Область техники
Изобретение относится к области органической химии, а именно к химическим соединениям индол-3-спиро-2'-пирролов, обладающим анальгетической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также после углубленного изучения и в медицинской практике.
Уровень техники
Известны структурные аналоги предлагаемых соединений - 1-алкил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2-(1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролы), полученные взаимодействием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с 3-алкиламино-5,5-диметилцикло-гексен-2-онами-1 (Журнал органической химии. 2004. Т.40. Вып.12. С. 1840-1845).
R=СН2С6Н5 (I), С6Н11-с (II); Ar=р-NO2С6Н4 (I), С6Н5 (II); Ar'=C6H5 (I), р-ClC6Н4 (II)
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролов). Структурные аналоги не обладают анальгетической активностью.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2'5'-дигидропирролов), проявляющих анальгетическую активность, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с N-незамещенным и N-замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами, взятыми в соотношении 1:1, в инертном апротонном растворителе по схеме:
R=СН2С6Н5 (IIа, IIIа), С6Н5 (IIб, IIIб), С6Н4Cl-n (IIв, IIIв).
Процесс ведут при температуре 79-80°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролов), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 1-Бензил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2'5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIа).
К раствору 1 ммоль 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 3-(бензиламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она, кипятили при температуре 79°С в течение 3 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 85%, т.пл. 214-216°С (разложение, из этилацетата).
Соединение (IIIa) C34H30N2O7
Найдено, %: С 70.56; Н 5.25; N 4.86.
Вычислено, %: С 70.58; Н 5.23; N 4.84.
Пример 2. 6,6-Диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-фенил-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2',5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIб).
К раствору 1 ммоль 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 3-анилино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она, кипятили при температуре 79°С в течение 4 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 86%, т.пл. 232-234°С (разложение, из этилацетата).
Соединение (IIIб) C33H28N2O7.
Найдено, %: С 70.22; Н 4.97; N 4.94.
Вычислено, %: С 70.20; Н 4.99; N 4.96.
Пример 3. 6,6-Диметил-2,4-диоксо-1-n-хлорфенил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2'5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIв).
К раствору 1 ммоль 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 3-(n-хлоранилино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она), кипятили при температуре 79°С в течение 3 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 189-192°С (разложение, из этилацетата).
Соединение (IIIв) С33H27ClN2О7.
Найдено, %: С 66.19; Н 4.57; N 4.66.
Вычислено, %: С 66.17; Н 4.54; N 4.68.
Соединения (IIIа-в) - светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМСО и ДМФА, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчивы при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектрах соединений (IIIа-в) присутствуют полосы валентных колебаний фенольной и енольной групп ОН и амидной группы NH в виде широкой полосы в области 3040-3480 см-1, лактамных карбонильных групп пирролонового и индолинонового циклов в области 1750-1756 и 1710-1724 см-1, двух еноновых карбонильных групп в виде широкой полосы в области 1610-1660 см-1.
В спектрах ЯМР 1H растворов спиро-продуктов (IIIа-в) в ДМСО-d6 кроме сигналов протонов ароматических заместителей и связанных с ними групп присутствуют два синглета метильных групп димедонового фрагмента в области 0.56-0.81 м.д., группа сигналов двух метиленовых групп димедонового фрагмента в области 1.94-2.42 м.д., дублет дублетов (АВ-система) диастереотопных протонов бензильного радикала [у соединений (IIIa)] в области 4.70, 4.92 м.д., расщепленных вследствие соседства с хиральным центром, синглет фенольного протона в области 9.53-9.76 м.д., уширенный синглет енольного протона в области 12.16-12.28 м.д.
Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролы), проявляющие анальгетическую активность, практически с количественными выходами. Описанный способ можно использовать как новый подход к синтезу замещенных индол-3-спиро-2'-пирролов.
Пример 4.
Анальгетическую активность соединений (IIIа-в) (таб.1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста « горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4. - S.409-419].
Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Препарат сравнения - анальгин - в дозе ЕД50 93 мг/кг [Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. // Хим. - фарм. журнал. - 1985. - №1. - С.33-39]. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Результаты испытаний см. в таблице.
Согласно данным таблицы, предлагаемые соединения (IIIa-в) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.
Изобретение относится к анальгетическому средству на основе 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропиррола) формулы:
где R=СН2С6Н5 (а), С6Н5 (б), С6Н4Cl-n (в). 1 табл.
Анальгетическое средство, представляющее собой 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролы) общей формулы
где R=СН2С6Н5 (а), С6Н5 (б), С6Н4Cl-n (в).
Ж | |||
Зубчатое колесо со сменным зубчатым ободом | 1922 |
|
SU43A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-6,6-ДИМЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-2,3,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-1H-ИНДОЛ-3-СПИРО-2-( 1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛОВ) | 2003 |
|
RU2238272C1 |
Химико-фармацевтический журнал | |||
Скоропечатный станок для печатания со стеклянных пластинок | 1922 |
|
SU35A1 |
Авторы
Даты
2009-07-10—Публикация
2007-10-31—Подача