., Мохов В.М., Зимина О.Ю. Синтез 2-амино-2-цианоадамантана и его производных Известия Волгоградского государственного технического университета: межвуз. Сб. науч. ст.№1 (39) / ВолгГТУ.- Волгоград, 2008. (сер. «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов», вып.5) - С.49-52].

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения адамантанонциангидрина из адамантанона-2, использование растворителя.

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является способ получения 2-фениламино-2-цианоадамантана и его производных по реакции иминов адамантанона с избытком ацетонциангидрина в присутствии карбоната калия [Пат. 2344124 Российская Федерация, МПК С07С 255/45, С07С 253/00, С07С 255/47. Способ получения 2-№фениламино-2-цианоадамантана или его производных / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, О.Ю. Зимина; ГОУ ВПО ВолгГТУ. - 2009].

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения иминов из адамантанона-2 и соответствующих производных анилина в присутствии толуолсульфокислоты в толуоле с последующим их выделением. Данным способом было получено только одно соединение заявляемой структурной формулы.

Задачей заявляемого способа является разработка технологичного одностадийного метода получения производных 2-амино-2-цианоадамантана непосредственно из доступного адамантанона-2, который будет позволять достигать высоких значений выхода по исходным веществам в мягких условиях.

Техническим результатом является упрощение метода получения соединений заявляемой структурной формулы.

Поставленный результат достигается в способе получения производных 2-амино-2-цианоадамантана общей формулы

заключающемся в реакции адамантанона-2 с аминами и переносчиком цианогруппы при нагревании в присутствии карбоната калия, отличающемся тем, что в качестве аминов используются циклогексиламин, 2-аминоэтанол, анилин, пиперидин, морфолин или пиперазин, а в качестве переносчика цианогруппы выступает ацетонциангидрин или 2-аминоизобутиронитрил и процесс проводят в одну стадию в течение 1.5-2 часов при 80-100°С.

Сущностью метода является одностадийная реакция адамантанона-2 с аминами из ряда циклогексиламин, 2-аминоэтанол, пиперидин, морфолин или пиперазин и ацетонциангидрином или 2-аминоизобутиронитрилом в присутствии карбоната калия, сопровождающаяся выделением ацетона и воды или газообразного аммиака.

К достоинствам предлагаемого метода следует отнести отсутствие растворителя, что упрощает процесс синтеза и выделения 2-амино-2-цнаноадамантана и его производных. Одностадийность способа предполагает отсутствие стадии получения из адамантанона-2 соответствующих иминов и необходимости использования толуолсульфокислоты в качестве катализатора. В предлагаемом способе используется значительно меньший избыток токсичного переносчика цианогруппы - ацетонциангидрина (1:1.5 вместо 1:3-4 в прототипе), а 2-аминоизобутиронитил относится к слаботоксичным веществам. Одностадийность предлагаемого способа дает возможность не только проводить процесс синтеза и выделения на одной реакционной установке, но и сократить число операций и время, требуемые для получения 2-амино-2-цианоадамантана и его производных.

Способ не следует очевидным образом из известного уровня техники, так как в ходе процесса возможно протекание ряда побочных реакций, а именно: адамантанона-2 с ацетонциангидрином с получением циангидрина адамантанона; амина с циангидрином с образованием производных 2-амино-2-цианопропана; адамантанона с первичными аминами с получением оснований Шиффа. При использовании 2-аминоизобутиронитрила возможно образование оснований Шиффа 2-аминоизобутиронитрила с адамантаноном-2 или его переаминирование аминами. Тем не менее обнаружено, что данные трехкомпонентные реакции селективно приводят к образованию производных 2-амино-2-цианоадамантана.

Способ осуществляется следующим образом. В круглодонную колбу загружается адамантанон-2, ацетонциангидрин, амин из ряда: цнклогексиламин, 2-аминоэтанол, анилин, пиперидин, морфолин в мольном соотношении 1:1.5:2 и каталитическое количество карбоната калия. Колба соединяется с нисходящим холодильником и реакционная смесь нагревается до 80-100°С, при этом отгоняется эквимолярное взятому адамантанону-2 количество смеси ацетона и воды. По окончании отгонки водно-ацетоновой смеси реакционную массу подогревают еще 20-30 минут, после чего продукт реакции перегоняют в вакууме из той же реакционной колбы, отбирая небольшой предгон избытка исходных реагентов. В случае использования в качестве переносчика цианогруппы 2-аминоизобутиронитрила в круглодонную колбу загружается адамантанон-2, амин из ряда: 2-аминоэтанол, морфолин, пиперазин и 2-аминоизобутиронитрил в мольном соотношении 1:2:1.5 и каталитическое количество карбоната калия. Реакция II выделение осуществляется тем же способов, за исключением того, что при нагревании выделяется газообразный аммиак и отгоняется ацетон. Выход производных 2-амино-2-цианоадамантана составляет 70-81%. Заявляемый способ характеризуется простотой в проведении синтеза и выделении продуктов реакции.

Обнаружено, что оптимальным мольным соотношением адамантанон-2: ацетонциангидрин: амин является 1:1.5:2. Снижение избытка ацетонциангидрина и амина до эквимолярного приводит к неполной конверсии адамантанона-2, уменьшает выход целевых продуктов и сильно затрудняет их очистку. Увеличение избытка ацетонциангидрина и амина выше указанного нецелесообразно, так как оно не приводит к увеличению выхода целевых продуктов. Соотношение ацетонциангидрин:амин, равное 1.5:2, позволяет избежать в ходе трехкомпонентной реакции образования адамантанонциангидрина.

Оптимальным мольным соотношением адамантанон-2: амин: 2-аминоизобутиронитрил является 1:2:1.5. Снижение избытка 2-аминоизобутиронитрила и амина до эквимолярного по отношению к адамантанону-2 приводит к неполной конверсии адамантанона-2, уменьшает выход целевых продуктов и сильно затрудняет их очистку. Увеличение избытка 2-аминоизобутиронитрила и амина выше указанного нецелесообразно, так как оно не приводит к увеличению выхода целевых продуктов. Соотношение 2-аминоизобутиронитрила: амин, равное 1.5:2, позволяет избежать образования в ходе трехкомпонентной реакции 2-амино-2-цианоадамантана.

Найдено, что оптимальной температурой синтеза производных 2-амино-2-цианоадамантана в обоих случаях является 80-100°С, ее снижение до 60°С сильно замедляет реакцию, а ниже 60°С - прекращает ее. Повышение температуры выше 100°С существенно не влияет на выход целевых продуктов и является нецелесообразным. Показано, что каталитическое количество карбоната калия, добавляемое в реакционную смесь, существенно ускоряет реакцию. В ряде случаев при температурах ниже 100°С в отсутствие карбоната калия реакция получения производных 2-амино-2-цианоадамантана не протекает.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

2-Циклогексиламино-2-цианоадамантан

В круглодонную колбу с нисходящим холодильником (установку для перегонки) загружали смесь 5 г (0.033 моль) адамантанона-2, 4.7 г (0.055 моль) ацетонциангидрина, 5 г (0.05 моль) циклогексиламина и 0.1 г карбоната калия и смесь нагревали до 90°С в течение 1.5 часа, при этом отгоняли смесь воды и ацетона с т.кип. 70-75°С. Затем остаток перегоняли в вакууме из той же колбы, собирали фракцию с т.кип. 224-227°С (20 мм рт.ст.). Получали 6.9 г (0.027 моль, 81%) 2-циклогексиламино-2-цианоадамантана, т.пл. 93-94°С. Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 0.68 с (1Н, NH); 1.05-2.25 м (14Н, 2,2-Ad; 10Н, ); 2.62 м (1Н, -CH-N).

Пример 2

2-(2-Гидроксиэтиламино)-2-цианоадамантан

В круглодонную колбу с нисходящим холодильником (установку для перегонки) загружали смесь 5 г (0.033 моль) адамантанона-2, 4 г (0.047 моль) ацетонциангидрина, 2.6 г (0,043 моль) 2-аминоэтанола и 0.1 г карбоната калия и смесь нагревали до 90°С в течение 2 часов, при этом отгоняли смесь воды и ацетона с т.кип. 65-75°С. Затем остаток перегоняли в вакууме из той же колбы, получали 5.7 г (0.026 моль, 79%) 2-(2-гидроксиэтиламино)-2-цианоадамантана, вязкое масло, т.кип. 190-193°С (20 мм рт.ст.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.20 с (1Н, NH), 1.43-2.24 м (14Н, _2,2-Ad), 2.68 с (1Н, ОН), 3.01 т (2Н, CH₂N), 3.59 т (2Н, СН₂О).

Пример 3

2-(2-Гидроксиэтиламино)-2-цианоадамантан

Смесь 3 г (0.02 моль) адамантанона-2, 2.5 г (0.03 моль) 2-аминоизобутиронитрила, 2.5 г (0.04 моль) 2-аминоэтанола и 0.05 г карбоната калия нагревали в колбе с нисходящим холодильником (установке для перегонки) при 80-100°С в течение 1-1.5 часа, при этом выделялся аммиак и отгонялся ацетон. По окончании реакции остаток перегоняли в вакууме, собирали фракцию с т.кип. 173-175°С (15 мм рт.ст). Получали 3.3 г (0.015 моль, 75%) 2-(3-гидроксиэтиламино)-2-цианоадамантана. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.20 с (1Н, NH), 1.43-2.24 м (14Н, _2,2-Ad), 2.68 с (1Н, ОН), 3.01 т (2Н, CH₂N), 3.59 т(2Н, CH₂O).

Пример 4

2-N-Пиперидно-2-цианоадамантан

В круглодонную колбу с нисходящим холодильником (установку для перегонки) загружали смесь 5 г (0.033 моль) адамантанона-2, 4.3 г (0.05 моль) пиперидина, 5.1 г (0.06 моль) ацетонциангидрина и 0.1 г карбоната калия и смесь нагревали до 90°С в течение 1 часа, при этом отгоняли смесь воды и ацетона с т.кип. 70-75°С. Затем остаток перегоняли в вакууме из той же колбы, получали 6.4 г (0.026 моль, 80%) продукта (II г), т.кип. 210-212°С (18 мм рт.ст), т.пл. 77-78°С (лит.т.пл. 77-78°С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.35-2.32 м (14Н, _2,2-Ad, 6Н, 3 -СН₂-), 2.60 уш.с.(4Н, 2 -CH₂N-).

Пример 5

2-(N-Фениламино)-2-цианоадамантан

В круглодонную колбу с нисходящим холодильником (установку для перегонки) загружали смесь 5 г (0.033 моль) адамантанона-2, 3.5 г (0.038 моль) анилина, 4.3 г (0.05 моль) ацетонциангидрина и 0.1 г карбоната калия и смесь нагревали в колбе с нисходящим холодильником при 90°С в течение 1,5 часа, при этом отгоняли смесь воды и ацетона. По окончании отгонки ацетона (40-50 мин) реакционную массу выдерживали при 100°С еще 1 час. После этого перегонкой в вакууме получали 6.3 г (0.025 моль, 75%) 2-(N-фениламино)-2-цианоадамантана, т.пл. 171-173°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.53-2.30 м (14Н, Ad), 3.48 с (1Н, NH), 6.74-6.77 м (3Н, Ph), 7.05-7.12 м (2Н, Ph).

Пример 6

2-(N-Морфолино)-2-цианоадамантан

В круглодонную колбу с нисходящим холодильником (установку для перегонки) загружали смесь 5 г (0,033 моль) адамантанона-2, 3.5 г (0.04 моль) морфолина, 4.3 г (0.05 моль) ацетонциангидрина и 0.1 г карбоната калия и смесь нагревали до 90°С в течение 2 часов, при этом отгоняли смесь воды и ацетона с т.кип. 70-75°С. Затем остаток перегоняли в вакууме из той же колбы, получали 6.4 г (0.026 моль, 79%) 2-(N-морфолино)-2-цианоадамантана, т.кип. 170-180°С (15 мм рт.ст.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.38-2.13 м (14Н, _2,2-Ad), 2.56 т (4Н, (CH₂)₂N), 3.72 т (4Н, (CH₂)₂O).

Пример 7

2-(N-Морфолино)-1-цианоадамантан

Смесь 3 г (0.02 моль) адамантанона-2, 2.5 г (0.03 моль) 2-аминоизобутиронитрила, 3.5 г (0.04 моль) морфолина и 0.1 г карбоната калия нагревают в колбе с нисходящим холодильником при 80-100°С в течение 2 часов. Выделялся аммиак, отгоняли ацетон. По окончании реакции отгоняли избыток морфолина при атмосферном давлении, остаток фракционировали в вакууме, получали 3.8 г (0.015 моль, 77%) 2-(N-морфолино)-2-цианоадамантана, т.кип. 220-222°С (20 мм рт.ст). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.38-2.13 м (14Н, _2,2-Ad), 2.56 т (4Н, (CH₂)₂N), 3.72 т (4Н, (CH₂)₂O).

Пример 8

2-(N-Пиперезино)-2-цианоадамантан

Смесь 3 г (0.02 моль) адамантанона-2, 2.5 г (0.03 моль) 2-аминоизобутиронитрила, 3.5 г (0.04 моль) пиперазина и 0.05 г карбоната калия нагревают в колбе с нисходящим холодильником при 80-100°С в течение 2 часов. Выделялся аммиак, отгоняли ацетон. По окончании реакции отгоняли избыток пиперазина при атмосферном давлении, остаток фракционировали в вакууме, получали 3.45 г (0.014 моль, 70%) 2-(N-пнперазино)-2-цианоадамантана, т.кип. 223-225°С (20 мм рт.ст). т.кип. 259-262°С (20 мм рт.ст), т.пл. 116-117°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.67-2.35 м (15Н, _2,2-Ad, 1H, NH), 2.80 т (4Н, (CH₂)₂N), 2.95 т (4Н, (СН₂)₂O).

Таким образом, разработан одностадийный способ синтеза производных 2-амино-2-цианоадамантана, который протекает с высоким выходом по исходному адамантанону-2, заключающийся в одностадийной реакции адамантанона-2 с аминами из ряда: циклогексиламин, 2-аминоэтанол, пиперазин, морфолин или пиперазин, при этом в качестве источника цианогруппы используется ацетонциангидрин или 2-аминоизобутиронитрил и процесс проводят в присутствии карбоната калия при температуре 80-100°С в течение 1.5-2 часов с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к новому способу получения производных 2-амино-2-цианоадамантана указанной общей формулы, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных аминокислот, диаминов и гетероциклических соединений. Предлагаемый способ заключается в реакции адамантанона-2 с аминами и переносчиком цианогруппы при нагревании в присутствии карбоната калия. Способ характеризуется тем, что в качестве аминов используют циклогексиламин, 2-аминоэтанол, анилин, пиперидин, морфолин или пиперазин, а в качестве переносчика цианогруппы выступает ацетонциангидрин или 2-аминоизобутиронитрил. Процесс проводят в одну стадию в течение 1.5-2 ч при 80-100°C. В указанной общей формуле R=H, , -CH₂CH₂OH, C₆H₅, R-R₁=-(CH₂)₅-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-. Предлагаемый способ позволяет получать производные 2-амино-2-цианоадамантана указанной общей формулы с высоким выходом. 8 пр.

Способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана общей формулы
,
где R=H, , -CH₂CH₂OH, C₆H₅,
R-R₁=-(CH₂)₅-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-,
заключающийся в реакции адамантанона-2 с аминами и переносчиком цианогруппы при нагревании в присутствии карбоната калия, отличающийся тем, что в качестве аминов используют циклогексиламин, 2-аминоэтанол, анилин, пиперидин, морфолин или пиперазин, а в качестве переносчика цианогруппы выступает ацетонциангидрин или 2-аминоизобутиронитрил и процесс проводят в одну стадию в течение 1.5-2 ч при 80-100°C.