АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2009 года по МПК C07D487/10 A61K31/40 

Описание патента на изобретение RU2360914C1

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, а именно к химическим соединениям индол-3-спиро-2'-пирролов, обладающим анальгетической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также после углубленного изучения и в медицинской практике.

Уровень техники

Известны структурные аналоги предлагаемых соединений - 1-алкил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2-(1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролы), полученные взаимодействием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с 3-алкиламино-5,5-диметилцикло-гексен-2-онами-1 (Журнал органической химии. 2004. Т.40. Вып.12. С. 1840-1845).

R=СН2С6Н5 (I), С6Н11-с (II); Ar=р-NO2С6Н4 (I), С6Н5 (II); Ar'=C6H5 (I), р-ClC6Н4 (II)

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролов). Структурные аналоги не обладают анальгетической активностью.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2'5'-дигидропирролов), проявляющих анальгетическую активность, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с N-незамещенным и N-замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами, взятыми в соотношении 1:1, в инертном апротонном растворителе по схеме:

R=СН2С6Н5 (IIа, IIIа), С6Н5 (IIб, IIIб), С6Н4Cl-n (IIв, IIIв).

Процесс ведут при температуре 79-80°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролов), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Бензил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2'5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIа).

К раствору 1 ммоль 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 3-(бензиламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она, кипятили при температуре 79°С в течение 3 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 85%, т.пл. 214-216°С (разложение, из этилацетата).

Соединение (IIIa) C34H30N2O7

Найдено, %: С 70.56; Н 5.25; N 4.86.

Вычислено, %: С 70.58; Н 5.23; N 4.84.

Пример 2. 6,6-Диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-фенил-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2',5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIб).

К раствору 1 ммоль 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 3-анилино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она, кипятили при температуре 79°С в течение 4 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 86%, т.пл. 232-234°С (разложение, из этилацетата).

Соединение (IIIб) C33H28N2O7.

Найдено, %: С 70.22; Н 4.97; N 4.94.

Вычислено, %: С 70.20; Н 4.99; N 4.96.

Пример 3. 6,6-Диметил-2,4-диоксо-1-n-хлорфенил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2'5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIв).

К раствору 1 ммоль 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 3-(n-хлоранилино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она), кипятили при температуре 79°С в течение 3 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 189-192°С (разложение, из этилацетата).

Соединение (IIIв) С33H27ClN2О7.

Найдено, %: С 66.19; Н 4.57; N 4.66.

Вычислено, %: С 66.17; Н 4.54; N 4.68.

Соединения (IIIа-в) - светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМСО и ДМФА, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчивы при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектрах соединений (IIIа-в) присутствуют полосы валентных колебаний фенольной и енольной групп ОН и амидной группы NH в виде широкой полосы в области 3040-3480 см-1, лактамных карбонильных групп пирролонового и индолинонового циклов в области 1750-1756 и 1710-1724 см-1, двух еноновых карбонильных групп в виде широкой полосы в области 1610-1660 см-1.

В спектрах ЯМР 1H растворов спиро-продуктов (IIIа-в) в ДМСО-d6 кроме сигналов протонов ароматических заместителей и связанных с ними групп присутствуют два синглета метильных групп димедонового фрагмента в области 0.56-0.81 м.д., группа сигналов двух метиленовых групп димедонового фрагмента в области 1.94-2.42 м.д., дублет дублетов (АВ-система) диастереотопных протонов бензильного радикала [у соединений (IIIa)] в области 4.70, 4.92 м.д., расщепленных вследствие соседства с хиральным центром, синглет фенольного протона в области 9.53-9.76 м.д., уширенный синглет енольного протона в области 12.16-12.28 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролы), проявляющие анальгетическую активность, практически с количественными выходами. Описанный способ можно использовать как новый подход к синтезу замещенных индол-3-спиро-2'-пирролов.

Пример 4.

Анальгетическую активность соединений (IIIа-в) (таб.1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста « горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4. - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Препарат сравнения - анальгин - в дозе ЕД50 93 мг/кг [Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. // Хим. - фарм. журнал. - 1985. - №1. - С.33-39]. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Результаты испытаний см. в таблице.

Таблица Изучение анальгетической активности методом «горячей пластинки». Соединения Время наступления оборонительного рефлекса Через 2 часа Через 2,5 часа 1-Бензил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2',5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIa) 18,27±5,57 р<0,5 21,6±2,0 р>0,5 6,6-Диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-фенил-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2',5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIб) 19,52±2,66 р<0,1 22,27±1,95 р<0,01 6,6-Диметил-2,4-диоксо-1-n-хлорфенил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2',5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIв) 19,4±3,2 р<0,05 24,20±2,28 р<0,05 Анальгин 12,8±1,9 р<0,05 16,3±3,0 р<0,1 Контроль 2% крахмальная слизь 8,9±0,8 10,8±1,6

Согласно данным таблицы, предлагаемые соединения (IIIa-в) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Похожие патенты RU2360914C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-6,6-ДИМЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-2,3,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-1H-ИНДОЛ-3-СПИРО-2-( 1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛОВ) 2003
  • Банникова Ю.Н.
  • Масливец А.Н.
RU2238272C1
1-АРОИЛОКСИ-4-ГИДРОКСИ-3-ОКСО-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-ДЕКАГИДРОХИНОКСАЛИН-2-СПИРО(1-о-ГИДРОКСИФЕНИЛ-4,5-ДИОКСО-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРОПИРРОЛЫ) И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2007
  • Машевская Ирина Владимировна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Тихонов Алексей Яковлевич
  • Мажукин Дмитрий Геннадьевич
RU2320660C1
11,11-ДИМЕТИЛ-1-ОКСО-1,2,10,11-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [h]ПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-СПИРО-2-(1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ ОТНОСИТЕЛЬНО ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ 2005
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Банникова Юлия Николаевна
  • Шкляев Юрий Владимирович
  • Рожкова Юлия Сергеевна
  • Смирнова Александра Сергеевна
  • Александрова Галина Арсентьевна
RU2281286C1
6,6-ДИМЕТИЛ-8-ОКСО-5,6,8,9-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[F]-ПИРРОЛО[2,1-АЛЬФА]ИЗОХИНОЛИН-9-СПИРО-2-(3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1-О-ГИДРОКСИФЕНИЛ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛЫ), 6,6-ДИМЕТИЛ-8-ОКСО-5,6,8,9-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[F]ПИРРОЛО[2,1-АЛЬФА]ИЗОХИНОЛИН-9-СПИРО-2-(3-БЕНЗОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1-О-ГИДРОКСИФЕНИЛ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ), ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Аникина Лада Владимировна
  • Рачева Надежда Львовна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Шкляев Юрий Владимирович
RU2316557C1
ЭТИЛ 1'-БЕНЗИЛ-3,3-ДИМЕТИЛ-1,2'-ДИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1',2,2',3,4,10-ГЕКСАГИДРО-1Н-СПИРО[АКРИДИН-9,3'-ПИРРОЛ]-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Махмудов Рамиз Рагипович
  • Дмитриев Максим Викторович
  • Федоровцева Анастасия Николаевна
RU2387651C1
(Z)-1'-R-6',6'-ДИМЕТИЛ-3-(ФЕНИЛ(АРИЛАМИНО)МЕТИЛЕН)-6',7'-ДИГИДРО-3Н-СПИРО[ФУРАН-2,3'-ИНДОЛ]-2',4,4',5(1'H,5'H)ТЕТРАОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Алиев Зайнутдин Гасанович
RU2365592C1
1,1'-ДИАРИЛ-3'-АРОИЛ-4'-ГИДРОКСИ-1H-СПИРО[ИНДЕНО[1,2-b]ПИРРОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'-(1'H)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Бубнов Николай Владимирович
  • Денисламова Екатерина Сергеевна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Андрей Николаевич
RU2467011C1
3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения 2018
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Галеев Андрей Русланович
RU2688931C1
Метил 4-арил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-диоксо-2,3,5,10-тетрагидробензо[b]пирроло[2,3-e][1,4]диазепин-10a(1Н)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения 2022
  • Денисламова Екатерина Сергеевна
  • Лядов Вадим Александрович
  • Макрушин Дмитрий Евгеньевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Малышева Ксения Олеговна
  • Триандафилова Галина Андреевна
  • Солодников Сергей Юрьевич
RU2811413C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АМИНО-8-ГИДРОКСИ-1,6-ДИОКСО-2,7-ДИАЗАСПИРО[4.4]НОН-3-ЕН-4-КАРБОНИТРИЛОВ 2012
  • Федосеев Сергей Владимирович
  • Ершов Олег Вячеславович
  • Липин Константин Владимирович
  • Ерёмкин Алексей Владимирович
  • Каюков Яков Сергеевич
  • Насакин Олег Евгеньевич
RU2495040C1

Реферат патента 2009 года АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к анальгетическому средству на основе 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропиррола) формулы:

где R=СН2С6Н5 (а), С6Н5 (б), С6Н4Cl-n (в). 1 табл.

Формула изобретения RU 2 360 914 C1

Анальгетическое средство, представляющее собой 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролы) общей формулы

где R=СН2С6Н5 (а), С6Н5 (б), С6Н4Cl-n (в).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2360914C1

Ж
Зубчатое колесо со сменным зубчатым ободом 1922
  • Красин Г.Б.
SU43A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-6,6-ДИМЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-2,3,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-1H-ИНДОЛ-3-СПИРО-2-( 1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛОВ) 2003
  • Банникова Ю.Н.
  • Масливец А.Н.
RU2238272C1
Химико-фармацевтический журнал
Скоропечатный станок для печатания со стеклянных пластинок 1922
  • Дикушин В.И.
  • Левенц М.А.
SU35A1

RU 2 360 914 C1

Авторы

Рачева Надежда Львовна

Масливец Андрей Николаевич

Махмудов Рамиз Рагибович

Федоровцева Анастасия Николаевна

Даты

2009-07-10Публикация

2007-10-31Подача