СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛКИЛАМИДОВ 3-БРОМ-1-АДАМАНТИЛАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 2009 года по МПК C07C231/12 C07C233/12 C07D211/38 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот общей формулы

R¹,R²=H:R³=N(C₂H₅)₂

R¹, R²=CH₃:R³=N(C₂H₅)₂

которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.

Известен способ получения бромпроизводных адамантилалкилкарбоновых кислот, в которых атом брома находится не в 3-м положении адамант-1-ильного фрагмента, а в α-положении боковой углеводородной цепи, заключающийся в обработке 1-адамантилуксусной кислоты тионилхлоридом и взаимодействии полученного хлорангидрида с бромом и последующим гидролизом хлорангидрида α-бром-1-адамантилуксусной кислоты. При этом получают α-бром-1-адамантилуксусную кислоту [А.с. 910605, С07С 101/04. Опубл. 07.03.82 г.]. Выход данного продукта достигает 70%.

Недостатком данного метода является то, что с его помощью можно получить только одно производное (α-бром-1-адамантилуксусную кислоту), причем данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения α-амино-(адамантил-1)-уксусной кислоты и α-амино-(адамантил-1)-пропионовой кислоты при использовании α-бром-1-адамантилуксусной кислоты и (адамантил-1)-пропионовой кислоты. Аналогично предыдущему, после галогенирования исходных галогенангидридов J₂ (Br₂) и последующего аммонолиза 19%-ным раствором NH₄OH в метиловом спирте получают продукты с выходом 75-85% [Синтез, расщепление и химическое превращение α-аминокислот адамантанового ряда / Красуцкий П.А., Новикова М.И., Семенова И.Г. // Химия и технология элементоорганических полупродуктов и полимеров; Тез. докл. Научн. Конф., Волгоград, 1984 г./ВолгПИ - Волгоград, 1984. - С. 138-141].

Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известно использование (адамантил-2)-уксусной кислоты для получения α-амино-(адамантил-2)-уксусной кислоты. Из (адамантил-2)-уксусной кислоты получают ее этиловый эфир, который затем бромируют, получая α-бром-(адамантил-2)-уксусную кислоту. Полученное бромпроизводное взаимодействует с аммиаком, в результате чего получается α-амино-(адамантил-2)-уксусная кислота [Hromadko Soja. α-Amino-2-adamantylessigsaure und verhafren zu ihrer herstellung // Patent DE 2521895. - 1976].

Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения амидов 1-адамантилуксусной кислоты по реакции хлорангидрида адамантилуксусной кислоты с аммиаком, анилином или N-алкиламинами (N-метиламином) [Sasaki Tadashi, Eguchi Shoji, Toru Takeshi. Synthesis of adamantane derivatives from adamantylacetic acid / Bull. Chem. Soc. Japan, 1968, 41, №1, p 233-240 (англ.); Пат. США №3352912, Кл. 260-563, опубл. 14.11.67].

Данный метод также не приводит к получению диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ синтеза 3-бром-1-адамантанкарбоновой [Stetter H., Mayer J. Chem. Ber. 1962, 95, 667] и 3-бром-1-адамантилуксусной кислоты [Bott К. Chem. Ber. 1968, 707, 564-573] путем прямого бромирования 1-адамантанкарбоновой или 1-адамантилуксусной кислот в присутствии или в отсутствие катализатора.

Недостатком этого метода является как ограниченное число синтезируемых соединений, так и то, что этим способом невозможно получить соединения заявляемой структурной формулы.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот, протекающего с высоким выходом по исходному адамантану.

Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение новых диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот за одну стадию с высоким выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот общей формулы

R¹,R²=H:R³=N(C₂H₅)₂

R¹, R²=CH₃:R³=N(C₂H₅)₂

путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с диалкиламидами α-бромалканкарбоновых кислот из ряда: диэтиламид α-бромуксусной кислоты, пиперидид α-бромпропионовой кислоты, диэтиламид α-бромизомасляной кислоты при мольном соотношении реагентов, равном соответственно 1:3-4, в среде исходных диалкиламидов α-бром-алканкарбоновых кислот, при температуре 80-90°С в течение 4-6 часов.

R¹,R²=H:R³=N(C₂H₅)₂

R¹, R²=CH₃:R³=N(C₂H₅)₂

Сущностью метода является реакция получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот по реакции присоединения к 1,3-дегидроадамантану соответствующих диалкиламидов α-бромалканкарбоновых кислот.

Реакция основана на ранее неизвестных свойствах 1,3-дегидроадамантана взаимодействовать по связи углерод-галоген в диалкиламидах α-бромалканкарбоновых кислот. Реакция является неизвестной, так как в литературе отсутствуют сведения о взаимодействии 1,3-дегидроадамантана с диалкиламидами α-бромалканкарбоновых кислот или родственными им соединений. Взаимодействие является возможным благодаря значительной подвижности галогена в диалкиламидах α-бромалканкарбоновых кислот, создаваемой электронно-акцепторным влиянием расположенного у ближайшей метиленовой (метиновой) группы карбоксильного фрагмента. Высокая нуклеофильность 1,3-дегидроадамантана позволяет получать продукты присоединения с высокими выходами в достаточно мягких условиях.

Способ осуществляется следующим образом.

К 3-4-кратному мольному избытку диалкиламида α-бром-алканкарбоновой кислоты приливают раствор 1,3-дегидроадамантана в легкокипящем инертном растворителе (диэтиловый эфир), который затем удаляется из реакционной смеси отгонкой. Смесь 1,3-дегидроадамантана и диалкиламида α-бром-алканкарбоновой кислоты нагревают в течение 4-6 часов при температуре 80-90°С, после чего избыток исходного диалкиламида α-бромалканкарбоновой кислоты отгоняют. Возможна регенерация исходных диалкиламидов α-бромалканкарбоновых кислот путем их отгонки из реакционной смеси и организация рецикла с добавлением рассчитанного количества свежего диалкиламида α-бромалканкарбоновой кислоты. Синтезированные диалкиламиды 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот очищают вакуумной перегонкой. Выходы данных продуктов составляют 65-88%.

Нами изучены некоторые закономерности протекания взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с диалкиламидами α-бромалканкарбоновых кислот. Как показали проведенные исследования, наиболее удобным условием проведения реакции присоединения диалкиламидов α-бромалканкарбоновых кислот к 1,3-дегидроадамантану является ее осуществление в среде избытка самих исходных диалкиламидов α-бромалканкарбоновых кислот при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантан: диалкиламид α-бромалканкарбоновой кислоты=1:3-4. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет возможной гомополимеризации 1,3-дегидроадамантана и его неполной конверсии. Дальнейшее увеличение содержания диалкиламида α-бромалканкарбоновой кислоты не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным. Оптимальной температурой реакции является 80-90°С. Снижение температуры до комнатной приводит к сильному увеличению продолжительности данного взаимодействия и снижению выхода целевых продуктов, в то время как ее дальнейшее повышение наряду с ускорением реакции приводит к некоторому потемнению реакционной массы и снижению выхода чистого продукта. Оптимальной продолжительностью процесса является 4-6 часов. Снижение времени реакции приводит к неполной конверсии 1,3-дегидроадамантана и снижению выхода целевого продукта. Увеличение времени реакции нецелесообразно в связи с полной конверсией 1,3-дегидроадамантана.

Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР Н-, масс-спектроскопией, а также элементным анализом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1.

Диэтиламид (3-бром-1-адамантил)уксусной кислоты

К 17.1 г (0.088 моль) диэтиламида α-бромуксусной кислоты в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикалывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-ДГА: диэтиламид α-бромуксусной кислоты =1:4) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 80-85°С в течение 5 часов, после чего избыток диэтиламида α-бромуксусной кислоты удаляют перегонкой, остаток перегоняют в вакууме и получают 6.35 г (0.0194 моль) диэтиламида (3-бром-1-адамантил)уксусной кислоты. Выход 88%. Т_кип.=238-239°С / 10 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.030, 1.106 2т (3+3Н, 2СН₃), [1.573с (1Н), 1.612с (3Н), 1.673с (1Н), 1.714с (1Н), 2.090с (2Н), 2.163с (2Н), 2.203с (4Н) (адамантил-1,3)], 1.973с (2Н, (СН₂СО), 3.199-3.270 кв (2Н, (CH₂)₂N). Найдено, %: С 58.56, Н 8.01, N 4.23. C₁₆H₂₆BrNO. Вычислено, %: С 58.54, Н 7.98, N 4.27.

Пример 2.

Пиперидид 2-(3-бром-1-адамантил)пропионовой кислоты.

К 14.5 г (0.066 моль) пиперидида α-бромпропионовой кислоты в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикалывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-ДГА: этиловый эфир α-бромпропионовой кислоты=1:3) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 85-90°С в течение 4 часов, после чего избыток пиперидида α-бромпропионовой кислоты удаляют перегонкой, остаток перегоняют в вакууме и получают 6.31 г (0.0178 моль) пиперидида 2-(3-бром-1-адамантил)пропионовой кислоты. Выход 81%. Т_кип.=235-238°С / 2 мм рт. ст. Масс-спектр, m/z, I %: 353-355 (13%, [М]⁺), 274 (83%, [M-Br]⁺), 241 (3%, [BrAdCH=CH₂]⁺), 215 (1%, [AdBr]⁺), 133-135 (22%, [Ad]⁺). Спектр ЯМР ¹H δ, м.д.: 0.92 т (3 Н, СН₃); 1.42-1.76 м, 2.10с, 2.21-3.34 3д (14Н, 1,3-адамантил+6Н, (СН₂)₃), 2.65 кв (1Н, СНС(О)), 3.43-3.54 2т (4Н, -N(CH₂)₂). Найдено, %: С 61.05, Н 7.95, N 4.00. C₁₈H₂₈BrNO. Вычислено, %: С 61.02, Н 7.97, N 3.95.

Пример 3.

Диэтиламид 2-метил-2-(3-бром-1-адамантил)пропионовой кислоты.

К 14.65 г (0.066 моль) диэтиламида α-бромизомасляной кислоты в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 2 г (0.015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-ДГА: диэтиламид α-бромизомасляной кислоты=1:3) в 15 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 85-90°С в течение 6 часов, избыток диэтиламида α-бромизомасляной кислоты удаляют перегонкой, остаток перегоняют в вакууме и получают 5.09 г (0.0143 моль) диэтиламида 2-метил-2-(3-бром-1-адамантил)пропионовой кислоты. Выход 65%. T_кип.=247-249°C / 10 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.03-1.196 т (6 Н, 2СН₃); 1.533, 1.604, 1.66, 1.927, 2.078, 2.193, 2.229, 2.535, 2.779 9с (14Н, 1,3-адамантил; 6Н, 2СН₃); 3.128-3.287 кв, (4H, -N(CH₂)₂). Найдено, %: С 60.72, Н 8.42, N 3.89. C₁₈H₃₀BrNO. Вычислено, %: С 60.67, Н 8.49, N 3.93.

Выводы

Разработан новый одностадийный способ получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот, позволяющий получать соединения заявляемой структурной формулы с высокими выходами. Структура полученных соединений подтверждена масс-, ЯМР¹Н-спектроскопией и элементным анализом.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот общей формулы:

R¹,R²=H:R³=N(C₂H₅)₂

R¹, R²=CH₃:R³=N(C₂H₅)₂

которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ, обладающих противовирусной активностью. Способ заключается во взаимодействии 1,3-дегидроадамантана с диалкиламидами α-бромалканкарбоновых кислот из ряда: диэтиламид α-бромуксусной кислоты, пиперидид α-бромпропионовой кислоты, диэтиламид α-бромизомасляной кислоты при мольном соотношении реагентов, равном соответственно 1:3-4, в среде исходных диалкиламидов α-бромалканкарбоновых кислот, при температуре 80-90°С в течение 4-6 часов. Техническим результатом является метод получения соединений заявляемой структурной формулы, исключающий стадию получения адамантилалканкарбоновых кислот.

Способ получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот общей формулы

R¹,R²=H:R³=N(C₂H₅)₂

R¹,R²=CH₃:R³=N(C₂H₅)₂,

заключающийся во взаимодействии 1,3-дегидроадамантана с диалкиламидами α-бромалканкарбоновых кислот из ряда: диэтиламид α-бромуксусной кислоты, пиперидид α-бромпропионовой кислоты, диэтиламид α-бромизомасляной кислоты при мольном соотношении реагентов, равном соответственно 1:3-4, в среде исходных диалкиламидов α-бромалканкарбоновых кислот, при температуре 80-90°С в течение 4-6 ч.