ДИГИДРОХЛОРИД 2-ТРЕТБУТИЛ-1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)ИМИДАЗО [1,2-А]-БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ И АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2000 года по МПК C07D487/04 A61K31/4188 A61P9/06 A61P23/02 

Изобретение относится к новому производному в ряду 1H- имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 2-трет-бутил-1-(3-диэтиламинопропил)имидазо[1,2- а]бензимидазола формулы I:

обладающему местноанестезирующим и антиаритмическим действием.

Широкое применение в медицинской практике в качестве местного анестетика нашел препарат новокаин, который преимущественно используется для инфильтрационной и проводниковой анестезии и не находит применения для поверхностного обезболивания (Л.А.Мелехов, С.Е.Митин. Новокаиновая блокада круглой связки печени в лечении некоторых заболеваний органов брюшной полости. Вестн. хир. им. И. И.Грекова, 1988, т. 141, N 10, с. 134; М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 15-е издание, перераб. и дополн., М.: Медицина, 1998, ч. 1, с. 371 - 382). Кроме того, дозы новокаина, используемые для обезболивания, довольно высоки.

Местноанестезирующим средством нового поколения является лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, иногда, терминальном методах обезболивания (А.И.Левшанков, А.Л.Костюченко, Е.Т.Ростомашвили и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол. , 1992, N 5-6, с. 15-17; М.Д.Машковский, 1998). Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Г. И.Карицкий, А.Н.Куйбида и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вестн., хир. им. И. И.Грекова, 1987, N 4, с. 131; Н.Х.Вахидов, И.А.Абдуллаева, Т.Р.Мурадов. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1989, N 6, с. 60-61; E.Nishiguchi et al. Factors of the shape change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. struct, and Funct., 1989, Vol. 14, N 5, p. 569-577; М.Д.Машковский, 1998).

В ряду 1H-замещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, обладающие местнообезболивающим действием.

Наиболее близкими по структуре среди производных имидазо[1,2-а]бензимидазола являются дигидрохлориды 1-диалкиламиноалкил-2-арил-имидазо[1,2-а]бензимидазолы, проявляющие кальций-антагонистические свойства (В.А.Анисимова, А. А. Спасов, М.В.Левченко, Е.А.Александрова. 2-Арил-1-диалкиламиноалкилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их антагонизм к ионам кальция. Химико-фармацевтический журнал, 1995, N 10, с. 17-19.

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1H-имидазо[1,2-а] бензимидазола, проявляющее неизвестное для данного класса местноанестезирующее действие, более эффективное, чем известные местноанестезирующие препараты, и расширяющее группу соединений с антиаритмической активностью.

Технический результат достигается соединением I, которое синтезируют исходя из 2-трет-бутал-1-(3-гидроксипропил)имидазо[1,2-а] бензимидазола, полученного циклизацией 1-пивалоилметил-2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола, последовательной заменой группы ОН на атом хлора, а затем последнего на диэтиламин. Полученное основание переводят в дигидрохлорид I обычными методами:

Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.

Пример. Дигидрохлорид 2-трет-бутил-1-(3-диэтиламинопропил)-имидазо[1,2-а] бензимидазола (I). Смесь 5 г (25 ммоль) бензимидазол-2-сульфокислоты и 5,7 мл (75 ммоль) 3-аминопропанола-1 нагревают при 140-150^oC (температура бани) 2 часа. Затем реакционную массу охлаждают до 90^oC, вливают в нее при энергичном перемешивании 15 мл холодной воды, продолжая перемешивать до полной кристаллизации выпавшего сразу маслянистого осадка, и оставляют на ночь в холодильнике при 3-5^oC. Осадок 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола отфильтровывают, промывают на фильтре холодной водой (3 х 10 мл), сушат при 100^oC. Выход 4,1 - 4,5 г (85,4 - 94,5%). Белоснежные кристаллы с т.пл. 139-140^oC (из ацетонитрила).

Найдено,%: C 62,6; H 6,9; N 22,3
C₁₀H₁₃N₃O
Вычислено,%: C 62,8; H 6,9; N 22,0
ИК-спектр (вазел. масло), см^-1: 730 (аромат.C-H), 1050, 1250 (C-O, OH), 1500, 1580, 1600 (C=C), 1650 (C=N), 3070-3240 (широкая полоса OH, NH).

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ , м.д.: 2,70 (2H, кв, CH₂), 3,35 (2H, к, CH₂), 3,47 (2H, т, CH₂), 4,40-5,20 (1H, шир. полоса, OH), 6,52 (1H, т, NH), 6,83 (2H, к, аром. CH), 7,07-7,09 (2H, к, аром. CH), 10,00-11,40 (1H, шир. полоса, NH).

Эквимолярные количества 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (1,91 г, 10 ммоль) и свежеперегнанного бромпинаколина (1,35 мл, 10 ммоль) в изопропиловом спирте (15 мл) кипятят 4-5 часов. После охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и получают 3,13 г (84,5%) гидробромида 1-пивалоилметил-2- (3-гидроксипропиламино)бензимидазола в виде белых кристаллов с т.пл. 220-221^oC (разл., из 2-пропанола).

Найдено,%: C 51,9; H 6,7; Br 21,6; N 11,2
C₁₆H₂₃N₃O₂HBr
Вычислено,%: C 51,9; H 6,5; Br 21,6; N 11,3
ИК-спектр основания (ваз. масло), см^-1: 1720 (C=O), 3100 (шир. полоса OH), 3273 (ушир. с, NH).

Спектр ПМР основания (CDCl₃), δ , м.д.: 1,33 (9H, с, C(CH₃)₃), 1,80 (2H, кв, CH₂), 3,0-3,60 (2H, шир. полоса, NH, OH), 3,70 (4H, к, CH₂N, CH₂O), 4,80 (2H, с, CH₂CO), 6,9 (1H, д), 7,0-7,14 (2H, дт), 7,43 (1H, д, 4-, 5-, 6-, 7-H).

Кипятят полученную соль (10 ммоль) в 8 мл моноэтаноламина 6 часов, охлаждают, прибавляют 20 мл воды. Выделившееся масло несколько раз промывают водой, сливая воду декантацией, после чего очищают трициклическое основание хроматографически на окиси алюминия (элюент - хлороформ), а затем перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 1-гидроксипропил-2-трет-бутилимидазо[1,2-а] бензимидазола 83,7%. Белые или слегка желтоватые иголочки с т. пл. 128-129^oC.

Найдено, %: C 70,7; H 7,6; N 15,3
C₁₆H₂₁N₃O
Вычислено, %: C 70,8; H 7,8; N 15,5
ИК-спектр (ваз.масло), см^-1: 1640 (C=N), 3140 (широкая полоса ассоциир. группы OH).

Спектр ПМР (CDCl₃), δ , м.д.: 1,43 (9H, с, C(CH₃)₃), 2,04 (2H, кв, CH₂), 3,57 (2H, т, CH₂O), 4,42 (2H, т, NCH₂), 6,27 (1H, ушир.с, OH), 6,96 (1H, с, 3-H), 7,06-7,28 (2H, м, 6-, 7-H), 7,48-7,64 (2H, дд, 5-, 8-H).

К суспензии 2,7 г (10 ммоль) 1-гидроксипропилзамещенного имидазо[1,2-а] бензимидазола в 25 мл сухого хлороформа прибавляют по каплям 0,9 мл (25% избыток) хлористого тионила. После 1-часового выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь кипятят 2 часа. Растворитель упаривают, остаток обрабатывают петролейным эфиром и осадок гидрохлорида 1-(3-хлорпропил)-2-трет-бутил-имидазо[1,2-а]бензимидазола отфильтровывают, промывают петролейным эфиром. Выход 3,3 г (98%). Перекристаллизовывают из ацетонитрила. Т.пл. 191-192^oC.

Найдено,%: C 56,0; H 6,9; Cl 20,4; N 12,3
C₁₆H₂₀ClH₃•HCl•H₂O
Вычислено %: C 55,8; H 6,7; Cl 20,6; N 12,2
ИК-спектр (ваз. масло), см^-1 1650 (C=N⁺<), 2400-2700, 3070, 3250, (шир. полоса) (=N⁺H, H₂O).

Спектр ПМР основания (CDCl₃), δ , м.д.: 1,33 (9H, с, C(CH₃)₃), 2,47 (2H, кв, CH₂), 3,68 (2H, т, CH₂), 4,23 (2H, т, CH₂), 6,75 (1H, с, 3-H), 6,9-7,5 (4H, м, 5-, 6-,7-,8-H).

Смесь 1,63 г (5 ммоль) полученного гидрохлорида 1- хлорпропил-замещенного и 5 мл свежеперегнанного диэтиламина нагревают в автоклаве в запаянной ампуле при 140 - 150^oC (температура бани) в течение 4-5 часов. Реакционную массу после вскрытия ампулы обрабатывают 30 мл воды и экстрагируют выделившееся масло хлороформом (3 х 8 мл). Хлороформный экстракт промывают водой (15 -20 мл х 3), упаривают до небольшого объема (~5 - 7 мл) и пропускают через слой (4 см х 3 см) окиси алюминия (элюент - хлороформ). После испарения растворителя из элюата 1-(3-диэтиламинопропил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а]бензимидазол остается в виде слегка желтоватого масла. Его растворяют в сухом ацетоне, раствор подкисляют раствором HCl в изопропиловом спирте, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из небольшого объема этанола. Получают 1,85 г (85,2%) дигидрохлорида I в виде гигроскопичных кристаллов с т.пл. 220-221^oC (разложение).

Найдено, %: С 55,4; H 8,5; Cl 16,6; N 13,0
C₂₀H₃₀N₄•2HCl•2H₂O
Вычислено,%: C 55,2; H 8,3; Cl 16,3; N 12,9
ИК-спектр (ваз. масло), см^-1: 1490, 1610 (C=C), 1650 (C=N⁺H), 2450 - 2590, 3025, 3400, 3490 (NH, H₂).

Спектр ПМР (DMSO-d₆ + CCl₄), δ , м.д.: 1,25 (6H, т, 2CH₃), 1,46 (9H, с, C(CH₃)₃), 2,30 (2H, кв, CH₂), 3,10 (6H, м, CH₂N(CH₂)₂), 4,45 (2H, т, NCH₂), 7,40-8,0 (5H, м, аромат, протоны), 10,40 (2H, ушир.с, 2N⁺H).

Ниже приведены методы и результаты исследования фармакологической активности и острой токсичности соединения I.

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Bulbring Е. , Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica. J. Pharmacol. and exp. therap. , 1945, vol. 85, N 1, p. 78 - 84) и кроликах (Прянишникова Н. Т. , Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967, 239 с.).

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для соединения I является 0,0156%, для лидокаина и новокаина - 0,0625%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) соль I вызывает в 0,0125% растворе, тогда как лидокаин и новокаин - в 0,5% растворах (табл. 1).

Сопоставление средних эффективных концентраций (ЕС₅₀), выраженных в мМ/л, показало (табл. 2), что соединение I в 3,39 и 5,39 раза более активно, чем лидокаин и новокаин, соответственно. При этом по терапевтическому индексу (ЛД₅₀/ЕС₅₀) гидрохлорид I также превосходит эталонные препараты: лидокаин - в 3,05, новокаин - в 1,13 раза.

В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на кроликах установлено (табл. 3), что в 0,25% растворе I по времени наступления анестезии, глубине и общей ее длительности в 1,95, 1,36 и 2,17 раза, соответственно, превосходит лидокаин. Следует отметить, что соль I индуцирует полную анестезию в течение 77,5 мин, тогда как под влиянием лидокаина полное обезболивание не наблюдается. В 0,5% растворе соль I по времени наступления обезболивания и его глубине статистически не отличается от лидокаина, а по полной и общей длительности обезболивания в 1,79 и 3,03 раза, соответственно, более значимо, чем препарат сравнения.

В условиях проводникового обезболивания в экспериментах на седалищном нерве кроликов (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967) показано (табл. 4), что в 0,5% растворе соединение I по времени наступления анестезии существенно не отличается от лидокаина, тогда как по глубине и общей длительности обезболивания превосходит последний в 1,42 и 1,20 раза, соответственно. Следует отметить, что I индуцирует полную анестезию в течение 38,8 мин, лидокаин не проявляет подобного действия. В 1% растворе соль I по времени наступления и глубине обезболивания статистически не отличается от лидокаина, а по продолжительности полной и общей длительности анестезии в 1,50 и 1,55 раза, соответственно, превосходит эталонный препарат.

Местнораздражающее действие исследовали в опытах на коже крыс (Игнатов Ю. Д. , Васильев Ю.Н., Жуков В.Н. и др. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств. М., МЗ СССР, 1990, 49 с. ) Соединение I в 0,5, 1,0 и 2,0% растворах не оказывает раздражающего и повреждающего действия на кожу крыс.

Антиаритмическое действие изучали в экспериментах на крысах в условиях аконитиновой (А.И.Брыскин, И.К.Соколов, Е.Е.Беленький, Н.Г.Глазова. О противоаритмических свойствах тирокальцитонина. Фармакол. и токсикол., 1974, т. 37, N 3, с. 303 - 306) и адреналиновой (А.В.Шаталов, Н.В.Дмитриева. Многопараметрическое описание экспериментальных аритмий как способ оценки специфического антиаритмического действия веществ. Хим.-фарм. журнал, 1986, т. 20, N 3, с. 322 - 326) моделей нарушения сердечного ритма.

Установлено, что соединение I способно устранять нарушения ритма сердца, индуцированные аконитином, и проявлять превентивное (предупреждающее) антиаритмическое действие при нарушениях сердечного ритма, вызванных адреналином. По антиаритмической активности соединение I значительно превосходит лидокаин и сравнимо с ритмидазолом - производным имидазо[1,2-а]бензимидазольной системы [А.М.Симонов, Г.В.Ковалев, В.А.Анисимова, А.А.Спасов и др. Антиаритмическое средство. Патент РФ N 2068261, A 61 K 31/415 (1996)], который рекомендован Фармкомитетом МЗ РФ к применению в практическом здравоохранении в качестве антиаритмического средства (Протокол N 7 заседания Фармкомитета МЗ РФ от 25 июня 1998 года).

Острую токсичность (ЛД₅₀) исследовали в опытах на мышах при внутрибрюшинном введении (табл. 2).

Таким образом, показано, что в опытах на морских свинках и кроликах соединение I по местноанестезирующей активности при инфильтрационном и проводниковом методах обезболивания и широте терапевтического действия превосходит новокаин и лидокаин. При нарушениях сердечного ритма у крыс, индуцированных аконитином, и в условиях адреналиновой аритмии соединение I более активно чем лидокаин и сравнимо с активностью ритмидазола. На основе этого соединения представляется возможным создание местнообезболивающего (для инфильтрационной и проводниковой анестезии) и антиаритмического лекарственного средства.

Дигидрохлорид 2-третбутил-1-(3-диэтиламинопропил)имидазо-[1,2-а] -бензимидазола формулы I обладает местноанестизирующим и антиаритмическим действием и может использоваться в качестве местноанестизирующего и антиаритмического лекарственного средства. 4 табл.

Дигидрохлорид 2-третбутил-1-(3-диэтиламинопропил)имидазо[1,2-a] -бензимидазола формулы I