СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНОМЕТИЛАЛКИЛ(АРИЛ)АМИНОАДАМАНТАНОВ Российский патент 2013 года по МПК C07C209/28 C07C211/36 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 2-аминометилалкил(арил)аминоадамантанов общей формулы

R=-NH₂, -N(CH₃)₂, NHNH₂, ;

, -Me, -OMe;

,

которые представляют собой вероятные биологически активные вещества или полупродукты для их получения. Так, соединения близкого строения проявляют элементы антидепрессивного действия (И.С.Морозов, В.И.Петров, С.А.Сергеева. Фармакология адамантанов.- Волгоград: Волгоградская Медицинская академия. 2001, - 320 с. - с.67), иммуностимулирующую (с.259) и нейро-психотропную активность (с.269). Кроме этого, соединения заявляемой формулы представляют собой структурные аналоги известных лекарственных препаратов «бромантан» и «мидантан», что позволяет предположить проявление ими нейромедиаторных и метаболических эффектов. В литературе сведения о методах получения соединений заявляемой формулы отсутствуют.

Известен метод получения производных 2-аминоадамантана по реакции Лейкарта взаимодействием адмантанона-2 с амином в присутствии муравьиной кислоты в течение 10 часов при температуре 140-150°C [Pharmaceutical Chemistry Journal, 1980, Volume 14, Number 5, pages 313-316].

Недостатком этого метода является то, что он не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен метод получения производных 2-аминоадамантана 2-амино-метил-2-пиридиноадамантана по реакции адамантанона-2 с метиламином с образованием кетимина, который далее вводится в реакцию с литиевым производным, предварительно получаемым из бутиллития и 2-бромпиридина при -80°C с последующим выделением [Design and synthesis of bioactive adamantanaminoalcohols and adamantanamines / G.Zoidis, N.Kolocouris, J.M.Kelly, S.R.Prathalingam, L.Naesens, E. De Clercq // European Journal of Medicinal Chemistry, 45 (2010), pp.5022-5030].

Недостатком этого метода является то, что он применим к ограниченному количеству реагентов, используется труднодоступный бутиллитий, низкие температуры. Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен метод получения производных 2-аминоадамантана из 2-нитроадамантана многостадийным синтезом (5-9 стадий), приводящий к 2-замещенным карбо- или гетероциклическим аминам ряда адамантана [Synthesis and Antiviral Activity Evaluation of Some New Aminoadamantane Derivatives. 2 / N.Kolocouris, A.Kolocouris, G.B.Foscolos // J. Med. Chem. 1996, 39, - pp.3307-3318].

Недостатком этого метода является его многостадийность. Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен метод получения производных 2-аминоадамантана гидрированием 2-циано-2-цианометиладамантана водородом на платине, приводящий к 2-аминометил-2-аминоэтиладамантану.

Недостатком этого метода является дороговизна катализатора, необходимость использования газообразного водорода. Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен метод получения аминов восстановлением нитрилов с использованием алюмогидрида лития в абсолютном диэтиловом эфире или тетрагидрофуране с последующим выделением продуктов [Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. - 944 с.].

Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения 2-адамант-1-ил-3-N-пиперидинопропиламина восстановлением 2-адамант-1-ил-3-N-пиперидинопропонитрила алюмогидридом лития в тетрагидрофуране в течение 10-12 часов [Химические свойства производных адамантилсодержащих аминокислот / Ю.В.Попов, Г.М.Бутов, В.М.Мохов, Е.Н.Вишневецкий // Изв. ВолгГТУ. Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Межвуз. сборник науч. статей / ВолгГТУ. - Волгоград, 2004. - Вып.1, №2. - С.35-37].

Данный метод приводит к получению несимметричного диамина, замещенного в положение 1 адамантильной группы. Вещества заявляемой структурной формулы данным способом получены не были.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 2-аминометилалкил(арил)аминоадамантанов.

Техническим результатом является расширение ассортимента производных адамантана, а именно полупродуктов в синтезе вероятных биологически активных соединений, разработка метода синтеза новых производных адамантана с высоким выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 2-аминометилалкил(арил)аминоадамантанов общей формулы

R=-NH₂, -N(CH₃)₂, NHNH₂, ;

, -Me, -OMe;

,

восстановлением соответствующих 2-алкил(арил)амино-2-цианоадамантанов из ряда 2-амино-2-цианоадамантан, 2-диметиламино-2-цианоадамантан, 2-гидразино-2-цианоадамантан, 2-циклогексиламино-2-цианоадамантан, 2-фениламино-2-цианоадамантан, 2-п-метилфениламино-2-цианоадамантан, 2-п-метоксифениламино-2-цианоадамантан или 2-(2-фенил)-N-этиламино-2-цианоадамантан алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана при нагревании и перемешивании в течение 2,5-5 часов при мольном соотношении 2-алкил(арил)амино-2-цианоадамантан: алюмогидрид лития, равном 1:2 при 65-67°C.

Сущностью метода является реакция получения 2-амино-метилалкил(арил)аминоадамантанов восстановлением 2-R-2-циано-адамантана с радикалом из ряда: амино-, диметиламино-, гидразино-, циклогексиламино-, фениламино-, п-метилфениламино-, п-метоксифениламино- или 2-(2-фенил)-N-этиламино- алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана при нагревании и перемешивании в течение 2,5-5 часов.

R=-NH₂, -N(CH₃)₂, NHNH₂, ;

, -Me, -OMe;

,

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору литийалюмогидрида в среде тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор соответствующего 2-алкил(арил)амино-2-цианоадамантана и кипятят реакционную смесь при перемешивании в течение 2,5-5 часов при 65-67°C. По окончании реакции приливают по каплям необходимое количество воды. Осадок отделяют на фильтре Шотта, промывая тетрагидрофураном. Из жидкой фазы отгоняют растворитель. Продукты очищают перегонкой в вакууме, выход соответствующих 2-амино-метилалкил(арил)аминоадамантанов составляет 68-93%.

Как показали проведенные исследования, наиболее удобными условиями проведения реакции является ее осуществление в избытке литийалюминийгидрида по отношению к 2-алкил(арил)амино-2-цианоадамантанам=2:1 вместо положенных по теории 1:2 по отношению к субстрату, для устранения образования связи гидридов металлов с C=N связью в составе промежуточного комплекса и комплексообразования с основным атомом азота. При недостатке восстанавливающего агента возможно образование альдегидов. Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР ¹H-спектроскопией и элементным анализом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

2-Амино-2-аминометиладамантан

К раствору 0.9 г (0,0227 моль) алюмогидрида лития в 7 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям 2 г (0,0114 моль) раствора 2-амино-2-цианоадамантана в 10 мл тетрагидрофурана, что сопровождается выделением тепла и кипятят реакционную смесь при перемешивании в течение 2,5-5 часов при 65-67°С. По окончании реакции приливают по каплям 3 г воды. Выпавший осадок отделяют на фильтре Шотта, промывая тетрагидрофураном. Из жидкой фазы отгоняют растворитель. После перегонки в вакууме получают 1.6 г (0,0089 моль) 2-амино-2-аминометиладамантана с выходом 80%, т.пл. 183÷185°C/20 мм рт.ст. ИК-спектр, см^-1: 3334 -NH₂, 3370 -CH₂NH₂.

Пример 2

2-Аминометил-2-диметиламиноадамантан

К раствору 0.5 г (0,0132 моль) алюмогидрида лития в 7 мл тетрагидрофурана порционно добавляют 1.3 г (0,0066 моль) раствор 2-диметиламино-2-цианоадамантана в 10 мл тетрагидрофурана и нагревают смесь при 65-67°C в течение 3,5 часов. По окончании реакции приливают по каплям 2 г воды. Выпавший осадок отделяют на фильтре Шотта, промывая тетрагидрофураном. Из жидкой фазы отгоняют растворитель. После перегонки в вакууме получают 0.9 г (0,0043 моль) 2-аминометил-2-диметиламиноадамантана. Выход 68%, т.кип.=188÷190°C/20 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.28-2.02 м (14Н, _2,2-Ad, 2H, -СН₂, 2Н, -NH₂); 2.09 с (6H, -NH(CH₃)₂).

Пример 3

2-Аминометил-2-гидразиноадамантан

К раствору 0.6 г (0,0157 моль) алюмогидрида лития в 7 мл тетрагидрофурана порционно добавляют раствор 1.4 г (0,0073 моль) 2-гидразино-2-цианоадамантана в 10 мл тетрагидрофурана и нагревают смесь при 65-67°C в течение 2,5 часов. После реакционную массу охлаждают, добавляют при перемешивании по каплям 2 г воды. Отделяют выпавший осадок на фильтре Шотта. Из фильтрата отгоняют тетрагидрофуран. Продукт перекристаллизовывают из этилового спирта, получают 1 г (0,0051 моль) 2-аминометил-2-гидразиноадамантана. Выход 70%, т.пл.=268°C (разл.) ИК-спектр: ИК-спектр, см^-1: 3070 -NH₂, 3226 -CH₂NH₂.

Пример 4

2-Аминометил-2-циклогексиламиноадамантан

К раствору 0.5 г (0,0132 моль) алюмогидрида лития в 7 мл тетрагидрофурана порционно добавляют раствор 1.7 г (0,0066 моль) 2-циклогексиламино-2-цианоадамантана в 10 мл тетрагидрофурана и нагревают смесь при 65-67°C в течение 3 часов. После реакционную массу охлаждают, добавляют при перемешивании по каплям 2 г воды. Отделяют выпавший осадок на фильтре Шотта. Из фильтрата отгоняют тетрагидрофуран. Продукт перегоняют в вакууме, получают 1.2 г (0,0046 моль) 2-аминометил-2-циклогексиламиноадамантана. Выход 70%, т.кип. 174÷176°C/20 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.97 м (1Н, -NH); 1.05-2.25 м (14Н, _2,2-Ad, 10Н, C₆H₁₁, 2Н, -NH₂); 2.73 с (2Н, -CH₂); 3.18 м (2Н, -CH₂N).

Пример 5

2-Аминометил-2-анилиноадамантан

К раствору 0.7 г (0,0184 моль) алюмогидрида лития в 7 мл тетрагидрофурана порционно добавляют раствор 2.4 г (0,0095 моль) 2-анилино-2-цианоадамантана 10 мл тетрагидрофурана и нагревают смесь при 65-67°C в течение 3 часов. По окончании реакции приливают по каплям 3 г воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывая тетрагидрофураном. Из жидкой фазы отгоняют растворитель. После перегонки в вакууме получают 2 г (0,0078 моль) 2-аминометил-2-анилиноадамантана. Выход 82%, т.пл.=52÷54°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.10 м (2Н, -NH₂); 1.19-2.14 м (14Н, _2,2-Ad); 3.40 с (2Н, -СН₂); 3.73 с (1Н, -NH); 6.37д (2Н, -С₆Н₅); 6.48 м (2Н, -С₆Н₅); 6.95 т (1Н, -C₆H₅). ИК-спектр, см^-1: 3412 -NHC₆H₅, 3376 -CH₂NH₂.

Пример 6

2-Аминометил-2-(4-метил)фениламиноадамантан

К раствору 0.3 г (0,0075 моль) алюмогидрида лития в 7 мл тетрагидрофурана порционно добавляют раствор 1 г (0,0038 моль) 2-п-метиланилино-2-цианоадамантана в 10 мл тетрагидрофурана и нагревают смесь при 65-67°C в течение 2,5 часов. По окончании реакции приливают по каплям 1 г воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывая тетрагидрофураном. Из жидкой фазы отгоняют растворитель. После перегонки в вакууме получают 0.7 г (0,0026 моль) 2-аминометил-2-(4-метил)фениламиноадамантана. Выход 68%, т.пл.=30÷32°C. ИК-спектр, см^-1: 3358 -NHC₆H₄, 3268 -CH₂NH₂.

Пример 7

2-Аминометил-2-п-метоксифениламиноадамантан

К раствору 0.3 г (0,0071 моль) алюмогидрида лития в 5 мл тетрагидрофурана порционно добавляют раствор 1 г (0,0035 моль) 2-анилино-2-цианоадамантана в 10 мл тетрагидрофурана и нагревают смесь при 65-67°С в течение 5 часов. По окончании реакции приливают по каплям 1 г воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывая тетрагидрофураном. Из жидкой фазы отгоняют растворитель. После перегонки в вакууме получают 0.9 г (0,0033 моль) 2-аминометил-2-п-метоксифениламиноадамантана. Выход 93%, т.пл.=44÷46°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.01 м (2Н, -NH₂); 1.20-2.29 м (14Н, _2,2-Ad); 2.88с (1Н, -NH); 3.22д (2Н, -СН₂); 3.61с (3Н, -ОСН₃); 6.30м (1Н, -С₆Н₅); 6.53м (3Н, -С₆Н₅); 6.89м (1Н, -С₆Н₅). ИК-спектр, см^-1: 3370 -NHC₆H₅.

Пример 8

2-Аминометил-2-(2-фенил)-N-этиламиноадамантан

К раствору 0.3 г (0,0071 моль) алюмогидрида лития в 7 мл тетрагидрофурана порционно добавляют раствор 1 г (0,0036 моль) 2-(2-фенил)-N-этиламино-2-цианоадамантана в 10 мл тетрагидрофурана и нагревают смесь при 65-67°С в течение 3,5 часов. По окончании реакции приливают по каплям 1.5 г воды. Выпавший осадок отделяют на фильтре Шотта, промывая тетрагидрофураном. Из жидкой фазы отгоняют растворитель. После перегонки в вакууме получают 0.9 г (0,0033 моль) 2-аминометил-2-(2-фенил)-N-этиламиноадамантана. Выход 90%, т.пл.=82÷84°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.19-2.44 м (14Н, _2,2-Ad, 2Н, -NH₂); 2.51 м (2Н, -СН₂); 2.55м (2Н, -СН₂); 3.43с (1Н, -NH); 7.10м (5Н, - С₆Н₅).

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Выводы

Разработан малостадийный метод синтеза 2-аминометилалкил(арил)аминоадамантанов, позволяющий получать широкий ряд соединений с высоким выходом.

Изобретение относится к новому способу получения 2-аминометилалкил(арил)аминоадамантанов общей формулы:

R=-NH₂, -N(CH₃)₂, NHNH₂, ; ;

где

, -Me, -OMe, восстановлением соответствующих 2-алкил(арил)амино-2-цианоадамантанов из ряда 2-амино-2-цианоадамантан, 2-диметиламино-2-цианоадамантан, 2-гидразино-2-цианоадамантан, 2-циклогексиламино-2-цианоадамантан, 2-фениламино-2-цианоадамантан, 2-п-метилфениламино-2-цианоадамантан, 2-п-метоксифениламино-2-цианоадамантан или 2-(2-фенил)-N-этиламино-2-цианоадамантан алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана при нагревании и перемешивании в течение 2,5-5 часов при мольном соотношении 2-алкил(арил)амино-2-цианоадамантан:алюмогидрид лития, равном 1:2, при 65-67°С. Способ позволяет получать новые производные адамантана с высоким выходом. 8 пр.

Способ получения 2-аминометилалкил(арил)аминоадамантанов общей формулы




восстановлением соответствующих 2-алкил(арил)амино-2-цианоадамантанов из ряда 2-амино-2-цианоадамантан, 2-диметиламино-2-цианоадамантан, 2-гидразино-2-цианоадамантан, 2-циклогексиламино-2-цианоадамантан, 2-фениламино-2-цианоадамантан, 2-п-метилфениламино-2-цианоадамантан, 2-п-метоксифениламино-2-цианоадамантан или 2-(2-фенил)-N-этиламино-2-цианоадамантан алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана при нагревании и перемешивании в течение 2,5-5 часов при мольном соотношении 2-алкил(арил)амино-2-цианоадамантан: алюмогидрид лития, равном 1:2, при 65-67°С.