АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2009 года по МПК C07D487/10 A61K31/40 

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, а именно к химическим соединениям индол-3-спиро-2'-пирролов, обладающим анальгетической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также после углубленного изучения и в медицинской практике.

Уровень техники

Известны структурные аналоги предлагаемых соединений - 1-алкил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2-(1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролы), полученные взаимодействием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с 3-алкиламино-5,5-диметилцикло-гексен-2-онами-1 (Журнал органической химии. 2004. Т.40. Вып.12. С. 1840-1845).

R=СН₂С₆Н₅ (I), С₆Н₁₁-с (II); Ar=р-NO₂С₆Н₄ (I), С₆Н₅ (II); Ar'=C₆H₅ (I), р-ClC₆Н₄ (II)

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролов). Структурные аналоги не обладают анальгетической активностью.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2'5'-дигидропирролов), проявляющих анальгетическую активность, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с N-незамещенным и N-замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами, взятыми в соотношении 1:1, в инертном апротонном растворителе по схеме:

R=СН₂С₆Н₅ (IIа, IIIа), С₆Н₅ (IIб, IIIб), С₆Н₄Cl-n (IIв, IIIв).

Процесс ведут при температуре 79-80°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролов), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Бензил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2'5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIа).

К раствору 1 ммоль 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 3-(бензиламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она, кипятили при температуре 79°С в течение 3 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 85%, т.пл. 214-216°С (разложение, из этилацетата).

Соединение (IIIa) C₃₄H₃₀N₂O₇

Найдено, %: С 70.56; Н 5.25; N 4.86.

Вычислено, %: С 70.58; Н 5.23; N 4.84.

Пример 2. 6,6-Диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-фенил-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2',5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIб).

К раствору 1 ммоль 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 3-анилино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она, кипятили при температуре 79°С в течение 4 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 86%, т.пл. 232-234°С (разложение, из этилацетата).

Соединение (IIIб) C₃₃H₂₈N₂O₇.

Найдено, %: С 70.22; Н 4.97; N 4.94.

Вычислено, %: С 70.20; Н 4.99; N 4.96.

Пример 3. 6,6-Диметил-2,4-диоксо-1-n-хлорфенил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2'5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIв).

К раствору 1 ммоль 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 3-(n-хлоранилино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она), кипятили при температуре 79°С в течение 3 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 189-192°С (разложение, из этилацетата).

Соединение (IIIв) С₃₃H₂₇ClN₂О₇.

Найдено, %: С 66.19; Н 4.57; N 4.66.

Вычислено, %: С 66.17; Н 4.54; N 4.68.

Соединения (IIIа-в) - светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМСО и ДМФА, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчивы при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектрах соединений (IIIа-в) присутствуют полосы валентных колебаний фенольной и енольной групп ОН и амидной группы NH в виде широкой полосы в области 3040-3480 см^-1, лактамных карбонильных групп пирролонового и индолинонового циклов в области 1750-1756 и 1710-1724 см^-1, двух еноновых карбонильных групп в виде широкой полосы в области 1610-1660 см^-1.

В спектрах ЯМР ¹H растворов спиро-продуктов (IIIа-в) в ДМСО-d₆ кроме сигналов протонов ароматических заместителей и связанных с ними групп присутствуют два синглета метильных групп димедонового фрагмента в области 0.56-0.81 м.д., группа сигналов двух метиленовых групп димедонового фрагмента в области 1.94-2.42 м.д., дублет дублетов (АВ-система) диастереотопных протонов бензильного радикала [у соединений (IIIa)] в области 4.70, 4.92 м.д., расщепленных вследствие соседства с хиральным центром, синглет фенольного протона в области 9.53-9.76 м.д., уширенный синглет енольного протона в области 12.16-12.28 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролы), проявляющие анальгетическую активность, практически с количественными выходами. Описанный способ можно использовать как новый подход к синтезу замещенных индол-3-спиро-2'-пирролов.

Пример 4.

Анальгетическую активность соединений (IIIа-в) (таб.1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста « горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4. - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Препарат сравнения - анальгин - в дозе ЕД50 93 мг/кг [Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. // Хим. - фарм. журнал. - 1985. - №1. - С.33-39]. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Результаты испытаний см. в таблице.

Таблица Изучение анальгетической активности методом «горячей пластинки». Соединения Время наступления оборонительного рефлекса   Через 2 часа Через 2,5 часа 1-Бензил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2',5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIa) 18,27±5,57 р<0,5 21,6±2,0 р>0,5 6,6-Диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-фенил-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2',5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIб) 19,52±2,66 р<0,1 22,27±1,95 р<0,01 6,6-Диметил-2,4-диоксо-1-n-хлорфенил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-3'-n-метоксибензоил-5'-оксо-2',5'-дигидро-1'H-пиррол) (IIIв) 19,4±3,2 р<0,05 24,20±2,28 р<0,05 Анальгин 12,8±1,9 р<0,05 16,3±3,0 р<0,1 Контроль 2% крахмальная слизь 8,9±0,8 10,8±1,6

Согласно данным таблицы, предлагаемые соединения (IIIa-в) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Изобретение относится к анальгетическому средству на основе 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропиррола) формулы:

где R=СН₂С₆Н₅ (а), С₆Н₅ (б), С₆Н₄Cl-n (в). 1 табл.

Анальгетическое средство, представляющее собой 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропирролы) общей формулы

где R=СН₂С₆Н₅ (а), С₆Н₅ (б), С₆Н₄Cl-n (в).