ГИДРОГАЛОГЕНИДЫ N-[2-(1-АЛКИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-1-(4-АЛКИЛПИПЕРАЗИН-1-КАРБОНИЛ)ВИНИЛ]-2-ФТОРБЕНЗАМИДА, ОБЛАДАЮЩИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ И АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2011 года по МПК C07D209/12 C07D403/06 A61K31/404 A61P9/06 A61P23/02 

Изобретение относится к новым производным в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I:

где R¹ и R² = алкил C₁-С₆, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующим действием при поверхностной (терминальной), инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии и антиаритмической активностью.

Большинство лекарственных веществ индольного ряда обладают психотропным действием (Р.С. Вартанян. Синтез основных лекарственных средств. - Москва: МИА, 2005 г.).

В ряду 3-(2-карбонилвинил)индола не известны соединения, обладающие местноанестезирующим и антиаритмическим действием.

Наиболее близким по структуре к соединению I является N-{2-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]винил}бензамид II (А.Н.Mandour, A.M.Shalaby, E.M.Kassem, Egypt. J. Chem., 1999, vol.42, No 3, pp.251-266). Биологическая активность или какое-либо иное применение у соединения II не описано.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, проявляющие новое для данного ряда местноанестезирующее действие, более эффективное, чем у известных, широко применяемых местнообезболивающих препаратов - новокаина, лидокаина и маркаина, а также антиаритмическую активность.

Технический результат изобретения достигается соединением I. Первая стадия синтеза веществ I заключается во взаимодействии N-алкилиндол-3-альдегидов III с (2-фторбензоил)аминоуксусной кислотой при нагревании в уксусном ангидриде с образованием продуктов IV. Дальнейшее раскрытие оксазолонового цикла индольных производных IV под действием N-алкилпиперазинов - вторая стадия. Перевод полученного соединения V в гидрогалонениды обычным методом приводит к веществам I:

В схеме реакции R¹, R² и Х имеют вышеприведенные значения.

Ниже приведены методики синтеза предлагаемых соединений.

Пример. Гидрохлорид N-[2-(1-этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида Ia (R¹=С₂Н₅, R²=СН₃).

Стадия 1. 4-(1-Этил-1Н-индол-3-ил)метилен)-2-(2-фторфенил)-4H-оксазол-5-он IVa (R¹=С₂Н₅). Смесь 9.86 г (0.05 моль) (2-фторобензоил) аминоуксусной кислоты и 8.65 г (0.05 моль) N-этил-3-формилиндола IIIa (R¹=С₂Н₅) нагревают в 20 мл уксусного ангидрида на водяной бане 3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают уксусной кислотой и перекристаллизовывают из толуола. Выделяют красные кристаллы. Выход 6.02 г (36%). Т.пл. 143-145°С.

Найдено, %: С 71,8; Н 4,6; F 5,6; N 8,3.

C₂₀H₁₅FN₂O₂.

Вычислено, %: С 71,9; Н 4,5; F 5,7; N 8,4.

ИК-спектр (вазелин, масло), см^-1: 1767 (С=O); 1626 (С=С).

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), δ, м.д.: 1.56 (3Н, т, СН₃); 4.30 (2Н, кв, CH₂); 7.20-8.10 (9Н, м, аром. Н); 8.56 (1Н, с, СН=).

Стадия 2. N-[2-(1-Этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамид Va (R¹=С₂Н₅, R²=СН₃). Смесь 0.5 г (0.0015 моль) 4-(1-этил-1H-индол-3-ил)метилен)-2-(2-фторфенил)-4H-оксазол-5-она IVa (R¹=C₂H₅) и 0,28 мл (0.0025 моль) N-метилпиперазина кипятят в MeCN (7 мл) 1 ч до исчезновения окраски раствора. Отфильтровывают бесцветные кристаллы (0.404 г, 62%). Т.пл. 182-184°С.

Найдено, %: С 69,0; Н 6,4; F 4,5; N 12,8.

C₂₅H₂₇FN₄O₂.

Вычислено, %: С 69.1; Н 6,3; F 4,4; N 12,9.

ИК-спектр (вазелин, масло), см^-1: 3440 (NH); 1653 (C=O); 1600 (C=C).

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), δ, м.д: 1.50 (3Н, т, СН₂СН ₃); 2.37 (3Н, с, N-СН₃); 2.55 (4Н, м, (СН₂)₂); 3.83 (4Н, м, (СН₂)₂); 4.25 (2Н, кв, CH ₂CH₃); 6.55 (1Н, с, аром. Н); 7.10-8.45 (10Н, м, аром. Н).

Стадия 3. Гидрохлорид N-[2-(1-этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида Ia (R¹=С₂Н₅, R²=СН₃, Х=Cl). N-[2-(1-Этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамид Va (R¹=С₂Н₅, R²=СН₃) 0.434 г (0.001 моль) растворяют в 5 мл ацетона на холоду и добавляют насыщенный раствор HCl в изопропиловом спирте до кислой реакции. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром. Выпавшее белое вещество фильтруют, промывают диэтиловым эфиром. Выход 0.467 г (99%). Т.пл.=173-175°С.

Найдено, %: С 63,8; Н 5,7; Сl 7,6; F 3,9; N 12,0.

C₂₅H₂₇FN₄O₂·HCl.

Вычислено, %: С 63,7; Н 5,9; Сl 7,5; F 4,0; N 11,9.

ИК-спектр (вазелин, масло), см^-1: 3387, 2587-2447 (широкие полосы N⁺H); 1647 (C=O); 1607 (C=C).

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), δ, м.д.: 1.50 (3Н, т, СН₂СН ₃); 3.82 (3Н, с, N-СН₃); 3.36-3.80 (6Н, м, Н_{пипераз}); 4.28 (2Н, кв, CH ₂CH₃); 4.48 (2Н, м, Н_{пипераз}); 6.70 (1Н, с, СН=); 7.05-7.95 (9Н, м, аром Н); 9.91 (1Н, с, NH); 12.15 (1Н, уширен, с N⁺ HCH₃).

Исследование местноанестезирующей активности

В основу скрининговых исследований положены Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С.364-392).

Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).

Поверхностную (терминальную) анестезию веществ изучали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364 - 392), при этом параллельно исследовали их раздражающие действие на ткани переднего сегмента глаза (роговицу и конъюнктиву) (Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd. 16, №5. - S. 623).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392; Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol.85, №1. - P.78-84) и кроликах (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392; Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., 1967).

Проводниковую анестезию веществ изучали в экспериментах на большеберцовом нерве мышей и седалищном нерве кроликов (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192).

Эпидуральную анестезию исследовали в опытах на кроликах (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192).

Острую токсичность исследовали в опытах на мышах при подкожном введении; определяли средние летальные дозы (ЛД₅₀) (Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005. С.41-54; Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963).

В качестве препаратов сравнения с сопоставляемым соединением Ia были взяты лидокаин, новокаин и маркаин.

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по M.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.). Учет результатов исследований, выражаемых в альтернативной форме [определение ЛД₅₀, средних эффективных концентраций (ЕС₅₀), границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД₅₀/ЕС₅₀)], осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вещество Ia (1% раствор) вызывает слабое обезболивающее действие при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов: индекс Ренье (для полной анестезии составляет 1300,0) равен 108,2±5,3 (p<0,001); не индуцирует раздражения роговицы и конъюнктивы.

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках Ia проявляет обезболивающий эффект, начиная с концентрации, равной 0,0312%, маркаин - с 0,0156%, новокаин и лидокаин - с 0,0625%, при этом индексы Бюльбринг и Уэйд для всех веществ составляют 9,3, 6,8, 4,6 и 8,4 соответственно. Полную анестезию (индекс Бюльбринг и Уэйд равен 36,0) Ia вызывает в 0,25% растворе, маркаин - в 0,125%, новокаин и лидокаин - в 0,5%.

Сравнение местноанестезирующей активности (по ЕС₅₀ в мМ/л) веществ выявило, что по этому показателю Ia в 4,7 и 2,8 раза превосходит новокаин и лидокаин, однако в 1,2 раза уступает маркаину. Что же касается ШТД, то по этому показателю Ia в 3,9, 5,5, 7,2 раза превосходит новокаин, лидокаин и маркаин соответственно (табл.1).

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на кроликах установлено, что в 0,25% растворе Ia по времени наступления (НА) и окончания анестезии (ОА) в 1,6 и 3,6 раза соответственно превосходит лидокаин. Вещество Ia индуцирует наступление (НПА) и окончание полной анестезии (ОПА) через 8,2 и 210,0 мин соответственно; лидокаин полного обезболивания не вызывает (табл.2).

В случаях повышения концентрации веществ до 0,5% Ia по времени НА, НПА, ОПА и ОА в 1,6, 1,5, 3,5 и 3,2 раза соответственно более значимо, чем лидокаин (табл.3).

При сопоставлении обезболивающих эффектов Ia и маркаина (оба в 0,5% растворах) выявлено, что первое вещество по времени НА и ОПА сопоставимо со вторым, а по времени НПА и ОА в 1,3 и 1,1 раза уступает ему (табл.4).

В условиях проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей установлено, что по минимальной эффективной концентрации (ЕС_м в %) Ia практически сопоставимо с новокаином и лидокаином, однако в 5,8 раза уступает маркаину. При выражении ЕС_м в мМ/л оказалось, что Ia в 1,5 и 1,2 раза превосходит новокаин и лидокаин соответственно, однако в 4,1 менее значимо, чем маркаин. По коэффициенту элиминации (К_эл) Ia в 2,3, 1,5, 3,0 раза соответственно уступает новокаину, лидокаину и маркаину. При этом время полувыведения (T_1/2) для Ia, новокаина, лидокаина и маркаина соответственно равно 24,1, 10,0, 14,9 и 7,5 мин.

Сопоставление концентраций исследованного вещества и препаратов сравнения, вызывающих моторный паралич (МП) конечности у мышей, развивающийся вследствие анестезии большеберцового нерва, в течение 15 и 30 мин, показало, что такими концентрациями для Ia являются 0,306 и 0,457, тогда как для новокаина, лидокаина и маркаина 0,512 и 1,467, 0,338 и 0,679, 0,141 и 0,528% соответственно (табл.5).

В опытах на седалищном нерве кроликов в качестве препаратов сравнения были использованы только лидокаин и маркаин. В 0,5% растворе Ia по времени НА и ОА соответственно в 1,3 и 2,8 раза превосходит лидокаин. Время НПА и ОПА для Ia составляет 15,0 и 235,0 мин соответственно; лидокаин не вызывает полной анестезии (табл.6). В случаях увеличения концентрации исследованного вещества и лидокаина до 0,75% установлено, что Ia по времени НА, НПА, ОПА и ОА в 2,6, 2,2, 6,2 и 2,8 раза соответственно более значимо, чем референтный препарат (табл.7). По сравнению с маркаином вещество Ia (оба в 0,5% растворах) по времени НА, НПА, ОНА и ОА практически сопоставимо с ним (табл.8).

При эпидуральной анестезии в опытах на кроликах Ia (0,5% раствор, 1 мг/кг) по времени НА, НПД, ОПА и ОА практически не отличается от маркаина, взятых в аналогичных концентрации и дозе (табл.9).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов вещество Ia оказывает слабое обезболивающее действие, не вызывает раздражения роговицы и конъюнктивы.

В условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках Ia по обезболивающей активности превосходит новокаин и лидокаин, практически сопоставимо с маркаином; по ШТД более значимо, чем все взятые для сравнения препараты. В опытах на кроликах Ia (0,5% раствор) по времени НА, НПА, ОПА и ОА превосходит лидокаин и практически не отличается от маркаина.

При проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей вещество Ia по активности (ЕС_м) превосходит новокаин и лидокаин, менее значимо, чем маркаин. В экспериментах на седалищном нерве кроликов Ia (0,75% раствор) по времени НА, НПА, ОПА и ОА превосходит лидокаин, сопоставимо с маркаином (оба в 0,5% растворе).

В условиях эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах Ia по времени НА, НПА, ОПА и ОА практически не отличается от маркаина.

На основе вещества Ia возможно создание высокоактивных местнообезболивающих лекарственных средств, предназначенных для инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.

Таблица 2 Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,25% растворов Ia и лидокаина в опытах на кроликах (М±m, n=5) Показатель Ia Лидокаин НА, мин 6,5±0,2* 10,4±1,1 НПА, мин 8,2±0,3 - ОПА, мин 210,0±3,2 - ОА, мин 342,0±4,3** 95,0±2,8 Примечание. *p<0,01, **p<0,001 по сравнению с лидокаином.

Таблица 3 Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,5% растворов Ia и лидокаина в опытах на кроликах (М±m, n=5) Показатель Ia Лидокаин НА, мин 5,3±0,2* 8,5±0,3 НПА, мин 6,2±0,3* 9,6±0,6 ОПА, мин 228,2±4,3* 65,2±3,2 ОА, мин 379,2±4,7* 118,5±2,4 Примечание. *p<0,001 по сравнению с лидокаином.

Таблица 4 Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,5% растворов Ia и маркаина в опытах на кроликах (М±m, n=5) Показатель Ia Маркаин НА, мин 5,3±0,2 5,2±0,3 НПА, мин 6,2±0,3* 8,4±0,4 ОПА, мин 228,2±4,3 226,0±2,1 ОА, мин 379,2±4,7** 438,0±1,4 Примечание. *p<0,01, **p<0,001 по сравнению с маркаином.

Таблица 5 Сравнительная активность Ia, новокаина, лидокаина и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей (n=24) Вещество Местноанестезирующая активность К_эл·мин^-1 T_1/2, мин Концентрация (%), вызывающая МП ЕС_м Относительно маркаина/лидокаина % мМ/л 15 мин 30 мин Ia 0,204 4,33 0,24/1,24 0,030±0,0008^*+ 24,1 0,306 0,457 (0,185÷0,223) (20,9÷27,3) Новокаин 0,182 6,67 0,16/0,80 0,070±0,0048^*+ 10,0 0,512 1,467 (0,145÷0,219) (8,2÷11,8) Лидокаин 0,176 5,35 0,18/1 0,044±0,0024^* 14,9 0,338 0,679 (0,144÷0,208) (12,8÷17,0) Маркаин 0,035 1,06 1/5,05 0,091±0,0090⁺ 7,5 0,141 0,528 (0,026÷0,044) (6,3÷8,7) Примечание. *p<0,05 относительно маркаина, ⁺p<0,05 относительно лидокаина. В скобках - доверительные интервалы при p = 0,05.

Таблица 6 Показатели проводниковой анестезии 0,5% растворов Ia и лидокаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5) Показатель Ia Лидокаин НА, мин 11,0±0,4* 14,3±0,9 НПА, мин 15,0±1,1 - ОПА, мин 235,0±4,9 - ОА, мин 406,0±5,8** 145,0±3,2 Примечание. *p<0,05, **p<0,001 по сравнению с лидокаином.

Таблица 7 Показатели проводниковой анестезии 0,75% растворов Ia и лидокаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5) Показатель Ia Лидокаин НА, мин 4,4±0,4* 11,5±0,6 НПА, мин 5,8±0,4* 12,8±0,8 ОПА, мин 339,8±5,8* 54,8±1,4 ОА, мин 434,6±8,9* 155,2±4,3 Примечание. *p<0,001 по сравнению с лидокаином.

Таблица 8 Показатели проводниковой анестезии 0,5% растворов Ia и маркаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5) Показатель Ia Маркаин НА, мин 11,0±0,4 11,5±1,4 НПА, мин 15,0±1,5 13,0±0,9 ОПА, мин 235,0±4,9 310,0±22,4 ОА, мин 406,0±5,8 398,0±8,9

Таблица 9 Показатели эпидуральной анестезии 0,5% растворов (1 мг/кг) Ia и маркаина в опытах на кроликах (М±m, n=5) Показатель Ia Маркаин НА, мин 1,5±0,2 1,5±0,2 НПА, мин 4,5±0,3 4,2±0,4 ОПА, мин 82,6±3,2 84,2±2,8 ОА, мин 128,0±2,6 132,0±3,1

Исследование антиаритмической активности

Исследование проводилось на модели нейрогенной фибрилляции предсердий (НФП), рекомендуемой Фармкомитетом РФ (Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кищук Е.П., Пасхина О.Е. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств // Ведомости Фармакологического Комитета. - 1998. - №2. - С.11-18.) для изучения патофизиологических аспектов тахиаритмий сердца, а также механизмов действия антиаритмиков и поиска новых соединений с антиаритмическими свойствами.

Эксперименты проводились в соответствии со 11 статьей Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).

Опыты выполнялись на взрослых беспородных кошках обоего пола массой 3,0-4,5 кг.

Всех животных наркотизировали внутрибрюшинно 1% смесью α-хлоралозы и нембутала (соответственно 75 и 15 мг/кг).

Для исключения гипоксии всем экспериментальным животным производили искусственную вентиляцию легких с использованием специального клапанного устройства, исключающего развитие мертвопространственного эффекта (Шейх-Заде Ю.Р. Клапанное устройство для искусственной вентиляции легких у лабораторных животных // Физиол. журн. СССР. - 1987. - Т.73, №4. - С.550).

Для поддержания постоянной температуры тела на уровне 37° с кошек обогревали рефлектором мощностью 100 Вт, автоматически включаемым через контактный термометр, вводимый в прямую кишку животного.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Через 5 мин после внутривенного введения соединения Ia (n=10) длительность НФП резко уменьшалась, достигая 9% от исходного уровня (p<0,05). В 3 экспериментах длительность НФП достигала даже нулевого уровня.

Через полчаса продолжительность НФП составляла 53% от исходного значения (p<0,05). Спустя 60 мин снижение продолжительности пароксизма фибрилляции становилось недостоверным, а через 2 часа после введения вещества длительность НФП почти полностью восстанавливалась до исходного уровня (табл.10).

Таблица 10 Влияние соединения Ia (3,5 мг/кг) на физиологические свойства предсердий, ХЭ БН и длительность НФП у кошек (n=10), (М±m) Изучаемые показатели Исходные значения (100%) Динамика показателей во времени (мин) после введения вещества 5 30 60 120 Интервал Р-Р ЭКГ, мс 337±6 367±8 360±6 355±6 346±5 (109)* (107)* (105) (103) Порог раздражения миокарда, мВ 360±30 450±50 460±10 430±20 410±30 (115) (118)* (ПО) (Ю5) ЭРП миокарда, мс 159±5 170±7 157±6 162±6 155±7 (107)* (99) (102) (97) Время САПВ, мс 24±1 27±1 27±1 24±1 24±1 (117)* (112) (100) (100) Интервал P-Q ЭКГ, мс 70±2 74±3 69±4 70±2 70±2 (106)* (99) (100) (100) Порог раздражения БН, мВ 360±30 400±30 380±30 370±30 390±30 (111)* (105) (103) (108) СК ХЭ БН, мс 289±26 102±28 172±31 248±18 268±19 (35)* (59)* (86)* (93) ТК ХЭ БН, мс 98±12 37±9 71±8 93±11 94±10 (38)* (72)* (95) (96) Длительность НФП, с 242±35 21±8 129±24 214±36 233±34 (9)* (53)* (88) (96) Примечания: в скобках - значения в процентах относительно исходного уровня; * - p<0,05 по сравнению с исходными данными; ЭРП, САПВ, БН, СК, ТК, ХЭ и НФП - соответственно эффективный рефракторный период, синоатриальное проведение возбуждения, блуждающий нерв, синхронизирующий компонент, тонический компонент, хронотропный эффект и нейрогенная фибрилляция предсердий.

Антифибрилляторное действие Ia развивалось на фоне повышения порога раздражения БН и резкого снижения СК и ТК вагусного ХЭ, максимально выраженного сразу после инфузии вещества. Спустя 30 мин ваголитическая активность стала носить менее отчетливый характер. Через 1 час снижение СК ХЭ БН оказалось незначительным, а ТК - недостоверным.

Производное индола оказывало влияние на свойства сердечной мышцы. Кардиотропное действие соединения Ia проявлялось в удлинении интервалов Р-Р и P-Q ЭКГ, увеличении порога возбуждения и ЭРП предсердий, увеличении САПВ. Кардиотропное влияние оказалось непродолжительным, так как уже через 30 мин почти все показатели восстанавливались, за исключением превышавших исходный уровень продолжительности интервалов Р-Р и увеличения порога возбуждения миокарда предсердий.

Через 5 мин после введения лидокаина (n=10) длительность НФП уменьшалась, достигая 23% от исходного уровня (p<0,05). Однако антиаритмический эффект оказался непродолжительным, поскольку уже спустя 30 мин снижение продолжительности пароксизма фибрилляции становилось недостоверным, а через 2 часа после введения вещества длительность НФП полностью восстанавливалась до исходного уровня (табл.11).

Таблица 11 Влияние лидокаина (3,5 мг/кг) на физиологические свойства предсердий, ХЭ БН и длительность НФП у кошек (n=10), (М±m) Изучаемые показатели Исходные значения (100%) Динамика показателей во времени (мин) после введения вещества 5 30 60 120 Интервал Р-Р ЭКГ, мс 383±12 429±18 401±18 391±14 390±26 (112)* (105)* (102) (102) Порог раздражения миокарда, мВ 410±60 720±190 470±60 450±40 430±40 (176)* (115)* (ПО) (105) ЭРП миокарда, мс 116±8 134±8 124±6 123±7 П9±8 (116)* (107)* (106)* (ЮЗ) Время САПВ, мс 23±2 27±1 25±1 26±2 25±2 (117)* (112)* (113)* (109) Интервал P-Q ЭКГ, мс 70±2 78±3 73±3 72±2 71±2 (111)* (109)* (102) (101) Порог раздражения БН, мВ 290±20 340±10 320±10 330±10 310±20 (117)* (110) (114) (107) СК ХЭ БН, мс 209±37 123±23 160±30 173±34 167±38 (59)* (76)* (83) (80) ТК ХЭ БН, мс 65±15 40±6 53±9 54±11 58±14 (61)* (82) (83) (90) Длительность НФП, с 127±31 29±5 79±19 94±17 118±40 (23)* (62) (74) (93) Примечания: такие же, как к таблице 10.

Таким образом, производное индола Ia в условиях НФП проявляло антиаритмическую активность, максимально выраженную через 5 мин после введения соединения в кровь, когда длительность НФП составляла 9±3% от исходного уровня. Противофибрилляторный эффект Ia четко коррелировал с нейротропным влиянием, устраняющим холинергическое ускорение реполяризации кардиомиоцитов. На этом этапе контроля антиаритмическое влияние Ia превышало аналогичное действие лидокаина (см. чертеж), снижавшего продолжительность НФП до 23±4% от исходного уровня (p<0,05).

Антифибрилляторное действие лидокаина развивалось на фоне снижения ХЭ БН и подавления деятельности сердца - снижения автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда. Кардиотропное влияние было максимально выраженным сразу после введения вещества в кровь, но уже через 30 мин начинало заметно снижаться. Спустя 1 час почти все показатели восстанавливались, за исключением превышавших исходный уровень времени САПВ и предсердного ЭРП.

Соединение Ia имело преимущество по сравнению с лидокаином не только в выраженности, но и в продолжительности антиаритмического эффекта.

Преимущество Ia по сравнению с эталонным местноанестезирующим средством лидокаином обусловлено более выраженным и продолжительным холиноблокирующим действием, направленным на разобщение во времени входящих и выходящих ионных токов в сократительном миокарде. Ваголитический эффект лидокаина оказался менее продолжительным, что и приводило к быстрому восстановлению длительности пароксизма фибрилляции предсердий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вещество Ia по продолжительности антиаритмического (противофибрилляторного) эффекта превосходит лидокаин, что связано с его более длительным ваголитическим действием, направленным на разобщение во времени входящих и выходящих ионных токов в сократительном миокарде.

В условиях НФП Ia оказывает более пролонгированное антиаритмическое действие, чем лидокаин, и значительно превосходит его по активности в течение 5 минут после введения. На этом этапе исследования Ia по сравнению с лидокаином проявляет и более сильное ваголитическое влияние, тогда как отрицательное кардиотропное действие как Ia, так и лидокаина, не имеет межгрупповых различий.

Полученные факты не только доказывают высокую антиаритмическую активность Ia, но и подтверждают значимость нейротропного компонента, позволяя считать его основным звеном антиаритмического действия Ia.

На основе вещества Ia возможно создание высокоактивных антиаритмических (противофибрилляторных) лекарственных средств, предназначенных для устранения предсердных форм нарушений сердечного ритма.

Изобретение относится к новым производным индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I:

где R¹ и R² = алкил C₁-С₆, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей и антиаритмической активностью. Технический результат: получены новые производные индола, обладающие полезными биологическими свойствами. 11 табл. 1 ил.

Гидрогалогениды N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I

где R¹ и R² = алкил C₁-С₆, Х=Cl, Br.