ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ Российский патент 2011 года по МПК C07D221/16 C07D409/04 C07D401/04 C07D401/14 C07D401/12 C07D405/14 C07D417/04 C07D417/14 C07D471/04 A61K31/435 A61P35/00 

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к соединениям 5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридина, которые являются ингибиторами тирозинкиназ, в особенности рецепторной тирозинкиназы МЕТ и являются применимыми в лечении клеточных пролиферативных заболеваний, например рака, гиперплазий, рестеноза, сердечной гипертрофии, иммунных нарушений и воспаления.

С недавнего времени члены протоонкогенного семейства МЕТ, подсемейства рецептортирозинкиназ, привлекают особое внимание в связи с инвазией и метастазом. Семейство МЕТ, включая МЕТ (также называемых с-Met) и RON рецепторы, могут функционировать как онкогены подобно большинству тирозинкиназ. Показано, что МЕТ сверхэкспрессируется и/или мутирует при различных злокачественных процессах. Ряд МЕТ-активирующих мутаций, многие из которых расположены в домене тирозинкиназы, был обнаружен в различных солидных опухолях и вовлечен в инвазию и метастаз опухолевых клеток.

Протоонкоген с-Met кодирует МЕТ рецепторную тирозинкиназу. МЕТ рецептор представляет собой гликозилированный димерный комплекс 190 кДа, составленный из 50 кДа альфа цепи, связанной дисульфидными связями с 145 кДа бета цепью. Альфа цепь обнаруживается внеклеточно, в то время как бета цепь содержит внеклеточные, трансмембранные и цитозольные домены. МЕТ синтезируется как предшественник и протеолитически расщепляется с получением зрелых альфа и бета субъединиц. Она проявляет структурные сходные черты с семафорингом и плексинами, лиганд-рецепторным семейством, которое включено во взаимодействие клетка-клетка.

Известно, что стимуляция МЕТ через фактор роста гепатоцитов (также известный как фактор рассеяния, HGF/SF) приводит к изобилию биологических и биохимических эффектов в клетке. Активация с-Met сигнального механизма может приводить к широкому многообразию клеточных ответов, включая пролиферацию, выживание, ангиогенез, заживление ран, регенерацию тканей, рассеяние, подвижность, инвазию и разветвляющийся морфогенез. Сигнальный механизм HGF/MET c-Met также играет основную роль при инвазивном росте, который обнаружен в большинстве тканей, включая хрящевую, костную, кровеносные сосуды и нейроны.

Различные с-Met мутации были хорошо описаны при множественных солидных опухолях и некоторых гематологических злокачественных нарушениях. Примеры прототипичной с-Met мутации можно наблюдать при наследственной и спорадической папиллярной почечной карциноме человека (Schmidt, L. et al., Nat. Tenet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997. 94, 11445-11500). Другие описанные примеры с-Met мутаций включают рак яичника, детскую гепатоклеточную карциному, метастазирующие сквамозные клеточные карциномы головы и шеи и раки желудка. Показано, что сигнальный механизм HGF/MET ингибирует аноикис, суспензионно-индуцированную программируемую смерть клеток (апоптоз) в клетках сквамозной клеточной карциномы головы и шеи.

Сигнальный механизм MET вовлечен в различные виды рака, особенно почечные. Связь между МЕТ и колоректальным раком была также установлена. Кроме того, при сравнении с первичной опухолью 70% колоректального рака с метастазами в печени демонстрирует сверхэкспрессию МЕТ. МЕТ также вовлечен в глиобластому. Экспрессия МЕТ в глиоме коррелирует с выраженностью глиомы и анализ образцов опухоли человека показал, что злокачественные глиомы имеют 7-кратное превышение содержания HGF, чем слабовыраженные глиомы. Множество исследований продемонстрировало, что человеческие глиомы часто соэкспрессируют HGF и МЕТ и что высокие уровни экспрессии ассоциированы с развитием малигнизации. Дополнительно было показано, что HGF-MET способны активировать Akt и защищать клеточные линии глиомы от апоптотической смерти как in vitro, так и in vivo.

RON разделяет сходную структуру, биохимические признаки и биологические свойства с MET. Исследования показали сверхэкспрессию RON у значительной части карцином молочной железы и колоректальных аденокарцином, но не в нормальном эпителии молочной железы или доброкачественных повреждениях. Эксперименты по сшивке показали, что RON и МЕТ образуют нековалентный комплекс на клеточной поверхности и взаимодействуют во внутриклеточном сигнальном механизме. Гены RON и МЕТ значительно соэкспрессируются при клеточной подвижности рака яичника и инвазивности. Это предполагает, что соэкспрессия этих двух родственных рецепторов может давать селективное преимущество клеткам карциномы яичника во время возникновения или развития опухоли.

Недавно был опубликован ряд обзоров по МЕТ и ее функции в качестве онкогена: Cancer and Metastasis Review 22: 309-325 (2003); Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4:915-925 (2003); Nature Reviews/Cancer 2:289-300 (2002).

Поскольку дисрегуляция сигнального механизма HGF/MET вовлечена в качестве фактора в генезис опухолей и развитие заболевания у многих опухолей, следует разрабатывать различные стратегии терапевтического ингибирования этой важной RTK молекулы. Специфичные низкомолекулярные ингибиторы против сигнального механизма HGF/MET и против сигнального механизма RON/MET имеют важное терапевтическое значение для лечения раков, при которых активность Met вносит вклад в инвазивный/метастатический фенотип.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производным 5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридина, которые являются применимыми для лечения клеточных пролиферативных заболеваний, для лечения нарушений, ассоциированных с активностью MET и ингибирование рецептора тирозинкиназы Met. Соединения изобретения могут быть представлены формулой I:

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения этого изобретения являются применимыми для ингибирования тирозинкиназ, в особенности рецепторной тирозинкиназы МЕТ, и иллюстрируются соединением формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где

а независимо равно 0 или 1;

b независимо равно 0 или 1;

m независимо равно 0, 1 или 2;

R¹ выбирают из арила, гетероциклила и NR¹⁰R¹¹; указанная арильная или гетероциклильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителей, каждый заместитель независимо выбирают из R⁸;

R⁵ выбирают из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, ОН, -О-С_1-6алкила, -О-С(=О)С_1-6алкила, -О-арила, S(O)_mR^a, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NHS(O)₂NR¹⁰R¹¹ и NR¹⁰R¹¹, каждый алкил, алкенил и арил необязательно замещены от одного до пяти заместителей, каждый заместитель независимо выбирают из R⁸;

R⁸ независимо представляет собой (С=О)_aO_bC₁-C₁₀алкил, (С=О)_aO_bарил, С₂-С₁₀алкенил, С₂-С₁₀алкинил, (С=О)_aO_bгетероциклил, СО₂Н, галоген, CN, ОН, O_bC₁-C₆перфторалкил, О_а(С=О)_bNR¹⁰R¹¹, S(O)_mR^a, S(O)₂NR¹⁰R¹¹, OS(=O)R^a, оксо, СНО, (N=O)NR¹⁰R¹¹ или (С=О)_aO_bC₃-C₈циклоалкил, указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероциклил и циклоалкил, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁹;

R⁹ независимо выбирают из: (С=О)_aO_b(C₁-C₁₀)алкила, O_b(C₁-C₃)перфторалкила, оксо, ОН, галогена, CN, (С₂-С₁₀)алкенила, (С₂-С₁₀)алкинила, (С=О)_aO_b(C₃-C₆)циклоалкила, (С=О)_aO_b(C₀-C₆)алкиленарила, (С=О)_aO_b(C₀-C₆)алкиленгетероциклила, (С=О)_aO_b(C₀-C₆)алкилен-N(R^b)₂, C(O)R^a, (C₀-C₆)алкилен-CO₂R^a, C(O)H, (C₀-C₆)алкилен-CO₂H, C(O)N(R^b)₂, S(O)_mR^a и S(O)₂NR¹⁰R¹¹; указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R^b, OH, (C₁-C₆)алкокси, галогена, СО₂Н, CN, O(C=O)C₁-C₆алкил, оксо и N(R^b)₂;

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из: Н, (С=О)O_b(C₁-C₁₀)алкила, (С=О)O_bC₃-C₈циклоалкила, (С=О)O_bарила, (С=О)O_bгетероциклила, C₁-C₁₀алкила, арила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, гетероциклила, C₃-C₈циклоалкила, SO₂R^a, (C=O)NR^b ₂, указанные алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкенил и алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁸ или

R¹⁰ и R¹¹ могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием моноциклического или бициклического гетероцикла с 5-7 членами в каждом кольце и необязательно содержащего, в дополнение к азоту, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, указанные моноциклический или бициклический гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁹;

R^a независимо выбирают из (C₁-C₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (C₃-C₆)циклоалкила, арила, -(C₁-C₆)алкиленарила, гетероциклила и -(C₁-C₆)алкиленгетероциклила; и

R^b независимо выбирают из Н, (C₁-C₆)алкила, арила, -(C₁-C₆)алкиленарила, гетероциклила, -(C₁-C₆)алкиленгетероциклила, (C₃-C₆)циклоалкила, (С=О)ОС₁-С₆алкила, (С=О)С₁-С₆алкила или S(O)₂R^a.

Конкретные примеры соединений настоящего изобретения включают:

3-фенил-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-этил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-амино-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

2-гидрокси-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)пропанамид;

N-метил-5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-карбоксамид;

7-изобутил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;

N-[5-оксо-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;

7-(изопропиламино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-]бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамид;

N-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамид;

рацемическую смесь N-[1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамида;

N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;

N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3R}тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;

N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3S}тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;

N-(5-оксо-3-пиридин-4-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;

N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;

N-[5-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;

N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;

N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;

N-(3-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;

N-{3-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид;

N-(4-{7-[метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамид;

N-[3-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;

N-{3-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид;

N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-3-{7-[(метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}бензамид;

N,N-диметил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамид;

7-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-амино-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензол[4,5]циклогепта[1,2-b]пирпдин-5-он;

N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;

7-[(имидазо[1,2-a]пиридин-3-илметил)амино]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-{[(1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил]амино}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)сульфамид;

N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N'-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;

N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]морфолин-4-сульфонамид;

N-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;

3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

N-(3-морфолин-4-ил-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;

N-(3-анилино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;

N-[3-(циклогексиламино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;

N-[5-оксо-3-(пиридин-4-иламино)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;

N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;

N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;

N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-пирролидин-1-илэтансульфонамид;

диметил[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н- бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]амидофосфат;

7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-[(1S)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-(2-гидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-(1,2-дигидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-[(1R)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

7-[(1S)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

трет-бутил 4-[2-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин 1-карбоксилат;

трет-бутил 4-{2-гидрокси-2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этил}пиперазин 1-карбоксилат;

7-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.

Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры, хиральные оси и хиральные плоскости (как описано в: E. L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) и могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и как индивидуальные диастереомеры, со всеми возможными их изомерами и смесями, включая оптические изомеры, все такие стереоизомеры являются включенными в настоящее изобретение. Дополнительно, соединения, раскрытые здесь, могут существовать как таутомеры и подразумевают, что обе таутомерные формы охватываются объемом притязаний изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура.

Очевидно, что один или более атомов кремния (Si) может быть введен в соединения настоящего изобретения вместо одного или более атомов углерода специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть синтезированы методами, известными в данной области техники из легко доступных исходных веществ. Углерод и кремний отличаются по их ковалентному радиусу, что приводит к различиям в длине связи и стерическому расположению, при сравнении аналогичных связей С-элемента и Si-элемента. Эти различия приводят к незначительным изменениям в размере и форме кремний-содержащих соединений по сравнению с углеродом. Специалист в данной области сможет понять, что различия по размеру и форме могут приводить к незначительным или значительным изменениям в активности, растворимости, недостатку целевой активности, упаковочных свойств и т.д. (Diass, J.O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G. A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).

Если любой радикал (например, R⁷, R⁸, R^b и т.д.) встречается более одного раза в любом элементе, его определение в каждом случае является независимым при каждом другом случае. Также сочетания заместителей и радикалов являются разрешимыми, только если такие сочетания приводят к стабильным соединениям. Линии, нарисованные внутрь кольцевых систем от заместителей, представляют, что указанная связь может быть присоединена к любому из замещаемых кольцевых атомов. Если кольцевая система является полициклической, подразумевают, что связь присоединена к любому из приемлемых атомов углерода только на проксимальном кольце.

Подразумевают, что заместители и схемы замещения соединений настоящего изобретения могут быть выбраны специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и могут быть легко синтезированы методами, известными в данной области техники, а также теми способами, изложенными ниже, из легко доступных исходных веществ. Если заместитель сам замещен более чем одной группой, является понятным, что эти множественные группы могут быть на том же углероде или на различных углеродах, пока это приводит к стабильной структуре. Фразу “необязательно замещенный одним или более заместителями” следует считать эквивалентной фразе “необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем”, и в таких случаях еще один вариант осуществления будет иметь от нуля до трех заместителей.

Как использовано здесь, подразумевают, что “алкил” включает как разветвленные, так и прямоцепные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число углеродных атомов. Например, С₁-С₁₀, как в “С₁-С₁₀алкил”, определена как включающая группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 углеродов в линейном или разветвленном расположении. Например, “С₁-С₁₀алкил” конкретно включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, т-бутил, изо-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д. Термин “циклоалкил” означает моноциклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую определенное число углеродных атомов. Например, “циклоалкил” включает циклопропил, метил-циклопропил, 2,2-диметил-циклобутил, 2-этил-циклопентил, циклогексил и т.д. В варианте осуществления изобретения термин “циклоалкил” включает группы, описанные только что выше, и дополнительно включает моноциклические ненасыщенные алифатические углеводородные группы. Например, “циклоалкил”, как определен в этом варианте осуществления, включает циклопропил, метил-циклопропил, 2,2-диметил-циклобутил, 2-этил-циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклобутенил и т.д.

Термин “алкилен” означает углеводородную дирадикальную группу, имеющую определенное число углеродных атомов. Например, “алкилен” включает -СН₂-,

-СН₂СН₂- и т.п.

Когда используется в фразах “C₁-C₆аралкил” и “C₁-C₆гетероаралкил”, термин “C₁-C₆” относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной и гетероарильной частях фрагмента.

“Алкокси” представляет либо циклическую или нециклическую алкильную группу с указанным числом углеродных атомов, присоединенных через кислородный мостик. “Алкокси”, следовательно, охватывает определения алкила и циклоалкила выше.

Если не определено число углеродных атомов, термин “алкенил” относится к неароматическому углеводородному радикалу, прямому, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно присутствует одна углерод-углеродная двойная связь, и могут присутствовать до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Таким образом, “C₂-C₆алкенил” означает алкенильный радикал, имеющий от 2 до 6 углеродных атомов. Алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Прямая, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкенильная группа.

Термин “алкинил” относится к углеводородному радикалу, прямому, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Могут присутствовать до трех углерод-углеродных тройных связей. Таким образом, “C₂-C₆алкинил” означает алкинильный радикал, имеющий от 2 до 6 углеродных атомов. Алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, 3-метилбутинил и т.п. Прямая, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкинильная группа.

В некоторых случаях заместители могут быть определены с интервалом углеродов, который включает нуль, такой как (С₀-С₆)алкилен-арил. Если арил берется как фенил, это определение включает сам фенил, а также -CH₂Ph, -CH₂CH₂Ph, CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)Ph и т.д.

Как используется здесь, подразумевают, что “арил” означает любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, содержащее до 7 атомов в каждом из колец, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил. В случаях, где арильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим, понимают, что такое присоединение происходит через ароматическое кольцо.

Термин гетероарил, как используется здесь, представляет стабильное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее до 7 атомов в каждом из колец, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Гетероарильные группы в пределах объема притязаний включают, но не ограничены ими: акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пиразолил, индолил, бензотриазолил, фуранил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изоксазолил, индолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолин. Как и с определением гетероцикла ниже, понимают, что “гетероарил” включает N-оксидное производное любого азот-содержащего гетероарила. В случаях, где гетероарильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим или не содержит гетероатомов, понимают, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через кольцо, содержащее гетероатом, соответственно.

Подразумевают, что термин “гетероцикл” или “гетероциклил”, как использован здесь, означает 3-10 членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, и включает бициклические группы. Для целей данного изобретения термин “гетероциклический” также рассматривают как синонимичный терминам “гетероцикл” и “гетероциклил” и понимают, что они также имеют определения, представленные здесь. “Гетероциклил”, следовательно, включает вышеуказанные гетероарилы, а также их дигидро и тетрагидро аналоги. Дополнительные примеры “гетероциклила” включают, но не ограничены следующими: азетидинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их N-оксиды. Присоединение гетероциклического заместителя может иметь место через углеродный атом или через гетероатом.

В варианте осуществления подразумевают, что термин “гетероцикл” или “гетероциклил”, как использован здесь, означает 5-10 членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, и включает бициклические группы. “Гетероциклил” в этом варианте осуществления, следовательно, включает приведенные выше гетероарилы, а также их дигидро и тетрагидро аналоги. Дополнительные примеры “гетероциклила” включают, но не ограничены следующими: бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их N-оксиды. Присоединение гетероциклического заместителя может иметь место через углеродный атом или через гетероатом.

В еще одном варианте осуществления гетероцикл выбирают из 2-азепинона, бензимидазолила, 2-диазапинона, имидазолила, 2-имидазолидинона, индолила, изохинолинила, морфолинила, пиперидила, пиперазинила, пиридила, пирролидинила, 2-пиперидинона, 2-пиримидинона, 2-пирролидинона, хинолинила, тетрагидрофурила, тетрагидроизохинолинила и тиенила.

Как оценят специалисты в данной области “гало” или “галоген”, как использован здесь, предназначен для включения хлора, фтора, брома и иода.

Алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, арильный, гетероарильный и гетероциклильный заместители могут быть замещенными или незамещенными, если специально не определено иначе. Например, (C₁-C₆)алкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из ОН, оксо, галогена, алкокси, диалкиламино или гетероциклила, такого как морфолинил, пиперидинил и т.д. В этом случае, если один заместитель представляет собой оксо, а другой представляет собой ОН, следующие включены в определение:

-(С=О)СН₂СН(ОН)СН₃, -(С=О)ОН, -СН₂(ОН)СН₂СН(О) и т.д.

Фрагмент, образованный, когда два R⁸ или два R⁹, присоединенные к одному углеродному атому, объединены с образованием -(CH₂)_u-, представлен следующим образом:

Кроме того, такие циклические фрагменты могут необязательно включать один или два гетероатома. Примеры таких гетероатомсодержащих циклических фрагментов включают, но не ограничены:

В некоторых случаях R¹⁰ и R¹¹ определены таким образом, что они могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием моноциклического или бициклического гетероцикла с 5-7 членами в каждом кольце и необязательно содержащего, в дополнение к азоту, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R⁸. Примеры гетероциклов, которые могут быть образованы таким образом, включают, но не ограничены следующими, с учетом того, что гетероцикл необязательно замещен одним или более (и в еще одном варианте осуществления одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из R⁸:

В варианте осуществления Формулы I R¹ выбирают из арила и гетероциклила; указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно замещены от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R⁸.

В варианте осуществления Формулы I R⁵ выбирают из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, ОН, -О-С_1-6алкила, -О-С(=О)С_1-6алкила, -О-арила, S(O)_mR^a, -C(=O)NR¹⁰R¹¹,

-NHS(O)₂NR¹⁰R¹¹ и NR¹⁰R¹¹, каждый алкил, алкенил, алкинил и арил необязательно замещены от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R⁸.

В настоящее изобретение включена свободная форма соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры. Некоторые из конкретных соединений, представленных здесь в виде примеров являются протонированными солями аминов. Термин “свободная форма” относится к аминам в несолевой форме. Охватываемые фармацевтически приемлемые соли не только включают соли, приведенные в виде примеров для конкретных соединений, описанных здесь, но также все типичные фармацевтически приемлемые соли свободной формы соединений формулы I. Свободная форма конкретных описанных солевых соединений может быть выделена с использованием методов, известных в данной области техники. Например, свободная форма может быть регенерирована обработкой соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный NaOH, карбонат калия, аммиак и бикарбонат натрия. Свободные формы могут отличаться от их соответствующих солевых форм в некоторой степени по их определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но кислотные и основные соли являются иным образом фармацевтически эквивалентными их соответствующим свободным формам для целей изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли настоящих соединений могут быть синтезированы из соединений данного изобретения, которые содержат основный или кислотный фрагмент посредством общепринятых химических способов. В общем случае, соли основных соединений получают либо ионообменной хроматографией или посредством взаимодействия свободного основания со стехиометрическими количествами или с избытком желательной солеобразующей неорганической или органической кислоты в подходящем растворителе или различных комбинациях растворителей. Сходным образом соли кислотных соединений образуются посредством реакций с соответствующим неорганическим или органическим основанием.

Таким образом, фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения включают общепринятые нетоксичные соли соединений данного изобретения, образованные посредством взаимодействия основного настоящего соединения с неорганической или органической кислотой. Например, общепринятые нетоксичные соли включают соли, являющиеся производными неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п., так же как и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетокси-бензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, трифторуксусная и т.п.

Когда соединение настоящего изобретения является кислотным, термин подходящие “фармацевтически приемлемые соли” относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли, производные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, производные от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

Когда соединение настоящего изобретения является кислотным, термин “свободная форма” относится к соединению в его несолевой форме, так что его кислотная функциональность все еще является протонированной.

Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других типичных фармацевтически приемлемых солей более полно описано Berg et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.

Также будет отмечено, что соединения настоящего изобретения могут потенциально представлять собой внутренние соли или цвиттерионы, поскольку в физиологических условиях депротонированный кислотный фрагмент в соединении, такой как карбоксильная группа, может быть анионным, и этот электронный заряд может быть затем сбалансирован внутренне против катионного заряда протонированного или алкилированного основного фрагмента, такого как четвертичный атом азота. Выделенное соединение, имеющее внутренний баланс зарядов, таким образом не является ассоциированным с межмолекулярным противоионом, может также считаться “свободной формой” соединения.

Некоторые сокращения, используемые в схемах и примерах, определены ниже:

APCI Химическая ионизация при атмосферном давлении DMF Диметилформамид DMSO Диметилсульфоксид EtOAc Этилацетат LCMS Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия MPLC Жидкостная хроматография среднего давления NBS N-бромсукцинимид TFA Трифторуксусная кислота TFAA Трифторуксусный ангидрид

Соединения данного изобретения могут быть получены при использовании реакций, как показано на следующих ниже схемах, в дополнение к другим стандартным манипуляциям, которые известны в литературе или представлены в виде примеров в экспериментальных методиках. Иллюстративные схемы ниже, следовательно, не являются ограниченными перечисленными соединениями или любыми конкретными заместителями, используемыми для иллюстративных целей. Нумерация заместителей, как показано на схемах, не обязательно коррелирует с нумерацией, используемой в формуле изобретения, и часто, для ясности, единственный заместитель показан присоединенным к соединению, где возможны множественные заместители, в условиях определений Формулы I здесь выше в данном описании.

СХЕМЫ

Как показано на Схеме А, реакция подходящим образом замещенного 2-метилникотината А-1 с сильным основанием с последующей реакцией с подходящим образом замещенным бромбензальдегидом предоставляет олефиновый интермедиат А-2. Последующая циклизация, опосредованная полифосфоновой кислотой, предоставляет интермедиат/соединение изобретения А-3.

Схема В иллюстрирует применение интермедиата А-3 в получении настоящих соединений, имеющих разнообразные аминные и сульфидные заместители.

Схема С иллюстрирует введение R¹ посредством сочетания Сузуки соответственно замещенной бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты с хлоридом конденсированного пиридильного кольца настоящих соединений.

Схема D иллюстрирует альтернативный ряд реакций настоящих соединений, имеющих замещенные аминные заместители на фенильном кольце.

Получение настоящих соединений, где R⁵ представляет собой функционализированный метил, иллюстрируется на Схеме Е. Таким образом, сложный эфир Е-1 восстанавливается с предоставлением диола Е-2, который селективно защищают и далее окисляют с получением настоящего соединения Е-4. Снятие защиты предоставляет спирт Е-5, который может далее быть преобразован в множество других функциональных групп методами, хорошо известными в данной области.

Схема F иллюстрирует альтернативную методику для образования трициклической кольцевой системы настоящих соединений. Таким образом, подходящим образом замещенный никотиноилхлорид F-1 преобразуется в интермедиат F-2, который взаимодействует с подходящим образом замещенной бороновой кислотой с получением бензальдегида F-3. Интермедиат F-3 может затем претерпевать опосредованную основанием циклизацию с получением настоящего соединения F-4.

Получение несущей гидроксил алкильной боковой цепи для заместителя R⁵ иллюстрируется на схеме G с виниловым заместителем.

Схема Н иллюстрирует получение подходящим образом замещенных амидных фрагментов для заместителя R¹.

СХЕМА А

СХЕМА В

СХЕМА С

СХЕМА D

СХЕМА Е

СХЕМА F

СХЕМА G

СХЕМА Н

Применимость

Соединения изобретения являются применимыми для связывания и/или модуляции активности тирозинкиназы, в особенности рецепторной тирозинкиназы. В варианте осуществления рецепторная тирозинкиназа является членом подсемейства МЕТ. В дополнительном варианте осуществления МЕТ представляет собой человеческую МЕТ, несмотря на то что активность рецепторных тирозинкиназ из других организмов может также модулироваться соединениями настоящего изобретения. В этом контексте модулировать означает либо увеличение или снижение активности киназы МЕТ. В варианте осуществления соединения настоящего изобретения ингибируют активность киназы МЕТ.

Соединения изобретения находят применение в разнообразных приложениях. Как будет оценено квалифицированными специалистами в данной области техники, активность киназы МЕТ может модулироваться различными путями; так, один может оказывать воздействие на фосфорилирование/активацию МЕТ либо посредством модуляции первоначального фосфорилирования белка или посредством модуляции автофосфорилирования других активных участков белка. Альтернативно, активность киназы МЕТ может модулироваться посредством воздействия на связывание субстрата фосфорилирования МЕТ.

Соединения изобретения применяют для лечения или профилактики клеточных пролиферативных заболеваний. Болезненные состояния, которые могут подвергаться лечению способами и композициями, предоставленными здесь, включают, но не ограничены ими, рак (далее обсуждается ниже), аутоиммунное заболевание, артрит, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, пролиферацию, индуцированную после медицинских процедур, включающих, но не ограничиваясь ими, хирургию, ангиопластику и т.п. Следует учитывать, что в некоторых случаях клетки могут не находиться в гипер- или гипопролиферативном состоянии (аномальное состояние) и все еще требуют лечения. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение здесь включает применение на клетках или субъектах, которые подвержены или могут постепенно становиться подверженными любому одному из этих нарушений или состояний.

Соединения, композиции и способы, предоставленные здесь, особенно полагают применимыми для лечения и профилактики рака, включая солидные опухоли, такие как карциномы кожи, молочной железы, мозга, шейки матки, карциномы яичек и т.д. В варианте осуществления настоящие соединения являются применимыми для лечения рака. В особенности, раки, которые могут подвергаться лечению соединениями, композициями и способами изобретения, включают, но не ограничены до: сердечные: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкие: бронхогенная карцинома (сквамозных клеток, недифференцированных малых клеток, недифференцированных крупных клеток, немалых клеток, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондраматозная гамартома, мезотелиома; желудочно-кишечный тракт: пищевод (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (проточная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкий кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Карпши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстый кишечник (аденокарцинома, трубочная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ректальный, колоректальный и толстая кишка; мочеполовой тракт: почка (аденокарцинома, опухоль Вилма [нефробластома], лимфома, лейкемия, папиллярная почечная карцинома), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточный рак, переходная клеточная карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; кости: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондрасаркома, саркома Эвинга, злокачественная лимфома (ретикулярная клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухолевая хордома, остеохронфрома (osteocartlaginous exostoses), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулома, ксантома, osteitis deformans), оболочки мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, конгенитальные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологические: матка (карцинома эндометрия), шейка матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичники (карцинома яичников [серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезо-текальные клеточные опухоли, клеточные опухоли Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточный рак, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (прозрачно-клеточная карцинома, плоскоклеточный рак, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевые трубы (карцинома); гематологические: кровь (миелоидная лейкемия [острая и хроническая], острая лимфобластная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкин, не-ходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожа: злокачественная меланома, базальная клеточная карцинома, плоскоклеточный рак, сквамозно-клеточные карциномы шеи и головы, саркома Карпоши, “moles dysplastic nevi”, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечники: нейробластома. Таким образом, термин “раковая клетка”, как предоставлен здесь, включает клетку, подверженную любым одним из вышеобозначенных состояний. В еще одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения являются применимыми для лечения или профилактики рака, выбранного из: сквамозно-клеточной карциномы шеи и головы, гистиоцитической лимфомы, аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, крупноклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, папиллярной почечной карциномы, рака печени, рака желудка, рака толстой кишки, множественной миеломы, глиобластомы и карциномы молочной железы. В еще одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения являются применимыми для лечения рака, выбранного из: гистиоцитической лимфомы, аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, рака печени, рака толстой кишки, множественной миеломы, глиобластомы и карциномы молочной железы. В еще одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения являются применяемыми для лечения рака, выбранного из: рака яичника, детской гепатоцеллюларной карциномы, метастатических сквамозно-клеточных карцином шеи и головы, рака желудка, рака молочной железы, колоректального рака, рака шейки матки, рака легкого, назофарингеального рака, рака поджелудочной железы, глиобластомы и саркомы.

В еще одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения являются применимыми для профилактики или модуляции метастазов раковых клеток и рака. В особенности соединения настоящего изобретения являются применимыми для профилактики или модуляции метастазов рака желудка, детской гепатоцеллюлярной карциномы, метастатических сквамозно-клеточных карцином шеи и головы, раков желудка, рака молочной железы, колоректального рака, рака шейки матки, рака легкого, назофарингеального рака, рака поджелудочной железы, глиобластомы и саркомы.

Соединения данного изобретения могут вводиться млекопитающим, таким как люди, либо по отдельности или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями в фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения могут вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный, ректальный и местные пути введения.

Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут находиться в форме, пригодной для перорального применения, например как таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, или сиропы, или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервирующих средств, чтобы получить фармацевтически элегантные и рассасываемые препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются пригодными для производства таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например микрокристаллическую целлюлозу, кросскармеллозу натрия, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие средства, например крахмал, желатин, поливинил-пирролидон или акацию, и смазывающие средства, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными методами для маскировки неприятного вкуса лекарства или замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечивать пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может использоваться водорастворимое маскирующее вкус вещество, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или обеспечивающее задержку по времени вещество, такое как этилцеллюлоза, бутират ацетата целлюлозы.

Готовые формы для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с эксципиентами, пригодными для производства водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и камедь акации; диспергирующие или смачивающие агенты могут представлять собой природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, являющимися производными жирных кислот и гекситола, таким как моноолеат полиоксиэтиленсорбитола, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, являющимися производными жирных кислот и ангидридов гекситола, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько корригентов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.

Масляные суспензии могут быть получены в виде готовой формы посредством суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как приведены выше, и корригенты могут быть добавлены для предоставления рассасываемого перорального препарата. Эти композиции можно консервировать добавлением антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.

Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии посредством добавления воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства иллюстрированы примерами, уже приведенными выше. Дополнительные эксципиенты, например подсластители, корригенты и красители, могут также быть представлены. Эти композиции могут консервироваться добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Фармацевтические композиции изобретения могут также находиться в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгирующие средства могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин соевых бобов, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, являющиеся производными жирных кислот и ангидридов гекситола, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители, корригены, консерванты и антиоксиданты.

Сиропы и эликсиры могут быть получены в виде готовой формы с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие готовые формы могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, корригент и красители и антиоксидант.

Фармацевтические композиции могут также находиться в форме стерильных инъецируемых водных растворов. Среди приемлемых сред и растворителей, которые могут использоваться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.

Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильную инъецируемую микроэмульсию масло-в-воде, где активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент может быть сначала растворен в смеси масла соевых бобов и лецитина. Масляный раствор далее вводят в смесь воды и глицерина и обрабатывают с образованием микроэмульсии.

Инъецируемые растворы или микроэмульсии могут вводиться в кровоток пациента с помощью местной болюсной инъекции. Альтернативно, может быть благоприятным вводить раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы поддерживать постоянную циркулирующую концентрацию настоящего соединения. Чтобы поддерживать такую постоянную концентрацию, можно использовать устройство для непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является Deltec CADD-PLUS^TM модель 5400.

Фармацевтические композиции могут находиться в виде стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эта суспензия может быть получена в виде готовой формы в соответствии с известными в данной области техники, с использованием таких пригодных диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, о которых упоминается выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Дополнительно, стерильные фиксированные масла общепринято используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может применяться любое успокаивающее фиксированное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении препаратов для инъекций.

Соединения Формулы I могут также вводиться в форме суппозиториев для ректального введения лекарства. Эти композиции можно получать смешиванием лекарства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и будет, следовательно, плавиться в прямой кишке для высвобождения лекарства. Такие вещества включают масло какао, глицеринированный желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и жирнокислотные сложные эфиры полиэтиленгликоля.

Для местного применения используются кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения Формулы I. (Для целей данной заявки местное нанесение будет включать ополаскиватели рта и полоскания.)

Соединения настоящего изобретения могут вводиться в интраназальной форме через местное применение подходящих интраназальных сред и устройств доставки или посредством чрескожных путей, с использованием таких форм чрескожных пластырей, которые хорошо известны рядовым специалистам в данной области техники. Для введения в форме чрескожной системы доставки введение дозы будет, несомненно, в большей степени непрерывным, чем чередующимся в течение всего режима дозирования.

Режим дозирования с использованием соединений настоящего изобретения может быть выбран в соответствии с различными факторами, включающими тип, вид, возраст, массу, пол и тип рака, подлежащего лечению; тяжесть (т.е. стадию) рака, подлежащего лечению; путь введения; функцию почек и печени пациента; и конкретное используемое соединение или его соль. Терапевт или ветеринар с обычной квалификацией сможет легко определить и назначить эффективное количество лекарства, требуемого для лечения, например для профилактики, ингибирования (полностью или частично) или остановки прогресса заболевания.

В одном представленном в качестве примера применении подходящее количество соединения вводят млекопитающему, проходящему курс лечения от рака. Введение проводят в количестве в интервале приблизительно от 0,1 мг/кг массы тела до 60 мг/кг массы тела в день, предпочтительно в интервале от 0,5 мг/кг массы тела до 40 мг/кг массы тела в день.

Например, соединения настоящего изобретения могут вводиться в общей суточной дозе до 1000 мг. Соединения настоящего изобретения могут вводиться однократно ежедневно (QD) или быть разделенными на множество суточных доз, как дважды в день (BID) и трижды в день (TID). Соединения настоящего изобретения могут вводиться в общей суточной дозе до 1000 мг, например 200, 300, 400, 600, 800 или 1000 мг, которые могут вводиться в одной суточной дозе или быть разделены на множество суточных доз, как описано выше.

Кроме того, введение может быть непрерывным, т.е. каждый день, или чередующимся. Термины “чередующийся” или “поочередно”, как используются здесь, означают остановку и начало либо с регулярными или нерегулярными интервалами. Например, чередующееся введение соединения настоящего изобретения может являться введением от одного до шести дней в неделю, или оно может означать введение по циклам (например, ежедневное введение в течение от двух до восьми последовательных недель, затем период покоя без введения до одной недели), или оно может означать введение по чередующимся дням.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут вводиться в соответствии с любым из режимов, описанных выше, последовательно в течение нескольких недель, с последующим периодом покоя. Например, соединения настоящего изобретения могут вводиться в соответствии с любым из режимов, описанных выше, от двух до восьми недель, с последующим периодом покоя, равным одной неделе, или дважды в день в дозе, равной 100-500 мг, в течение трех-пяти дней в неделю. В еще одном конкретном варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут вводиться три раза ежедневно в течение двух последовательных недель, с последующей одной неделей покоя.

Настоящие соединения также являются применимыми в сочетании с известными терапевтическими средствами и противораковыми средствами. Например, настоящие соединения являются применимыми в сочетании с известными противораковыми средствами. Примеры таких средств можно найти в Cancer Principles and Practice of Oncology by V. T. Devita and S. Hellma (editors), 6^th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Рядовой специалист в данной области техники сможет понять, какие комбинации средств будут применимы, основываясь на конкретных характеристиках лекарств и рассматриваемых видов рака. Такие противораковые средства включают, но не ограничены следующими: модуляторы рецептора эстрогенов, модуляторы рецептора андрогенов, модуляторы рецепторов ретиноидов, цитотоксические/цитостатические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы фенил-белок трансферазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы клеточной пролиферации и сигнального пути выживания, средства, которые влияют на контрольные точки клеточного цикла. Настоящие соединения особенно являются применимыми, когда их вводят совместно с лучевой терапией.

Термин “цитотоксические/цитостатические средства” относится к соединениям, которые вызывают смерть клеток или ингибируют пролиферацию клеток, прежде всего влияя непосредственно на функционирование клетки, или ингибируют или влияют на митоз клеток, включая алкилирующие средства, факторы некроза опухолей, интеркаляторы, соединения, активирующие гипоксию, средства, ингибирующие микротрубочки/стабилизирующие микротрубочки, ингибиторы митотических кинезинов, = ингибиторов киназ, включенных в развитие митоза, антиметаболиты; модификаторы биологического ответа; гормональные/антигормональные терапевтические средств, гематопоэтические факторы роста, терапевтические средства, меченные моноклональными антителами, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеасом и ингибиторы убихитинлигазы.

Примеры цитотоксических средств включают, но не ограничены ими, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тасонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдулцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспиридия хлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глюфосфамид, GPX100, (транс, транс, транс)-бис-му-(гексан-1,6-диамин)-му-[диаминплатина(II)]бис[диамин(хлор)платина(II)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, гаоарубицин, элинафид, MEN10755 и 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. WO 00/50032).

Термин “введение” и его варианты (например, “введение” соединения) в отношении соединения изобретения означает введение соединения или пролекарства соединения в систему животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение изобретения или его пролекарство предоставлены в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, цитотоксическое средство и т.д.), “введение” и его варианты каждый понимаются как включающие согласованное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других средств.

Как используется здесь, термин “композиция” предназначен для охвата продукта, содержащего установленные ингредиенты в установленных количествах, а также любого продукта, который является результатом, непосредственно или опосредованно, комбинации установленных ингредиентов в установленных количествах.

Термин “терапевтически эффективное количество”, как используется здесь, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое проявляет биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, которого добивается исследователь, ветеринар, медицинский доктор или другой клиницист.

Термин “излечение рака” или “лечение рака” относится к введению млекопитающему, подверженного раковому состоянию, и относится к эффекту, который облегчает раковое состояние посредством убийства раковых клеток, но также к эффекту, который приводит к ингибированию роста и/или метастаз рака.

В варианте осуществления ингибитор ангиогенеза для использования в качестве второго соединения выбирают из ингибитора тирозинкиназы, ингибитора фактора роста, производного эпидермиса, ингибитора фактора роста, производного фибробластов, ингибитора фактора роста, производного тромбоцитов, ингибитора ММР (матриксной металлопротеазы), блокатора интегрина, интерферона-α, интерлейкина-12, пентозанполисульфата, ингибитора циклооксигеназы, карбоксиамидотриазола, комбретастатина А-4, скваламина, 6-О-хлорацетил-карбонил)фумагиллола, талидомида, ангиостатина, тропонина-1 или антитела к VEGF. В варианте осуществления модулятором рецептора эстрогенов является тамоксифен или ралоксифен.

Также в объем формулы изобретения включен способ лечения рака, который включает в себя введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I в сочетании с лучевой терапией и/или в сочетании с соединением, выбранным из модулятора рецептора эстрогенов, модулятора рецептора андрогенов, модулятора рецепторов ретиноидов, цитотоксического/цитостатического средства, антипролиферативного средства, ингибитора фенил-белок трансферазы, ингибитора HMG-CoA редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агониста PPAR-γ, агонистов PPAR-δ; ингибитора характерной резисиентности к многим лекарствам, противоэметического средства, средства, применимого при лечении анемии, средства, применимого при лечении нейтропении, лекарства, усиливающего иммунитет, ингибитора клеточной пролиферации и сигнального пути выживания, средства, которое влияет на контрольную точку клеточного цикла, и средства, индуцирующего апоптоз.

И еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака, который включает в себя введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами: абареликс (Plenaxis depot®); алдеслейкин (Prokine®); Алдеслейкин (Proleukine®); Алемтузумабб (Campath®); алитретиноин (Panretin®); аллопуринол (Zyloprim®); алтретамин (Hexalen®); амифостин (Ethyol®); анастрозол (Arimidex®); триоксид мышьяка (Trisenox®); аспарагиназа (Elspar®); азацитидин (Vidaza®); бевакузимаб (Avastin®); бексаротен капсулы (Targretin®); бексаротен гель (Targretin®); блеомицин (Blenoxane®); бортезомиб (Velcade®); бусулфан внутривенный (Busulfex®); бусулфан пероральный (Myleran®); калустерон (Methosarb®); капецитабин (Xeloda®); карбоплатин (Paraplatin®); кармустин (BCNU®, BiCNU®); кармустин (Gliadel®); кармустин с Полифепросан 20 Имплант (Gliadel Wafer®); целекоксиб (Celebrex®); цетуксимаб (Erbitux®); хлорамбуцил (Leukeran®); цисплатин (Platinol®); кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); цитарабин (Cytosar-U®); цитарабин липосомальный (DepoCyt®); дакарбазин (DTIC-Dome®); дактиномицин, актиномицин D (Cosmegen®); Дарбепоэтин альфа (Aranesp®); даунорубицин липосомальный (DanuoXome®); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicin®); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); Денилейкин дифтитокс (Ontak®); дексразоксан (Zinecard®); доцетаксель (Taxotere®); доксорубицин (Adriamycin PFS®); доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); доксорубицин липосомальный (Doxil®); ДРОМОСТАНОЛОНА ПРОПИОНАТ (DROMOSTANOLONE®); ДРОМОСТАНОЛОНА ПРОПИОНАТ (MASTERONE INJECTION®); раствор Эллиота В (Elliott's B Solution®); эпирубицин (Ellence®); Эпоэтин альфа (epogen®); эрлотиниб (Tarceva®); эстрамустин (Emcyt®); этопозида фосфат (Etopophos®); этопозид, VP-16 (Vepesid®); экземестан (Aromasin®); Филграстим (Neupogen®); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR®); флударабин (Fludara®); фторурацил, 5-FU (Adrucil®); фулвестрант (Faslodex®); гефитиниб (Iressa®); гемцитабин (Gemzar®); гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); госерелина ацетат (Zoladex Implant®); госерелина ацетат (Zoladex®); гистрелина ацетат (Histrelin implant®); гидроксимочевина (Hydrea®); Ибритумомаб Тиуксетан (Zevalin®); идарубицин (Idamycin®); ифосфамид (IFEX®); иматиниба мезилат (Gleevec®); интерферон альфа 2а (Roferon A®); Интерферон альфа-2b (Intron A®); иринотекан (Camptosar®); леналидомид (Revlimid®); летрозол (Femara®); лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); Леупролида ацетат (Eligard®), левамизол (Ergamisol®), ломустин, CCNU (CeeBU®), меклоретамин, азотный мустард (Mustargen®), мегестрол ацетат (Megace®); мелфалан, L-PAM (Alkeran®); меркаптопурин, 6-МР (Purinethol®); месна (Mesnex®); месна (Mesnex tabs®); метотрексат (Methotrexate®); метоксален (Uvadex®); митомицин С (Mutamycin®); митотан (Lysodren®); митоксантрон (Novantrone®); нандролон фенпропионат (Durabolin-50®); неларабин (Arranon®); Нофетумомаб (Verluma®); Опрелвекин (Neumega®); оксалиплатин (Eloxatin®); паклитаксел (Paxene®); паклитаксел (Taxol®); паклитаксел белок-связанные частицы (Abraxane®); палифермин (Kepivance®); памидронат (Aredia®); пегадемаза (Adagen(PegademaseBovine)®); пегаспаргаза (Oncaspar®); Пегфилграстим (Neulasta®); пеметрексед динатрия (Alimta®); пентостатин (Nipent®); пипоброман (Vercyte®); пликамицин, митрамицин (Mithracin®); порфимер натрия (Photofrin®); прокарбазин (Matulane®); хинакрин (Atabrine®); Разбуриказа (Elitek®); Ритуксимаб (Rituxan®); сарграмостим (Leukine®); Сарграмостим (Prokine®); сорафениб (Nexavar®); стрептозоцин (Zanosar®); сунитиниб малеат (Sutent®); тальк (Sclerosol®); тамоксифен (Nolvadex®); темозоломид (Temodar®); тенипозид, VM-26 (Vumon®); тестолактон (Teslac®); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine®); тиотепа (Thioplex®); топотекан (Hycamtin®); торемифен (Fareston®); Тоситумомаб (Bexxar®); Тоситумомаб/I-131 тоситумомаб (Bexxar®); Трастузумаб (Herceptin®); третиноин, ATRA (Vesanoid®); Урацил Мустард (Uracil Mustard Capsules®); валрубицин (Valstar®); винбластин (Velban®); винкристин (Oncovin®); винорелбин (Navelbine®) и золедронат (Zometa®)…

И еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака, который включает в себя введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I в сочетании с паклитакселом или трастузумабом.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, применимую для лечения или профилактики рака, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения Формулы I и соединение, выбранное из: модулятора рецептора эстрогенов, модулятора рецептора андрогенов, модулятора рецепторов ретиноидов, цитотоксическое/цитостатическое средства, антипролиферативного средства, ингибитора фенил-белок трансферазы, ингибитора HMG-CoA редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агониста PPAR-γ, агонистов PPAR-δ; ингибитора клеточной пролиферации и сигнального пути выживания, средства, которое влияет на контрольную точку клеточного цикла и средства, индуцирующего апоптоз.

Любая одна или несколько из конкретных дозировок и режимов дозирования соединений настоящего изобретения могут также быть применимыми к любому одному или нескольким из терапевтических средств для использования в комбинационном лечении (здесь далее приводится как “второе терапевтическое средство”).

Кроме того, конкретные дозировка и режим дозирования этого второго терапевтического средства могут далее изменяться, и оптимальная доза, режим дозирования и путь введения будут определяться на основании конкретного второго используемого терпевтического средства.

Несомненно, путь введения соединений настоящего изобретения является независимым от пути введения второго терапевтического средства. В варианте осуществления введением для соединения настоящего изобретения является пероральное введение. В еще одном варианте осуществления введением для соединения настоящего изобретения является внутривенное введение. Таким образом, в соответствии с этими вариантами осуществления соединение настоящего изобретения вводят перорально или внутривенно и второе терапевтическое средство может вводиться перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, чрескожно, подъязычно, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, липосомально, через ингаляцию, вагинально, внутриглазным путем, через местную доставку катетером или стентом, подкожно, интраадипозально, внутрисуставно, интратекально или в дозированной форме медленным высвобождением.

Дополнительно, соединение настоящего изобретения и второе терапевтическое средство могут вводиться одним и тем же путем введения, т.е. оба средства вводят, например, перорально, внутривенно. Однако также в пределах объема настоящего изобретения находится введение соединения настоящего изобретения одним способом введения, например пероральным, и введение второго терапевтического средства посредством еще одного способа введения, например внутривенно или любыми из способов введения, описанных здесь выше.

Эти и другие аспекты изобретения будут очевидными из рекомендаций, содержащихся в данном описании.

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

Соединения настоящего изобретения, описанные в Примерах, тестировали посредством анализов, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибиторной активностью по отношению к МЕТ. Другие анализы известны из литературы и могут легко быть проведены специалистами в данной области (см., например, публикации патентных заявок США 2005/0075340 А1, Апрель 7, 2005, стр. 18-19; и публикацию РСТ WO 2005/028475, Март 31, 2005, стр. 236-248).

I. Анализы киназы in vitro

Рекомбинантные GST-меченные цитозольные домены человеческой с-Met и других рецепторных тирозинкиназ, включая мышиную с-Met, человеческую Ron, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrkA и Tie2, применяют для определения возможности модуляции ферментативных активностей этих киназ соединениями настоящего изобретения.

Растворимые рекомбинантные GST-меченные цитозольные домены с-Met и других рецепторных тирозинкиназ экспрессируют в бакуловирусной системе (Pharmingen) в соответствии с методикой, рекомендуемой производителем. С-ДНК, кодирующую каждый цитозольный домен, субклонируют в вектор экспрессии бакуловируса (pGcGHLT-A, B или С, Pharmingen), содержащий в рамке 6х гистидиновую метку и GST метку. Полученную в результате конструкцию плазмиды и бакуловирус BaculoGold DNA (Pharmingen) используют для сотрансфекции клеток насекомых Sf9 или Sf21. После подтверждения экспрессии рекомбинанта GST-меченной киназы получают рекомбинантную бакуловирусную исходную культуру с высоким титром, условия экспрессии оптимизируют и проводят масштабированную экспрессию крысиной рекомбинантной KDR-GST. Рекомбинантную киназу далее очищают от лизата клеток насекомых аффинной хроматографией, используя глутатион-агарозу (Pharmingen). Очищенный белок диализуют против 50% глицерина, 2 мМ DTT, 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4) и хранят при -20˚С. Концентрации белка в рекомбинантных белках определяют, используя Coomassie Plus Protein Assay (Pierce) c BSA в качестве стандарта.

Активности киназы с-Met и других киназ измеряют, используя модифицированную версию гомогенного разделенного по времени анализа тирозинкиназы, описанного Park et al. (1999, Anal. Biochem. 269:94-104).

Методика для определения активности соединения по отношению к ингибированию с-Met киназы включает в себя следующие стадии:

1. Получают 3-х кратные серийные разбавленные растворы соединения в 100% диметилсульфоксиде (DMSO) при 20Х от желательных конечных концентраций в 96-луночном планшете.

2. Получают исходную реакционную смесь, содержащую 6,67 мМ MgCl₂, 133,3 мМ NaCl, 66,7 мМ Tris-HCl (рН 7,4), 0,13 мг/мл BSA, 2,67 мМ дитиотреитола, 0,27 нМ рекомбинантной с-Met и 666,7 нМ субстрата биотинилированного синтетического пептида (biotin-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-CONH₂) (SEQ. ID. NO.:1).

3. В черный аналитический планшет добавляют 2,5 мкл раствора соединения (или ДМСО) и 37,5 мкл исходной реакционной смеси на лунку. Киназную реакцию инициируют добавлением 10 мкл 0,25 мМ MgATP на лунку. Реакции дают протекать в течение 80 минут при комнатной температуре. Конечные условия для реакции составляют: 0,2 нМ c-Met, 0,5 мкМ субстрата, 50 мкМ MgATP, 5 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl, 2 мМ DTT, 0,1 мг/мл BSA, 50 мМ Tris (рН 7,4) и 5% DMSO.

4. Киназную реакцию останавливают 50 мкл буфера остановки/обнаружения, содержащего 10 мМ ЭДТА, 25 мМ HEPES, 0,1% TRITON X-100, 0,126 мкг/мл Eu-хелата, меченного антителом против фосфотирозина PY20 (cat.# AD0067, PerkinElmer) и 45 мкг/мл конъюгата Стрептавидин-аллофикоцианин (cat.# PJ25S, Prozyme).

5. Считывают сигналы HTRF на считывающем устройстве Victor (PerkinElmer) в режиме HTRF через 60 минут.

6. IC₅₀ определяют по кривой наблюдаемой зависимости между концентрацией соединения и сигналом HTRF с помощью 4-параметрического логистического уравнения.

По существу такая же методика применяется для определения активности соединений по ингибированию мышиной с-Met, человеческой Ron, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrkA и Tie2, за исключением того, что концентрация фермента изменяется в индивидуальных анализах (0,2 нМ мышиная с-Met; 2,5 нМ Ron, 8 нМ KDR; 0,24 нМ IGFR; 0,24 нМ EGFR; 0,14 нМ FGFR; 16 нМ Mer; 8 нМ TrkA; 8 нМ Tie2).

Соединения 3-54 в примерах тестировали в описанном выше анализе, и было найдено, что они имеют IC₅₀ <50мкМ.

II. Анализ автофосфорилирования с-Met на клеточной основе

Анализ типа сэндвич-ELISA применяют для оценки автофосфорилирования Met в клетках рака желудка MKN45, в которых МЕТ конститутивно активируется. Вкратце, монослой клеток предварительно обрабатывают соединениями или средой и затем лизируют. МЕТ в клеточном лизате захватывают антителом против МЕТ, иммобилизованном на пластиковой поверхности. Обеспечивают связывание родового антитела против фосфотирозина или одного из некоторых конкретных антител против фосфо-МЕТ с захваченной МЕТ и проводят обнаружение, используя HRP-конъюгированное вторичное антитело.

Методика для определения активности соединения по отношению к ингибированию автофосфорилирования МЕТ в клетках MKN45 включает в себя следующие стадии.

День 1

1. 96-луночный планшет ELISA покрывают в течение ночи при 4°С 100 мкл/лунку раствором антитела захвата с концентрацией 1 мкг/мл (Af276, R&D).

2. Отдельный 96-луночный планшет для культуры засевают клетками MKN45 при 90000 клеток/лунку в 0,1 мл ростовой среды (RPMI 1640, 10% FBS, 100 мкг/мл Pen-Strep, 100 мкг/мл L-глутамина и 10 мМ HEPES) и культивируют в течение ночи при 37°С/5%СО₂ до 80-90% слияния.

День 2

1. Промывают планшет ELISA 4X 200 мкл/лунку промывочного буфера (TBST+0,25% BSA). Инкубируют планшет ELISA с 200 мкл/лунку блокирующего буфера (TBST+1,5% BSA) в течение 3-5 ч при КТ.

2. Готовят ряд разведений половинной длины 200Х соединения в ДМСО. Разбавляют ряд до 10Х аналитической средой (RPMI 1640, 10% FBS и 10 мМ HEPES).

3. Добавляют 10Х растворы соединения (11 мкл/лунку) в планшет для культур, содержащий клетки MKN45. Инкубируют планшет при 37°С/5%СО₂. В течение 60 мин.

4. Лизируют клетки 100 мкл/лунку буфера для лизиса (30 мМ Tris, pH 7,5, 5 мМ EDTA, 50 мМ NaCl, 30 мМ пирофосфата натрия, 50 мМ NaF, 0,5 мМ Na₃VO₄, 0,25 мМ калия биспероксо(1,10-фенантролин)оксованадата, 0,5% NP40, 1% Triton X-100, 10% глицерина и коктейль ингибиторов протеаз) при 4°С в течение 90 минут.

5. Удаляют блокирующий буфер из планшета ELISA, промывают планшет 4Х 200 мкл/лунку промывочного буфера. Переносят 90 мкл/лунку клеточного лизата MKN45 из планшета для культуры в планшет ELISA. Инкубируют герметично закрытый аналитический планшет при 4°С с мягким встряхиванием в течение ночи.

День 3

1. Промывают планшеты ELISA 4 раза 200 мкл/лунку промывочного буфера.

2. Инкубируют с 100 мкл/лунку антитела первичного обнаружения (1 мкг/мл в TBST + 1% BSA) в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. Используют следующие первичные антитела: 4G10 от UpState, анти-pMet(1349) и анти-pMet(1369), оба от Biosource.

3. Промывают планшеты ELISA 4 раза промывочным буфером. Добавляют 100 мкл/лунку вторичного антитела (1:1000 против-мыши IgG-HRP, разбавленного в TBST + 1% BSA для 4G10 или 1:1000 против кролика IgG-HRP для анти-pMet(1349) и анти-pMet(1365)). Инкубируют при комнатной температуре при мягком перемешивании в течение 1,5 часа. Промывают 4×200 мкл/лунку промывочного буфера.

4. Добавляют 100 мкл/лунку реагента Quanta Blu (Pierce) и инкубируют при комнатной температуре в течение 8 минут. Считывают флуоресценцию (Длина волны возбуждения: 314 нм, длина волны эмиссии: 425 нм) на считывающем устройстве для планшетов Spectramax Gemini EM (Molecular Devices).

5. IC₅₀ рассчитывают по кривой зависимости между концентрацией соединения и сигналом флуоресценции с помощью 4-параметрического логистического уравнения.

III. Анализ пролиферации/жизнеспособности клеток MKN45

Известно, что клетки MKN45 рака желудка человека сверхэкспрессируют конститутивно активированную с-met. Обнаружено, что siRNA-опосредованный частичный нокдаун с-Met индуцирует выраженное ингибирование роста и апоптоз клеток MKN45, что позволяет предположить жизненно важную роль с-Met в этой клеточной линии. В анализе, описанном здесь, измеряют эффект ингибиторов с-Met на пролиферацию/жизнеспособность клеток MKN45. Методика для определения активности соединения по ингибированию пролиферации/жизнеспособности MKN45 включает в себя следующие стадии.

На день 1 клетки MKN45 помещают в планшет при 3000 клеток/95 мкл среды (RPMI/10% FCS, 100 мМ HEPES, пенициллин и стрептомицин) на лунку в 96-луночный планшет. Планшет устанавливают в инкубатор при 37°С/5%СО₂. Готовят 3-х кратные серийно разбавленные растворы соединения при 1000Х от желательных конечных концентраций в ДМСО.

На день 2 готовят 50Х растворы соединения, разбавляя 1000Х растворы соединения средой. Добавляют 5 мкл 20Х раствора соединения на лунку к культуре клеток MKN45, описанной выше. Возвращают планшет в инкубатор.

На день 5 добавляют 50 мкл лизисного буфера (ViaLight Reagents Kit, Catalog No. LT07-221, Cambrex): на лунку. Лизируют клетки при комнатной температуре в течение 15 минут. Далее добавляют 50 мкл реагента для обнаружения (ViaLight Reagents Kit) и инкубируют в течение 3 минут. Планшет считывают на TOPCOUNT (PerkinElmer) в люминесцентном режиме. IC₅₀ рассчитывают по кривой зависимости между концентрацией соединения и сигналом люминесценции с помощью 4-параметрического логистического уравнения.

IV. Анализ HGF-индуцированной миграции клеток

HGF-индуцированную миграцию клеток HPAF рака поджелудочной железы оценивают, используя планшеты BD Falcon Fluoroblock 96-Multiwell Insert (Cat # 351164, BD Discovery Labware). Планшет состоит из лунок, каждая из которых разделена микропористой мембраной на верхнюю и нижнюю камеры. Клетки рака поджелудочной железы помещают в планшет на верхнюю сторону мембраны и они мигрируют к нижней стороне мембраны в ответ на хемоаттрактант, добавленный в нижнюю камеру. Клетки на нижней стороне мембраны метят флуоресцентным красителем и обнаруживают с помощью флуоресцентного считывающего устройства для планшетов. Методика определения активности соединения по ингибированию клеточной миграции включает в себя следующие стадии:

1. Готовят растворы тестируемого соединения с 1000Х конечными концентрациями в 100% ДМСО.

2. Разбавляют вышеуказанные растворы до 50Х с помощью DMEM/10% FCS для получения 20Х растворов соединения от конечных концентраций.

3. Заполняют каждую нижнюю камеру планшета Fluoroblock 96-Multiwell Insert 180 мкл DMEM/10% FCS и помещают в планшеты 8000 клеток рака поджелудочной железы HPAF в 50 мкл DMEM/10% FCS в каждую верхнюю камеру.

4. Через 1-2 часа после помещения в планшеты добавляют 2,5 мкл и 10 мкл 20Х раствора соединения в верхнюю и нижнюю камеры соответственно. Инкубируют планшет при 37°С в течение 60 минут и далее добавляют концентрированную HGF в нижнюю камеру до конечной концентрации HGF, равной 15 нг/мл. Планшеты для ввода инкубируют в течение ночи в течение 20 часов.

5. Аликвоту концентрированного красителя Calcein (Molecular Probes) добавляют в каждую нижнюю камеру с получением конечной концентрации красителя 5 мкг/мл и клетки метят в течение 1 часа. Каждую нижнюю камеру промывают 200 мкл DMEM/10% FCS.

6. Считывают флуоресценцию на считывающем устройстве Victor (PerkinElmer) в режиме считывания для нижней части. Длина волны возбуждения: 485 нм, длина волны эмиссии: 535 нм.

7. IC₅₀ рассчитывают по кривой зависимости между концентрацией соединения и сигналом флуоресценции с помощью 4-параметрического логистического уравнения.

ПРИМЕРЫ

Предоставленные примеры предназначены помочь в понимании изобретения. Конкретные используемые вещества, виды и условия предназначены только для иллюстрации изобретения, а не для ограничения объема притязаний.

Пример 1

Стадия 1: Хлорид 2-[(E/Z)-2-(4-бромфенил)винил]-3-карбокси-5-хлорпиридиния

Трет-бутоксид калия (1М раствор в ТГФ, 60 мл, 60 ммоль) добавляют к раствору 4-бромбензальдегида (5,6 г, 30 ммоль) и 5-хлор-2-метилникотината (Marcoux, J.-F.; Marcotte, F.-A.; Wu, J.; Dormer, P. G.; Davies, I. W.; Hughes, D.; Reider, P. J. J. Org. Chem. 2001, 66, 4194-4199) (5,6 г, 30 ммоль) в 200 мл ТГФ при 0°С. Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 12 часов. Реакционную взвесь концентрируют с получением твердых веществ желто-оранжевого цвета, затем добавляют 50 мл воды и 50 мл 6Н HCl. После перемешивания полученной в результате взвеси в течение 30 минут добавляют 200 мл EtOH и взвесь перемешивают в течение 4 часов. Взвесь отфильтровывают и сушат с получением соединения указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D₆) δ 8,76 (д, 1H); 8,22 (д, 1H); 8,02 (д, 1H); 7,79 (д, 1H); 7,60-7,54 (м, 4H). LRMS (APCI) рассчитано для C₁₄H₁₀BrClNO₂ [M+H]+, 338,0; найдено 337,9.

Стадия 2: 7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 1)

Хлорид 2-[(E/Z)-2-(4-бромфенил)винил]-3-карбокси-5-хлорпиридиния (11,2 г, 29,9 ммоль) добавляют к 50 мл полифосфорной кислоты и нагревают до 200°С. Через 12 часов раствор выливают в лед и добавляют 250 мл раствор 5н гидроксида натрия, затем добавляют раствор 5н гидроксида натрия для доведения до рН 10. Смесь разбавляют в 2 л дихлорметана, добавляют 100 г Целита и суспензию перемешивают в течение 15 минут. Твердые вещества фильтруют через воронку из пористого стекла и отбрасывают. Жидкую фазу выливают в делительную воронку и органический слой отделяют. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 1.

¹H ЯМР (600 МГц, CDC1₃) δ 8,82 (д, 1H); 8,50 (д, 1H); 8,41 (д, 1H); 7,80 (дд, 1H); 7,48 (д, 1H); 7,35 (д, 1H); 7,20 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для C₁₄H₈BrClNO [M+H]+, 320,0; найдено 320,0.

Пример 2

Стадия 1: S-(4-Метилфенил)2-метил-5-фенилпиридин-3-карботиоат

К раствору 2-метил-5-фенилникотиновой кислоты (100 мг, 0,40 ммоль) при 0°С в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляют оксалилхлорид (344 мкл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивают при 40°С. Через 3 часа смесь концентрируют досуха, растворяют в бензоле (2×5 мл) и снова концентрируют. После растворения неочищенного остатка в CH₂Cl₂ (2 мл) при 0°С добавляют пиридин (1 мл, 0,92М в CH₂Cl₂), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,08 ммоль) и 4-метилтиофенол (60 мг, 0,48 ммоль). Смеси далее дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов смесь разбавляют EtOAc, промывают 1н HCl, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (градиент 100-80% гексаны/EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке.

LRMS (APCI) рассчитано для C₂₀H₁₈NOS [M+H]+, 320,1; найдено 320,1.

Стадия 2: 2-[(2-Метил-5-фенилпиридин-3-ил)карбонил]бензальдегид

S-(4-Метилфенил)2-метил-5-фенилпиридин-3-карботиоат (100 мг, 0,31 ммоль), тиофен-2-карбоксилат меди (I) (89,6 мг, 0,47 ммоль), Pd₂dba₃CHCl₃ (26 мг, 0,025 ммоль), три-2-фурилфосфин (17,3 мг, 0,074 ммоль) и 2-формилфенилбороновую кислоту (51,7 мг, 0,34 ммоль) объединяют в сухой колбе. Колбу продувают аргоном и добавляют 3,0 мл ТГФ. Аргон барботируют через раствор в течение 5 минут и раствор перемешивают и нагревают до 50°С. Через 18 часов реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают 1н HCl, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (градиент 100-70% гексаны/EtOAc) с получением соединения указанного в заголовке.

LRMS (APCI) рассчитано для C₂₀H₁₆NO₂ [M+H]+, 302,1; найдено 302,1.

Стадия 3: 3-Фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

Колбу загружают 2-[(2-метил-5-фенилпиридин-3-ил)карбонил]бензальдегидом (6,2 мг, 0,02 ммоль) и МеОН (1 мл). Добавляют LiHMDS (25 мкл, 1,0 М в ТГФ) и сосуд нагревают в микроволновой печи серии Biotage Initiator в течение 30 минут при 100°С. Смесь далее разбавляют EtOAc, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na₂SO₄. Раствор концентрируют в вакууме и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (0-100% CH₃CN/вода с 0,1% ТФУ модификатором) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ 9,15 (д, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,77 (м, 4H), 7,66 (т, 1H), 7,54 (т, 2H), 7,45 (м, 2H 0,7,36 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для C₂₀H₁₄NO [M+H]+, 284,1; найдено 283,8.

Следующие соединения получают, используя экспериментальные методики, описанные выше, но применяя соответственно замещенные 2-формилфенилбороновые кислоты, которые получают в соответствии со способами, указанными в литератре.

Таблица 1 Соед. № Структура Наименование МС (М+1) 2 7-бром-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 362,0 (М+Н)+; найдено 362,0 (М+Н)+

Схема 1

Пример 3

3-Хлор-7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (3,0 г, 9,40 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (Pd₂(dba₃)) (43 мг, 0,047 ммоль), rac-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (88 мг, 0,141 ммоль) и трет-бутоксид натрия (1,08 г, 11,3 ммоль) объединяют в сухой колбе, через которую продувают аргон. Колбу загружают 100 мл сухого диоксана, добавляют 2,4-диметоксибензиламин (1,41 мл, 9,40 ммоль) и смесь барботируют аргоном в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревают при 100°С и перемешивают под аргоном. После 2 часов реакционную смесь концентрируют и растворяют в 400 мл этилацетата и промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученные в результате твердые вещества суспендируют в 50 мл горячего метанола, затем дают охладиться до температуры окружающей среды. Твердые вещества отфильтровывают и сушат с получением соединения, указанного в заголовке.

LRMS (APCI) рассчитано для C₂₃H₂ ClN₂O₃ [M+H]+, 407,1; найдено 407,1.

Пример 4

7-Амино-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

Способ А

7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (1,05 г, 3,30 ммоль), Pd₂(dba₃) (8 мг, 0,00825 ммоль), BINAP (15 мг, 0,0248 ммоль) и бензофенонимин (0,662 мл, 3,95 ммоль) объединяют в сухой колбе. Колбу загружают 40 мл безводного толуола с последующим добавлением трет-бутоксида натрия (0,444 г, 4,62 ммоль). Аргон барботируют через раствор в течение 5 минут. Реакционный раствор нагревают при 110°С и перемешивают под аргоном. Через 2,5 часа реакционную смесь концентрируют, добавляют 20 мл ТГФ и 1 мл 6н соляной кислоты и полученный в результате раствор перемешивают. Через 2 часа раствор выливают в 300 мл этилацетата, 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и 200 мл воды. Органические слои разделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 0-30% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDC1₃) δ 8,77 (д, 1H); 8,55 (д, 1H); 7,58 (д, 1H); 7,44 (д, 1H); 7,18 (д, 1H); 7,14 (д, 1H); 7,01 (дд, 1H); 4,15 (c, 2H). LRMS (APCI) рассчитано для C₁₄H₁₀ClN₂O [M+H]+, 257,0; найдено 257,1.

Способ В

3-Хлор-7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (1,1 г, 2,7 ммоль) растворяют в 8 мл метанола и 30 мл дихлорметана. Далее добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивают при температуре окружающей среды. Через 1 час реакционную смесь концентрируют, растворяют в 500 мл этилацетата и промывают 200 мл насыщенного бикарбоната натрия. Органический слой разделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 0-10% метанол/дихлорметан) и обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 20-100% ацетонитрил/вода, 0,1% модификатор трифторуксусной кислоты) с получением соединения, указанного в заголовке.

LRMS (APCI) рассчитано для C₁₄H₁₀ClN₂O [M+H]+, 257,0; найдено 257,1.

Пример 5

N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид

Способ А

7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (5,00 г, 15,7 ммоль), метилсульфонамид (1,49 г, 15,7 ммоль), Pd₂(dba₃) (0,714 г, 0,78 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (XANTPHOS) (1,36 г, 2,35 ммоль) и карбонат цезия (15,3 г, 47,0 ммоль) добавляют в сухую колбу, через которую продувают аргон. В колбу загружают 100 мл безводного диоксана и аргон барботируют через раствор в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревают при 95°С и перемешивают под аргоном. Через 2,5 часа реакционную смесь концентрируют и растворяют в 2000 мл этилацетата и 1000 мл воды. Органический слой отделяют и промывают 500 мл насыщенного солевого раствора, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученные в результате твердые вещества растворяют в 150 мл смеси 3:1 горячий дихлорметан/метанол и дают охладиться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 3 часа добавляют 150 мл гексанов и полученной в результате взвеси дают перемешаться. Через 12 часов добавляют дополнительные 50 мл гексанов. Через 4 часа твердые вещества отфильтровывают и сушат с получением соединения, указанного в заголовке.

Способ В

7-Амино-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,70 г, 2,7 ммоль), триэтиламин (0,83 мл, 5,94 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,42 мл, 5,4 ммоль) добавляют к 40 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. Раствор перемешивают и ему дают охладиться до температуры окружающей среды. Через 1 час реакцию гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия и перемешивают. Через 30 минут реакционную смесь выливают в 300 мл этилацетата и 250 мл воды. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного N,N-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)бис-метансульфонамида.

Неочищенный N,N-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)бис-метансульфонамид (1,1 г, 2,7 ммоль) растворяют в 150 мл метанола, далее добавляют 5 мл раствора 5н гидроксида натрия и раствор перемешивают при температуре окружающей среды. Через 1 час реакционный раствор частично концентрируют и растворяют в 250 мл этилацетата, 150 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDC1₃) δ 8,82 (д, 1H); 8,54 (д, 1H); 7,98 (д, 1H); 7,70 (дд, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,33 (д, 1H); 7,25 (д, 1H); 6,78 (c, 1H); 3,12 (c, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для C₁₅H₁₂ClN₂O₃S [M+Н]+, 335,0; найдено 335,1.

Пример 6

3-Фенил-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

В пробирку, снабженную герметически закрывающейся пробкой из тефлона, загружают соединение 2 (100,0 мг, 0,276 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (10 мг, 0,014 ммоль), три-н-бутилвинилолово (0,089 мл, 0,30 ммоль) и 3 мл диоксана. Смесь барботируют Ar в течение 10 минут, далее нагревают при 95°С в течение ночи. Раствор разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na₂SO₄. Раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 10-70% EtOAc/гексаны) с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в 10 мл смеси 1:1:1 EtOAc/дихлорметан/вода и добавляют 82 мг CsF. Через 2 часа органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc и органические слои сушат над Na₂SO₄. Раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-колоночной хроматографией (ступенчатый градиент 0-10-20-100% EtOAc/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке 3.

¹H ЯМР (600 МГц, CDC1₃) δ 9,14 (c, 1H); 8,78 (c, 1H); 8,30 (c, 1H); 7,75-7,78 (м, 1H); 7,70-7,74 (м, 2H); 7,59 (д, 1H); 7,50-7,55 (м, 2H); 7,40-7,47 (м, 2H); 7,30 (д, 1H); 6,85 (дд, 1H); 5,95 (д, 1H); 5,43 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₂H₁₆NO) [M+H]+, 310,1; найдено 310,2.

Пример 7

7-Этил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

В колбу загружают соединение 3 (20,0 мг, 0,065 ммоль), 8 мг 10% палладия на угле, 3 мл EtOH, 3 мл EtOAc и 0,5 мл 1н HCl. К колбе присоединяют баллон с водородом с помощью трехходового крана, далее вакуумируют и продувают водородом четыре раза. Через 1 час реакционную смесь фильтруют через 0,45 мкм шприцевой фильтр из найлона, концентрируют в вакууме и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-100% CH₃CN/вода с 0,1% ТФУ модификатором) с получением соединения, указанного в заголовке 4.

¹H ЯМР (600 МГц, CDC1₃) δ 9,13 (c, 1H); 8,75 (c, 1H); 8,13 (c, 1H); 7,70-7,73 (м, 2H); 7,49-7,55 (м, 4H); 7,42-7,46 (м, 1H); 7,37 (д, 1H); 7,28 (д, 1H); 2,81 (кв, 2H); 1,31 (т, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₂H₁₈NO) [M+H]+, 312,1; найдено 312,2.

Пример 8

Стадия 1: (3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)бороновая кислота

7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (1,00 г, 3,12 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,146 г, 0,16 ммоль), трициклогексилфосфин (0,104 г, 0,37 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,87 г, 3,43 ммоль) и ацетат калия (0,61 г, 6,23 ммоль) смешивают в сухой колбе, через которую продувают аргон. В колбу загружают 40 мл безводного диоксана и через раствор барботируют аргон в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают при 95°С и перемешивают под аргоном. Через 6 часов реакционную смесь выливают в 500 мл этилацетата и 100 мл насыщенного водного хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке.

LRMS (APCI) рассчитано для C₁₄H₁₀BClNO₃ [M+H]+, 286,0; найдено 286,1.

Стадия 2: 3-Хлор-7-гидрокси-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)бороновую кислоту (1,00 г, 3,5 ммоль) растворяют в 0°С растворе 25 мл ТГФ, 25 мл воды, 0,5 мл уксусной кислоты и 0,5 мл 30% (м/м) пероксида водорода. Раствор перемешивают и дают ему нагреться до температуры окружающей среды. Через 6 часов реакционную смесь частично концентрируют и растворяют в 500 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (2×100 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением твердых веществ. Твердые вещества растворяют в 20 мл дихлорметана и 60 мл гексанов и перемешивают по мере того, как твердые вещества кристаллизуются из раствора. Через 2 часа кристаллические твердые вещества отфильтровывают и сушат с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D₆) δ 10,50 (c, 1H); 8,93 (c, 1H); 8,45 (c, 1H); 7,68 (д, 1H); 7,58 (д, 1H); 7,39 (д, 1H); 7,23 (д, 1H); 7,12 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для C₁₄H₉C1NO₂ [M+H]+, 258,0; найдено 258,1.

Следующие соединения получают в соответствии со схемой 1. Дополнительные синтетические модификации используют при получении некоторых соединений.

Таблица 2 Соед. № Структура Наименование МС (М+1) 5 7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 449,2 (М+Н)+; найдено 449,2 (М+Н)+ 6 7-амино-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 299,1 (М+Н)+; найдено 299,1 (М+Н)+ 7 2-гидрокси-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)пропанамид Рассч. 371,1 (М+Н)+; найдено 371,1 (М+Н)+ 8 7-изобутил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 340,2 (М+Н)+; найдено 340,2 (М+Н)+ 9 N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид Рассч. 377,1 (М+Н)+; найдено 377,1 (М+Н)+

Пример 9

N-[5-Оксо-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид

N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид (0,100 г, 0,30 ммоль), 3-тиенилбороновую кислоту (0,077 г, 0,60 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (10 мг, 0,009 ммоль) и карбонат калия (0,124 г, 0,90 ммоль) объединяют в сухой колбе. Колбу продувают аргоном и добавляют 5 мл безводного диоксана. Аргон барботируют через раствор в течение 5 минут и раствор перемешивают и нагревают при 100°С. Через 12 часов реакционную смесь выливают в 100 мл этилацетата, 100 мл воды и 25 мл насыщенного хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 30-100% ацетонитрил/вода, 0,1% модификатора трифторуксусной кислоты) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D₆) δ 10,40 (c, 1H); 9,34 (д, 1H); 8,70 (д, 1H); 8,28 (c, 1H); 8,00 (д, 1H); 7,78 (м, 2H); 7,73 (м, 1H); 7,58 (дд, 1H); 7,38 (д, 1H); 7,26 (д, 1H); 3,08 (c, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для C₁₉H₁₅N₂O₃S₂ [M+H]+, 383,0; найдено 383,1.

Пример 10

7-(Изопропиламино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

3-Хлор-7-(изопропиламино)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,030 г, 0,09 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (0,004 г, 0,004 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,039 г, 0,19 ммоль), фторид калия (0,018 г, 0,316 ммоль) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (0,003 г, 0,009 ммоль) объединяют в трубке для микроволновой печи. Трубку продувают аргоном и добавляют 2 мл ДМФА. Раствор перемешивают и нагревают при 180°С в микроволновой печи типа Biotage Initiatur. Через 30 минут добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 20-70% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDC1₃) δ 8,93 (д, 1H); 8,64 (шир.с, 1H); 7,86 (c, 1H); 7,75 (c, 1H); 7,45 (д, 1H); 7,39 (д, 1H); 7,14 (м, 2H); 6,85 (дд, 1H); 3,93 (c, 3H); 3,76 (септет, 1H); 1,22 (д, 6H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₁H₂₁N₄O) [M+H]+, 345,2; найдено 345,2.

Пример 11

N,N-Диметил-2- [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]этанамин

4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,250 г, 1,29 ммоль), диметиламиноэтилхлорид (0,37 г, 2,58 ммоль) и карбонат калия (0,534 г, 3,87 ммоль) растворяют в 3 мл безводного дихлорметана. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи типа Biotage Initiatur при 190°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в 300 мл этилацетата и 50 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDC1₃) δ 7,76 (c, 1H); 7,72 (c, 1H); 4,22 (т, 2H); 2,94 (c, 3H); 2,86 (c, 3H); 2,74 (т, 2H); 1,29 (c, 12 H).

Пример 12

N'-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-[(2R)-1, 4-диоксан-2-илметил-N-метилсульфамид (соединение 12)

Стадия 1: Бензил(1,4-диоксан-2-илметил)метилкарбамат

Гидрохлорид 1-(1,4-диоксан-2-ил)-N-метилметанамин (4,83г, 29 ммоль) растворяют в 100 мл дихлорметана. Добавляют бензилхлоридокарбонат (4,9 мл, 35 ммоль) и триэтиламин (10 мл, 72 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды. Через 12 часов раствор концентрируют, далее разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным бикарбонатом натрия и водой. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке (рацемическая смесь).

Рацемическую смесь (6,35 г) растворяют в 24 мл гептана и 8 мл изопропанола. Вещество разделяют на хиральной колонке АБ (15% изопропанол/гептан) с получением 2,9 г энантиомера А [τR : 9,43 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, колонка АО, 0,46 см × 25 см вд, 15% изопропанол/гептан, изократический режим, скорость потока 0,75 мл/мин)] и 2,9 г энантиомера В [τR : 10,92 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, колонка АБ, 0,46 см × 25 см вд, 15% изопропанол/гептан, изократический режим, скорость потока 0,75 мл/мин)].

LRMS (APCI) рассчитано для (C₁₄H₂₀NO₄) [M+H]+, 266,1; найдено 266,2.

Стадия 2: Бензил[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат

Бензил(1,4-диоксан-2-илметил)метил)метилкарбамат (Энантиомер А, 2,9 г, 10,6 ммоль) растворяют в 50 мл безводного этанола. Добавляют 10% (м/м) палладия на углероде (0,29 г) и 1,0 мл 10н HCl. Колбу герметически закрывают и заполняют водородом. Перемешиваемый раствор находится под давлением водорода из баллона. Через 12 часов раствор фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, D⁶-ДМСО) δ 8,64 (c, 2H); 3,82-3,75 (м, 2H); 3,69 (д, 1H); 3,64 (д, 1H); 3,59 (м, 1H); 3,44 (м, 1H); 3,22 (т, 1H); 2,94-2,84 (м, 2H); 2,51 (c, 3H).

Стадия 3: Трет-бутил{[((2R)-1,4-диоксан-2-илметил)(метил)амино]сульфонил}карбамат

Гидрохлорид 1-(1,4-диоксан-2-ил)-N-метилметанамина (0,760 г, 4,55 ммоль), N-[1-{[{трет-бутоксикарбонил)амино]сульфонил}пиридин-4(Н)-илиден]-N-метилметанаминий (1,51 г, 5,00 ммоль) и триэтиламин (1,55 мл, 11,4 ммоль) суспендируют в 50 мл дихлорметана и перемешивают при температуре окружающей среды. Через 12 часов раствор концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 50-100% этилацетаты/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

LRMS (APCI) рассчитано для (C₁₁H₂₂N₂O₆SNa) [M+Na]+, 331,1; найдено 333,1.

Стадия 4: Трифторацетат_______{[({2R)-]}-1,4-диоксан-2-илметил)(метил)амино]сульфонил}аммония

Трет-бутил{[(1,4-диоксан-2-илметил)(метил)амино]сульфонил}карбамат (1,25 г, 4,03 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и 20 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при температуре окружающей среды. Через 2 часа раствор концентрируют и подвергают дважды азеотропной перегонке с гептаном с получением соединения, указанного в заголовке.

LRMS (APCI) рассчитано для (C₆H₁₅N₂O₄S) [M+H]+, 211,10; найдено 211,1.

Стадия 5: N'-(3-Хлор-5-оксо-5H-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил-N-метилсульфамид

7-Бром-3-хлор-5H-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (1,41 г, 4,41 ммоль), трифторацетат {[((2R)-1,4-диоксан-2-илметил)(метил)амино]сульфонил}аммония (1,30 г, 4,01 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,183 г, 0,20 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (0,347 г, 0,60 ммоль) и карбонат цезия (3,91 г, 12,0 ммоль) объединяют в сухую колбу. Добавляют 50 мл безводного диоксана и аргон барботируют через раствор в течение пяти минут. Раствор перемешивают и нагревают при 95°С и перемешивают под аргоном. Через 2 часа раствор концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой выделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₀H₂₁ClN₃O₅S) [M+H]+, 450,1; найдено 450,1.

Пример 13

Энантиоселективный_______синтез_______бензил [(2S)-1, 4-диоксан-2-илметил]метилкарбамата

Стадия 1: (2S)-2-[(Бензилокси)метил]-1,4-диоксан

(2R)-3-(Бензилокси)пропан-1,2-диол (2,00 г, 11,0 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (708 мг, 2,20 ммоль) растворяют в 50 мл 1,2-дихлорэтана, затем быстро добавляют 50 мл 50% (м/м) водного раствора гидроксида натрия и смесь нагревают при 50°С. Через 18 часов добавляют дополнительные 50 мл 1,2-дихлорэтана и 50 мл 50% (м/м) водного раствора гидроксида натрия. Через 8 часов добавляют дополнительные 50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 72 часа смесь разбавляют в диэтиловом эфире, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (оксид кремния, этилацетат/гексаны) с получением соединения указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,35 (м, 5H); 4,51-4,56 (м, 2H); 3,72-3,82 (м, 4H); 3,67-3,71 (м, 1H); 3,58-3,64 (м, 1H); 3,38-3,48 (м, 3H).

Стадия 2: Бензил[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат

В круглодонную колбу загружают (2S)-2-[(бензилокси)метил]-1,4-диоксан (1,77 г, 8,48 ммоль), 902 мг 10% Рd/С и 50 мл абсолютного этанола. К колбе присоединяют трехходовой кран, оснащенный баллоном с водородом, затем колбу выпаривают и заполняют водородом (4×) и перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтруют через Целит и концентрируют с получением (2S)-1,4-диоксан-2-илметанола.

В круглодонную колбу загружают (2S)-1,4-диоксан-2-илметанол (115 мг, 0,973 ммоль), триэтиламин (0,204 мл, 1,4 6 ммоль) и 5 мл дихлорметана, затем охлаждают до -10°С. Метансульфонилхлорид (91 мкл, 1,17 ммоль) добавляют шприцем и раствор перемешивают в течение 30 минут при -10°С. Раствор разбавляют дихлорметаном, промывают 1М HCl и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×) и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфоната.

Гидрид натрия (29 мг, 0,74 ммоль) суспендируют в 2 мл N,N-диметилформамида (ДМФА) и охлаждают до 0°С. Раствор бензилметилкарбамата (81 мг, 0,49 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют шприцем. Через 20 минут шприцем добавляют раствор (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфоната (191 мг, 0,97 ммоль) в 2 мл ДМФА и смесь нагревают при 70°С. Через 2 часа смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем разбавляют в диэтиловом эфире, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (оксид кремния, этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

LRMS (APCI) рассчитано для (C₁₄H₂₀NO₄) [M+H]+, 266,1; найдено 266,2.

Анализ бензил[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамата аналитической ВЭЖХ [τ_R: 10,85 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, колонка AD, 0,46 см × 25 см вн.д., 15% изопропанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин)] и совместная инжекция с энантиомером А из примера 12 позволяют провести следующее отнесение стереохимии для выделенных энантиомеров примера 12, стадии 2.

Энантиомер А

бензил[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат

Энантиомер B

бензил[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат

Пример 13А

N-[(2R)-1,4-Диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамид (соединение 13)

N'-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил-N-метилсульфамид (0,500 г, 1,11 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,692 г, 3,33 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,051 г, 0,056 ммоль), (tBu₃)PBF₄ (0,032 г, 0,11 ммоль) и фторид калия (0,212 г, 3,66 ммоль) объединяют в сухой пробирке. Добавляют 5 мл безводного ДМФА и аргон барботируют через раствор в течение пяти минут. Пробирку герметично закрывают и нагревают в микроволновом реакторе типа Biotage Initiator при 135°С в течение 20 минут. Раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 0-100% этилацетат/гексаны, с последующим градиентом 0-10% метанол/дихлорметан) с получением неочищенного соединения. Неочищенное вещество кристаллизуют из смеси 10 мл метанола, 40 мл дихлорметана и 70 мл гексанов с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, D⁶-ДМСО) δ 10,52 (с, 1H); 9,20 (д, 1H); 8,55 (д, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,13 (с, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,55 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 3,88 (с, 3H); 3,64-3,60 (м, 2H); 3,58-3,54 (м, 1H); 3,54-3,50 (м, 1H); 3,44-3,40 (м, 1H); 3,38-3,34 (м, 1H); 3,14-3,10 (м, 3H); 2,77 (с, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₄H₂₆N₅O₅S) [M+Н]+, 496,2; найдено, 496,2.

N-[(2S)-1,4-Диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамид (соединение 13S) получают, применяя методику, описанную в примерах 12 и 13А, но замещая бензил[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат (энантиомер В из примера 12, стадия 1) на бензил[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат в примере 12, стадия 2.

Рацемическую смесь N-[1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамида (соединение 13RS) получают, применяя методику, описанную в примерах 12 и 13А, но замещая рацемический бензил[1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат на бензил[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат в примере 12, стадия 2.

Энантиомерные компоненты этой рацемической смеси настоящего соединения разделяют по следующей методике: Рацемическое Соединение 12 RS (0,083 г) растворяют в смеси 2 мл метанола и 18 мл дихлорметана. Вещество разделяют на хиральной OD колонке (70% изопропанол/гептан) с получением 0,030 г энантиомера А (соединение 13) [τ_R: 12,8 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, OD колонка, 0,46 см × 25 см вн.д., 60% изопропанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин)] и 0,026 г энантиомера В (соединение 13S) [τ_R: 15,8 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, OD колонка, 0,46 см × 25 см вн.д., 60% изопропанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин)].

Пример 14

N-Метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид (соединение 14)

Стадия 1: N-Метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид

В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонил-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-илсульфонил]азанид (2,19 г, 7,27 ммоль), хлорид N-метилтетрагидрофуран-3-аминия (1,00 г, 7,27 ммоль) и триэтиламин (1,01 мл, 7,27 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂. Через 2 часа раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-колоночной хроматографией (10-100% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил{[метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино]сульфонил}карбамата. Трет-бутил{[метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино]сульфонил}карбамат (1,47 г, 5,23 ммоль) растворяют в 70 мл CH₂Cl₂ и 45 мл трифторуксусной кислоты. Через 1 час раствор концентрируют в вакууме, разбавляют в CH₂Cl₂, промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na₂SO₄. Раствор концентрируют в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,25-4,31 (м, 1H); 3,79-3,84 (м, 1H); 3,58-3,66 (м, 2H); 3,47-3,52 (м, 1H); 2,56 (c, 3H), 2,04-2,10 (м, 1H); 1,81-1,88 (м, 1H).

Стадия 2: N'-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-метил-N-({3R}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид и N'-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-метил-N-({3R}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид

7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (665 мг, 2,07 ммоль), N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид (372 мг, 2,06 ммоль), Pd₂(dba₃) (95 мг, 0,10 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (XANTPHOS) (179 мг, 0,310 ммоль) и карбонат цезия (2,02 г, 6,19 ммоль) добавляют в сухую колбу, через которую продувают аргон. В колбу загружают 30 мл безводного диоксана и аргон барботируют через раствор в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревают при 95°С и перемешивают под аргоном. Через 2 часа смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют в этилацетате, промывают насыщенным водным NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na₂SO₄. Раствор концентрируют и очищают флэш-колоночной хроматографией (оксид кремния, этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,59 (c, 1H); 8,97 (д, 1H); 8,50 (д, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,79 (д, 1H); 7,54 (дд, 1H); 7,40 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 4,47-4,53 (м, 1H); 3,75-3,80 (м, 1H); 3,42-3,53 (м, 3H); 2,67 (c, 3H); 1,93-2,00 (м, 1H); 1,50-1,72 (м, 1H); LRMC (APCI) рассчитано для (C₁₉H₁₉ClN₃O₄S) [М+H]+, 420,1; найдено, 420,1.

Рацемическую смесь растворяют в 5 мг/мл смеси 5:1 метанол/диметилсульфоксид и разделяют хиральной ВЭЖХ (колонка Chiracel OJ-H, 21 мм × 250 мм, 40% метанол/сверхкритический диоксид углерода, скорость потока = 50 мл/мин, 100 бар давление на выходе) с получением энантиомера А (τ_R=6,33 мин) и энантиомера В (τ_R=7,9 мин)

Стадия 3: N-Метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3R}тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид и N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3S}тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид

Разделенные энантиомеры обрабатывают одним и тем же образом. Методика описана для энантиомера В.

N'-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид энантиомер В (0,070 г, 0,17 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,069 г, 0,33 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,008 г, 0,0085 ммоль), (tBu₃)PBF₄ (0,005 г, 0,017 ммоль) и фторид калия (0,032 г, 0,56 ммоль) объединяют в сухой пробирке. Добавляют 1,0 мл безводного ДМФА и аргон барботируют через раствор в течение пяти минут. Пробирку герметично закрывают и нагревают в микроволновом реакторе типа Biotage Initiator при 100°С в течение 30 минут. Раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией ВЭЖХ (градиент 20-100% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусной кислоты) с получением неочищенного соединения. Неочищенное вещество очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 0-100% этилацетат/гексаны, с последующим градиентом 0-20% метанол/дихлорметан). Выделенное вещество растворяют в минимальном количестве смеси 25% метанол/дихлорметан и добавляют гексаны до осаждения. Осадок отфильтровывают с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, D⁶-ДМСО) δ 10,55 (c, 1H); 9,20 (д, 1H); 8,58 (д, 1H); 8,46 (c, 1H); 8,13 (c, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,52 (дд, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 4,48-4,53 (м, 1H); 3,88 (c, 3H); 3,74-3,80 (м, 1H); 3,42-3,54 (м, 3H); 2,68 (c, 3H); 1,93-2,00 (м, 1H); 1,65-1,72 (м, 1H). LRMC (APCI) рассчитано для (C₂₃H₂₄N₅O₄S) [М+H]+, 466,2; найдено, 466,2.

Рацемическую смесь N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида получают, используя вышеуказанную методику, начиная с рацемической смеси от стадии 2.

Следующие соединения получают в соответствии со способами, описанными выше. Недоступные для продажи сложные эфиры 1-Н-пиразол-бороновой кислоты получают способом, сходным с описанным в примере 12

Таблица 3 Соед. № R¹ Наименование МС (М+1) 15 N-(5-оксо-3-пиридин-4-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид Рассч. 378,1 (М+Н)+; найдено 378,1 (М+Н)+ 16 N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид Рассч. 367,1 (М+Н)+; найдено 367,1 (М+Н)+ 17 N-[5-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид Рассч. 384,0 (М+Н)+; найдено 384,0 (М+Н)+ 18 N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид Рассч. 381,1 (М+Н)+; найдено 380,7 (М+Н)+ 18А N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид Рассч. 387,1 (М+Н)+; найдено 366,7 (М+Н)+ 19 N-(3-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид Рассч. 438,2 (М+Н)+; найдено 437,7 (М+Н)+ 20 N-{3-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид Рассч. 494,1 (М+Н)+; найдено 493,6 (М+Н)+ 21 N-(4-{7-[метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}фенилметансульфонамид Рассч. 470,1 (М+Н)+; найдено 470,1 (М+Н)+ 22 N-[3-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид Рассч. 435,1 (М+Н)+; найдено 435,1 (М+Н)+ 23 N-{3-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид Рассч. 465,2 (М+Н)+; найдено 465,2 (М+Н)+ 24 N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-3-{7-[(метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}бензамид Рассч. 531,2 (М+Н)+; найдено 531,0 (М+Н)+

Таблица 3А Соед. № Структура Наименование МС (М+1) 25 N,N-диметил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамид Рассч. 410,1 (М+Н)+; найдено 409,7 (М+Н)+ 26 N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамид Рассч. 382,1 (М+Н)+; найдено 382,1 (М+Н)+ 26А 7-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 422,1 (М+Н)+; найдено 422,1 (М+Н)+ 27 7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 455,1 (М+Н)+; найдено 455,2 (М+Н)+ 28 7-амино-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он, выделен как свободное основание и 3HCl соль Рассч. 303,1 (М+Н)+; найдено 303,1 (М+Н)+ 29 7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 439,2 (М+Н)+; найдено 439,2 (М+Н)+ 30 7-[(имидазо[1,2-a]пиридин-3-илметил)амино]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 433,2 (М+Н)+; найдено 433,2 (М+Н)+ 31 7-{[(1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил]амино}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 414,2 (М+Н)+; найдено 414,1 (М+Н)+ 32 N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)сульфамид Рассч. 494,2 (М+Н)+; найдено 494,2 (М+Н)+ 33 N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N'-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид Рассч. 452,1 (М+Н)+; найдено 452,2 (М+Н)+ 34 N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-морфолин-4-сульфонамид Рассч. 452,1 (М+Н)+; найдено 452,2 (М+Н)+

Пример 15

N-[3-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид

Способ А

N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид (0,050 г, 0,15 ммоль), изопропилпиперазин (0,038 г, 0,30 ммоль), Pd₂(dba)₃ (1,5 мг, 0,0015 ммоль), BINAP (3,0 мг, 0,0045 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0,043 г, 0,45 ммоль) добавляют в сухую колбу, через которую продувают аргон. Добавляют 3,0 мл безводного диоксана и аргон барботируют через раствор в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 105°С. Через 12 часов реакционную смесь выливают в 100 мл этилацетата, 100 мл воды и 25 мл насыщенного хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 20-100% ацетонитрил/вода, 0,1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.

Способ В

N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид (0,100 г, 0,30 ммоль), Pd₂(dba)₃ (6 мг, 0,006 ммоль), rac-BINAP (11 мг, 0,018 ммоль) и карбонат цезия (0,490 г, 1,50 ммоль) объединяют и смешивают в сухой трубке. Добавляют изопропилпиперазин (0,170 мл, 1,20 ммоль) и 0,70 мл безводного диметилформамида и трубку герметически закрывают. Реакционное содержимое нагревают в микроволновом реакторе типа Biotage Initiator при 180°С в течение 15 минут. Реакционное содержимое частично концентрируют и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-100% ацетонитрил/вода, 0,1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ 8,64 (д, 1H); 8,18 (c, 1H); 7,96 (д, 1H); 7,68 (д, 1H); 7,60 (дд, 1H); 7,20 (д, 1H); 7,18 (д, 1H); 3,45 (м, 4H); 3,04 (c, 3H); 2,78 (м, 5H); 1,14 (д, 6H). LRMS (APCI) рассчитано для C₂₂H₂₇N₄O₃S [M+H]+, 427,2; найдено 427,2.

Следующие соединения получают, как показано выше. Дополнительные синтетические модификации используют при получении некоторых соединений.

Таблица 4 Соед. № Структура Наименование МС (М+1) 36 3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он Рассч. 410,2 (М+Н)+; найдено 410,2 (М+Н)+ 37 N-(3-морфолин-4-ил-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид Рассч. 386,1 (М+Н)+; найдено 386,1 (М+Н)+ 38 N-(3-анилино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид Рассч. 392,1 (М+Н)+; найдено 392,1 (М+Н)+ 39 N-[3-(циклогексиламино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид Рассч. 398,2 (М+Н)+; найдено 398,2 (М+Н)+ 40 N-[5-оксо-3-(пиридин-4-иламино)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид Рассч. 393,1 (М+Н)+; найдено 393,1 (М+Н)+

Пример 16

N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-метоксиацетамид

7-Амино-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,70 г, 2,7 ммоль) растворяют в 20 мл безводного дихлорметана и 5 мл безводного ацетонитрила. Добавляют метоксиуксусную кислоту (0,32 мл, 4,1 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDCI) (0,79 г, 4,1 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,55 г, 4,1 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды. Через 12 часов реакционный раствор выливают в 300 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяют и промывают 100 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 10,29 (c, 1H); 8,94 (д, 1H); 8,58 (д, 1H); 8,46 (д, 1H); 8,10 (дд, 1H); 7,77 (д, 1H); 7,40 (д, 1H); 7,20 (д, 1H); 4,04 (c, 2H); 3,36 (c, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для C₁₇H₁₄ClN₂O₃ [M+H]+, 329,1; найдено 329,1.

Пример 17

N-(2,4-Диметоксибензил)-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этиленсульфонамид

В колбу загружают соединение 12 (194 мг, 0,434 ммоль) и 8 мл CH₂Cl₂ и охлаждают до 0°C. Добавляют N-метилморфолин (0,19 мл, 1,74 ммоль) и 2-хлорэтансульфонилхлорид (90 мкл, 0,87 ммоль) и раствору дают нагреться до комнатной температуры. Через 18 часов, раствор разбавляют EtOAc, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na₂SO₄. Раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 10-100% EtOAc/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке 41.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 9,14 (д, 1H); 8,73 (д, 1H); 8,19 (д, 1H); 7,69-7,72 (м, 2H); 7,58 (дд, 1H); 7,49-7,54 (м, 3H); 7,44-7,47 (м, 1H); 7,39 (д, 1H); 7,19-7,25 (м, 2H); 6,57 (дд, 1H); 6,37 (дд, 1H); 6,30 (app d, 1H); 6,21 (д, 1H); 6,00 (д, 1H); 4,86 (с, 2H); 3,72 (с, 3H); 3,65 (с, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₃₁H₂₇N₂O₅S) [M+H]+, 539,2; найдено 539,2.

Пример 18

N-(5-Оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этиленсульфонамид

Соединение 42 получают из 41 посредством способа, описанного для примера 4В.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,69 (c, 1H); 9,29 (257,1H); 8,68 (д, 1H); 7,98 (д, 1Н); 7,86-7,90 (м, 2H); 7,78 (д, 1H); 7,52-7,58 (м, 3H); 7,45-7,48 (м, 1H); 7,41 (д, 1H); 7,29 (д, 1H); 6,86 (дд, 1H); 6,20 (д, 1H); 6,06-6,10 (м, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₂H₁₇N₂O₃S) [M+Н]+, 389,1; найдено 389,1.

Пример 19

N-(5-Оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-2-пирролидин-1-илэтансульфонамид

Соединение 42 (20,0 мг, 0,051 ммоль) и пирролидин (13 мкл, 0,15 ммоль) растворяют в 2 мл МеОН и 1 мл CH₂Cl₂. Через 18 часов раствор концентрируют под током азота и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-100% CH₃CN/вода с 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения, указанного в заголовке 43.

¹H ЯМР (600 МГц, CDC1₃) δ 9,13 (д, 1H); 8,74 (д, 1H); 7,92 (д, 1H); 7,73 (дд, 1H); 7,68-7,73 (м, 2H); 7,58 (д, 1H); 7,49-7,53 (м, 2H); 7,42-7,45 (м, 1H); 7,36 (д, 1H); 7,23 (д, 1H); 3,28-3,32 (м, 2H); 3,08-3,12 (м, 2H); 2,60-2,65 (м, 4H); 1,88-1,94 (м, 4H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₆H₂₆N₃O₃S) [M+H]₊, 460,2; найдено 460.

Пример 20

Диметил[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]амидофосфат (соединение 44)

Соединение 27А (10 мг, 0,033 ммоль) и триэтиламин (14 мкл, 0,10 ммоль) суспендируют в 2 мл дихлорметана и добавляют диметилхлоридофосфат (7 мкл, 0,066 ммоль). Через 30 минут суспензию нагревают до 40°С. Через дополнительные 2 часа добавляют диметилхлоридофосфат (36 мкл, 0,33 ммоль). Через дополнительные 18 часов раствор желтого цвета выливают в этилацетат и органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфтом натрия и концентрируют. Остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 20-100% ацетонитрил/вода с 0,05% модификатора трифторуксусной кислотой) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,89 (д, 1H); 8,63 (c, 1H);,7,88 (c, 1H); 7,82 (д, 1H); 7,79 (c, 1H); 7,51 (д, 1H); 7,32-7,38 (м, 2H); 7,18-7,22 (м, 1H); 6,06 (шир.д, 1H); 3,94 (c, 3H); 3,79(c, 3H); 3,77 (c, 3H); LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₀H₂₀N₄O₄P) [M+H]+, 411,1; найдено 411,1.

Пример 21

Стадия 1: 3-хлор-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

В пробирку с притертой тефлоновой мембраной загружают соединение 1 (1,0 г, 3,1 ммоль), PdCl₂(dppf) (0,12 г, 0,16 ммоль) и винилтрифторборат калия (0,42 г, 3,1 ммоль). Пробирку вакуумируют и повторно заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный н-PrOH (30 мл) с последующим добавлением триэтиламина (1,3 мл, 9,4 ммоль). Раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат сульфатом магния. Смесь нагревают при 100°С в течение 3 часов. Раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 0-25% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDC1₃) δ 8,80 (д, 1H); 8,53 (д, 1H); 8,27 (д, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,57 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,26 (д, 1H); 6,83 (дд, 1H); 5,94 (д, 1H); 5,43 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₁₆H₁₁ClNO) [M+H]+, 268,1; найдено 268,1.

Стадия 2: 3-Хлор-7-оксиран-2-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

3-Хлор-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,30 г, 1,12 ммоль) растворяют в 17 мл ДМСО и 3,0 мл воды. Добавляют N-бромсукцинимид (0,20 г, 1,12 ммоль) и реакционную смесь нагревают в масляной бане при 60°С в течение 1 часа, в это время добавляют дополнительные 0,1 г N-бромсукцинимида (0,56 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 45 мин при 60°С. Полученную в результате смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный остаток растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и 6 мл трет-BuOH. Трет-BuOK (2,24 мл 1,0М в ТГФ, 2,24 ммоль) добавляют по каплям и полученную в результате взвесь оранжевого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 0-25% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (д, 1H); 8,49 (д, 1H); 8,20 (д, 1H); 7,57 (д, 1H); 7,55 (дд, 1H); 7,27 (д, 1H); 7,23 (д, 1H); 3,99 (дд, 1H); 3,21 (дд, 1H); 2,84 (дд, 1H).

Стадия 3: 3-Хлор-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ол и 3-хлор-7-(2-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ол

3-Хлор-7-оксиран-2-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,67 г, 2,4 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ. Добавляют LiAlH₄ (90 мг, 2,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасят покапельным добавлением воды с последующим медленным добавлением 1н HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь применяют без дальнейшей очистки.

3-Хлор-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ол

LRMS (APCI) рассчитано для (C₁₆H₁₅ClNO₂)[M+H]+, 288,1; найдено 288,1

3-Хлор-7-(2-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ол

LRMS (APCI) рассчитано для (C₁₆H₁₅ClNO₂)[M+H]+, 288,1; найдено 288,1.

Стадия 4: 7-(1-{[трет-Бутил(диметилсилил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он и 3-хлор-7-(2-{[трет-бутил(диметилсилил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

Неочищенная смесь 3-хлор-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ола и 3-хлор-7-(2-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ола (0,67 г, 2,4 ммоль) растворяют в 30 мл N,N'-диметилформамида. Последовательно добавляют имидазол (0,82 г, 6,0 ммоль) и TBSCl (0,45 г, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов, в это время добавляют дополнительные имидазол (0,82 г, 12 ммоль) и TBSCl (0,45 г, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Смесь разбавляют водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают пять раз насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученное в результате неочищенное вещество растворяют в 30 мл дихлорметана. Добавляют MnO₂ (4,0 г, 46,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную в результате взвесь фильтруют через подложку целита с дихлорметаном, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 0-20% этилацетат/гексаны) с получением указанных в зоголовке соединений в виде смеси. Соединения разделяют флэш-хроматографией (оксид кремния, 0-10% этилацетат/гексаны).

7-(1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он.

¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (д, 1H); 8,53 (д, 1H); 8,18 (д, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,58 (д, 1H); 7,29 (д, 1H); 7,26 (д, 1H); 5,01 (кв, 1H); 1,44 (д, 3 H); 0,91 (c, 9H); 0,07 (c, 3H); -0,01 (c, 3H),

7-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (д, 1H); 8,52 (д, 1H); 8,12 (д, 1H); 7,58 (дд, 1H); 7,53 (д, 1H); 7,29-7,27 (м, 2H); 3,86 (т, 2H); 2,96 (т, 2H); 0,84 (c, 9H); -0,04 (c, 6H).

Стадия 5: 7-(1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

В пробирку с притертой тефлоновой мембраной загружают 7-(1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (50 мг, 0,13 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (9 мг, 0,013 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (78 мг, 0,38 ммоль) и карбонат натрия (40 мг, 0,38 ммоль). Пробирку вакуумируют и повторно заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный диоксан (1,2 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 20-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,99 (д, 1H); 8,58 (д, 1H); 8,19 (д, 1H); 7,90 (д, 1H); 7,97 (c, 1H); 7,72 (дд, 1H); 7,56 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 5,01 (кв, 1H); 3,97 (c, 3H); 1,44 (д, 3H); 0,90 (c, 9H); 0,06 (c, 3H); -0,02 (c, 3H). LRMC (APCI) рассчитано для (C₂₆H₃₂N₃O₂Si) [М+H]+, 446,2; найдено, 446,2.

Стадия 6: 7-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он и 7-[(1S)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

7-(1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (51 мг, 0,114 ммоль) растворяют в 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют фторид тетрабутиламмония (0,14 мл 1,0 М в ТГФ, 0,14 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором и промывают насыщенным солевым раствором дважды. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-70% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусной кислоты) получают указанное в заголовке соединение. Два энантиомера разделяют препаративной хиральной ВЭЖХ (AS колонка, 18% этанол/гептан изократика). Абсолютная стереохимия определялась через образование сложных эфиров Мошера.

7-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,98 (д, 1H); 8,55 (д, 1H); 8,24 (д, 1H); 7,89 (д, 1H); 7,80 (c, 1H); 7,74 (дд, 1H); 7,58 (д, 1H); 7,34 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 5,06 (кв, 1H); 3,98 (c, 3H); 1,55 (c, 3H).

Гидроксильный протон не наблюдают. LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₀H₁₈N₃O₂) [M+H]+, 332,1; найдено 332,1. τ_R : 18,9 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, AS колонка, 0,46 см × 25 см, 18% этанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин).

7-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он. Данные ¹Н ЯМР и LRMS совпадают с данными для 7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она. τ_R : 21,5 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, AS колонка, 0,46 см × 25 см, 18% этанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин).

Пример 22

7-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 47)

В пробирку с притертой тефлоновой мембраной загружают 7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (50 мг, 0,023 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (2 мг, 0,02 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (14 мг, 0,068 ммоль) и карбонат натрия (7 мг, 0,068 ммоль). Пробирку вакуумируют и повторно заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный диоксан (0,5 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 20-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке. LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₆H₃₂N₃O₂Si) [M+H]+, 446,2; найдено 446,2.

Пример 23

7-(2-Гидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (Соединение 48)

7-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (5 мг, 0,011 ммоль) растворяют в 0,5 мл тетрагидрофурана. Добавляют фторид тетрабутиламмония (0,013 мл 1,0М в ТГФ, 0,013 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором и промывают насыщенным солевым раствором дважды. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-70% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусной кислоты) получают указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (д, 1H); 8,58 (c, 1H); 8,16 (д, 1H); 7,92 (c, 1H); 7,81 (c, 1H); 7,59 (дд, 1H); 7,56 (д, 1H); 7,35 (д, 1H); 7,24 (д, 1H); 3,99 (c, 3H); 3,96 (т, 2H); 3,03 (т, 2H). ). Гидроксильный протон не наблюдают. LRMC (APCI) рассчитано для (C₂₀H₁₈N₃O₂) [М+H]+, 332,1; найдено 332,1,

Пример 24

3-Хлор-7-(1,2-дигидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 49)

3-Хлор-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,10 г, 0,37 ммоль) растворяют в 4 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды. Добавляют 4-метилморфолин N-оксид (0,105 мл 50% м/м водного раствора, 0,45 ммоль) с последующим добавлением тетраоксида осмия (0,24 мл 4% м/м водного раствора, 0,037 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, далее гасят добавлением 10% м/м водного раствора тиосульфата натрия и перемешивают в течение 10 минут. Смесь экстрагируют этилацетатом два раза. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 20-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (д, 1H); 8,49 (д, 1H); 8,24 (д, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,25 (д, 1H); 4,99 (дд, 1H); 3,87 (дд, 1H); 3,70 (дд, 1H). Гидроксильный протон не наблюдают. LRMC (APCI) рассчитано для (C₁₆H₁₃ClNO₃) [М+H]+, 302,1; найдено 302,1.

Пример 25

7-(1,2-Дигидроксиэтил)-3-(1-метил)-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 50)

В пробирку с притертой тефлоновой мембраной загружают 3-хлор-7-(1,2-дигидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (9 мг, 0,03 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (12 мг, 0,060 ммоль) Pd₂(dba)₃ (1 мг, 0,001 ммоль), (tBu₃)PBF₄ (1 мг, 0,003 ммоль) и фторид калия (6 мг, 0,098 ммоль). Пробирку вакуумируют и повторно заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный ДМФА (0,9 мл) и реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 180°С в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетат/насыщенный солевой раствор и промывают дважды насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-70% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусной кислоты) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (д, 1H); 8,58 (д, 1H); 8,27 (с, 1H); 7,91 (с, 1H); 7,81 (с, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,61 (д, 1H); 7,38 (д, 1H); 7,24 (д, 1H); 5,0 (дд, 1H); 3,99 (с, 3H); 3,87 (дд, 1H); 3,72 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₀H₁₈N₃O₃) [M+H]+, 348,1; найдено 348,1.

Пример 26

3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-карбальдегид

3-Хлор-7-(1,2-дигидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (60 мг, 0,20 ммоль) растворяют в 1,8 мл тетрагидрофурана и 0,9 мл воды. Добавляют периодат натрия (51 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь далее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством флэш-хроматографии (оксид кремния, 10-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 10,15 (c, 1H); 8,85 (д, 1H); 8,73 (д, 1H); 8,54 (д, 1H); 8,20 (дд, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,47 (д, 1H); 7,31 (д, 1H).

Пример 27

3-Хлор-7-(1-гидроксипропил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он

3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-карбальдегид (25 мг, 0,093 ммоль) растворяют в 4 мл горячего дихлорметана. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют этилмагнийхлорид (0,047 мл 2,0М в ТГФ, 0,093 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, в этой точке ее гасят посредством добавления насыщенного водного хлорида аммония. Смесь экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством флэш-хроматографии (5-60% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (д, 1H); 8,52 (д, 1H); 8,21 (д, 1H); 7,73 (дд, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,27 (д, 1H); 4,79 (т, 1H); 1,99 (c, 1H); 1,89-1,79 (м, 2H); 0,94 (т, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₁₇H₁₅ClNO₂) [M+H]+, 300,1; найдено 300,1.

Пример 28

7-[(1R)-1-Метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 51)

7-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (7 мг, 0,02 ммоль) растворяют в 1 мл тетрагидрофурана. Добавляют гидрид натрия (10 мг 60% дисперсии в масле) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют метилиодид (26 мкл, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают дополнительные 3 часа. Реакционную смесь далее выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного хлорида аммония. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-100% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 9,05 (д, 1H); 8,73 (c, 1H); 8,21 (д, 1H); 7,94 (c, 1H); 7,85 (c, 1H); 7,73 (дд, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,51 (д, 1H); 7,34 (д, 1H); 4,47 (кв, 1H); 4,01 (c, 3H); 3,27 (c, 3H); 1,46 (д, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₁H₂₀N₃O₂) [M+H]+, 346,2; найдено 346,2.

Пример 29

7-[(1S)-1-Метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 52)

7-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (7 мг, 0,02 ммоль) растворяют в 1 мл тетрагидрофурана. Добавляют гидрид натрия (10 мг 60% дисперсии в масле) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют метилиодид (26 мкл, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают дополнительные 3 часа. Реакционную смесь далее выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного хлорида аммония. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-100% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке. Данные ¹Н ЯМР и НРМС совпадают с данными 7-[(1R)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она.

Пример 30

Трет-бутил 4-[2-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин 1-карбоксилат

3-Хлор-7-оксиран-2-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (60 мг, 0,21 ммоль) суспендируют в 2,5 мл метанола. Добавляют трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (98 мг, 0,53 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Полученную в результате смесь концентрируют в вакууме и очищают непосредственно флэш-хроматографией (15-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 9,79 (д, 1H); 8,49 (д, 1H); 8,22 (д, 1H); 7,77 (дд, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,31 (д, 1H); 7,25 (д, 1H); 4,91 (дд, 1H); 3,50-3,45 (м, 4H); 2,72 (шир.с, 2H); 2,63 (дд, 1H); 2,50 (дд, 1H); 2,44 (шир.с, 2H); 1,46 (c, 9H). Гидроксильный протон не наблюдают. LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₅H₂₉ClN₃O₄) [M+H]+, 470,2; найдено 470,2.

Пример 31

Трет-бутил 4-{2-гидрокси-2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этил}пиперазин 1-карбоксилат (соединение 53)

Трет-бутил 4-[2-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин 1-карбоксилат (65 мг, 0,138 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (58 мг, 0,28 моль) Pd₂(dba)₃ (6 мг, 0,007 ммоль), (tBu₃)PBF₄ (4 мг, 0,014 ммоль) и фторид калия (27 мг, 0,46 ммоль) объединяют в герметично закрытой трубке, которую вакуумируют и заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный ДМФА (1,5 мл). Трубку помещают в масляную баню при 115°С и перемешивают в течение 19 часов. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетат/насыщенный солевой раствор и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-42% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (д, 1H); 8,55 (д, 1H); 8,23 (д, 1H); 7,91 (c, 1H); 7,80 (c, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,34 (д, 1H); 7,23 (д, 1H); 4,95 (д, 1H); 3,98 (c, 3H); 3,56-3,51 (м, 4H); 2,78-2,53 (м, 6H); 1,46 (c, 9H). Гидроксильный протон не наблюдают. LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₉H₃₄N₅O₄) [M+H]+, 516,3; найдено 516,3.

Пример 32

7-(1-Гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (Соединение 54)

Трет-бутил 4-{2-гидрокси-2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этил}пиперазин 1-карбоксилат (30 мг, 0,058 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. Добавляют трифторуксусную кислоту (53 мкл, 0,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Полученную в результате смесь концентрируют в вакууме и непосредственно очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-100% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде ТФА соли.

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ 9,11 (д, 1H); 8,67 (д, 1H); 8,31 (д, 1H); 8,25 (c, 1H); 8,05 (д, 1H); 7,83 (дд, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,39 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 5,12 (дд, 1H); 3,97 (c, 3H); 3,39-3,34 (м, 4H); 3,18-3,16 (м, 4H); 3,04-2,96 (м, 2H). Гидроксильный и аминные протоны не наблюдают. LRMS (APCI) рассчитано для (C₂₄H₂₆N₅O₂) [M+H]+, 416,2; найдено 416,2.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где а независимо равно 0 или 1; b независимо равно 0 или 1; R¹ выбирают из арила, гетероциклила и NR¹⁰R¹¹; указанная арильная или гетероциклильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителей, каждый заместитель независимо выбирают из R⁸; R⁵ выбирают из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, NHS(O)₂NR¹⁰R¹¹ и NR¹⁰R¹¹, каждый алкил, алкенил и арил необязательно замещены от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R⁸; R⁸ независимо представляет собой (С=O)_aO_bC₁-С₁₀алкил, (С=O)_aO_bарил, (С=O)_аO_bгетероциклил, ОН, O_a(C=O)_bNR¹⁰R¹¹ или (С=O)_аО_bС₃-С₈циклоалкил, указанный алкил, арил, гетероциклил, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁹; R⁹ независимо выбирают из: (С=O)_аО_b(С₁-С₁₀)алкила и N(R^b)₂; R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из: Н, (С=O)О_b(С₁-С₁₀)алкила, C₁-С₁₀алкила, SO₂R^a, указанный алкил, необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁸ или R¹⁰ и R¹¹ могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием моноциклического гетероцикла с 5 членами в каждом кольце и необязательно содержащего, в дополнение к азоту, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S, указанный моноциклический гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁹; R^a независимо выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила; и R^b независимо выбирают из Н, (С₁-С₆)алкила, а также к фармацевтической композиции для ингибирования рецепторной тирозинкиназы MET, на основе этого соединения, а также способ его применения для получения медикамента. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые являются применимыми для лечения клеточных пролиферативных заболеваний, для лечения нарушений, ассоциированных с активностью MET, и для ингибирования рецепторной тирозинкиназы MET. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Соединение Формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер,
где а независимо равно 0 или 1;
b независимо равно 0 или 1;
R¹ выбирают из арила, гетероциклила и NR¹⁰R¹¹; указанная арильная или гетероциклильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R⁸;
R⁵ выбирают из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, NHS(O)₂NR¹⁰R¹¹ и NR¹⁰R¹¹, каждый алкил, алкенил и арил необязательно замещены от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R⁸;
R⁸ независимо представляет собой (С=O)_aO_bC₁-С₁₀алкил, (С=O)_aO_bарил, (C=О)_аО_bгетероциклил, ОН, O_a(C=O)_bNR¹⁰R¹¹ или (С=O)_aO_bC₃-С₈циклоалкил, указанный алкил, арил, гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁹;
R⁹ независимо выбирают из: (С=O)_aO_b(С₁-С₁₀)алкила и N(R^b)₂;
R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из: Н, (С=O)O_b(С₁-С₁₀)алкила, C₁-С₁₀алкила, SO₂R^a указанный алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁸ или
R¹⁰ и R¹¹ могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием моноциклического гетероцикла с 5 членами в каждом кольце и необязательно содержащего, в дополнение к азоту, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S, указанный моноциклический гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁹;
R^a независимо выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила; и
R^b независимо выбирают из Н, (С₁-С₆)алкила.

2. Соединение по п.1, выбранное из:
3-фенил-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-этил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-амино-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
2-гидрокси-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)пропанамида;
N-метил-5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-карбоксамида;
7-изобутил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
7-амино-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-(изопропиламино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-]бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамида;
N-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамида;
рацемической смеси N-[1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамида;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3R}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида;
N-метил-N'-[3-(l-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3S}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида;
N-(5-оксо-3-пиридин-4-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-(3-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамида;
N-{3-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамида;
N-(4-{7-[метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}фенилметансульфонамида;
N-[3-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-{3-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамида;
N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-3-{7-[(метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}бензамида;
N,N-диметил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфонамида;
7-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
7-[(имидазо[1,2-а]пиридин-3-илметил)амино]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-{[(1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил]амино}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)сульфамид;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N'-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]морфолин-4-сульфонамид;
N-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-(3-морфолин-4-ил-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-(3-анилино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-[3-(циклогексиламино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-[5-оксо-3-(пиридин-4-иламино)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-пирролидин-1-илэтансульфонамид;
диметил [3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]амидофосфат;
7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1S)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(2-гидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(1,2-дигидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1R)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1S)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
трет-бутил 4-[2-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин 1-карбоксилат;
трет-бутил 4-{2-гидрокси-2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этил}пиперазин 1-карбоксилат;
7-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.

3. Фармацевтическая композиция для ингибирования рецепторной тирозинкиназы MET, которая содержит соединение в соответствии с п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Способ применения соединения по п.1 для получения медикамента, применимого для ингибирования рецепторной тирозинкиназы MET у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.

5. Способ применения соединения по п.4 для получения медикамента, применимого при лечении или предотвращении рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.

6. Способ применения соединения по п.5 для получения медикамента, применимого при предотвращении или модуляции метастаз рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.

7. Способ применения соединения в соответствии с п.6, где рак выбирают из сквамозной клеточной карциномы шеи и головы, гистиоцитической лимфомы, аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, папиллярной клеточной карциномы, рака печени, рака желудка, рака толстой кишки, множественной миеломы, глиобластомы и карциномы молочной железы.

8. Соединение по п.1, представляющее собой:

N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамид
или его фармацевтически приемлемая соль.