ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОН 2-ИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ Российский патент 2011 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P33/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям пирроло[3,2- с]пиридин-4-он 2-индолинона формулы (I). Соединение формулы (I): где: представляет собой одинарную связь или двойную связь; Х и Y независимо друг от друга выбраны из С или N; Х и Y представляют собой N, тогда R₅ и R₇ отсутствуют; R₁ и R₂ представляют собой Н; R₃ выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил или аралкил замещен одним или более галогенами и гидроксилами; R₄ выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ и -(CH₂)_nNR₉R₁₀, где указанный алкил или гетероциклоалкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, аминоалкила, гидроксиалкила и -NR₉R₁₀; Х и Y представляют собой С, тогда R₅, R₆, R₇, R₈ независимо друг от друга выбраны из водорода, гало, алкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, -OR₉, -NR₉R₁₀, -NSO₂R₉, -NR₉COR₁₀, -NHCO₂R₁₀, где указанные арил, гетероарил, гетероциклоалкил замещены одной или более группами, состоящими из алкила, алкоксила и галогена; R₉ и R₁₀ независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где указанные алкил, арил, независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, алкоксила; R₉ и R₁₀ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6 членные кольца, где 4-6 членные кольца могут, кроме того, содержать один - два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, и каждое 4-6 членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила; n представляет собой 2-6, и их фармацевтически приемлемым солям, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, X, Y и - имеют значения, приведенные в описании. Также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанные соединения и обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, способы их получения и фармацевтического применения. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в качестве ингибиторов протеинкиназ. 11 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Соединение формулы (I)

где представляет собой одинарную связь или двойную связь;
Х и Y независимо друг от друга выбраны из С или N;
Х и Y представляют собой N, тогда R₅ и R₇ отсутствуют;
R₁ и R₂ представляют собой Н;
R₃ выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил или аралкил замещен одним или более галогенами и гидроксилами;
R₄ выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -[CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ и -(СН₂)_nNR₉R₁₀, где указанный алкил или гетероциклоалкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, аминоалкила, гидроксиалкила и -NR₉R₁₀;
Х и Y представляют собой С, тогда R₅, R₆, R₇, R₈ независимо друг от друга выбраны из водорода, гало, алкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, -OR₉, -NR₉R₁₀, -NSO₂R₉, -NR₉COR₁₀, -NHCO₂R₁₀, где указанные арил, гетероарил, гетероциклоалкил замещены одной или более группами, состоящими из алкила, алкоксила и галогена;
R₉ и R₁₀ независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где указанные алкил, арил независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, алкоксила;
R₉ и R₁₀ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членные кольца, где 4-6-членные кольца могут, кроме того, содержать один-два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, и каждое 4-6-членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила;
n представляет собой 2-6, или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение имеет формулу (Iб)

где представляет собой одинарную связь или двойную связь;
R₃ выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанные алкил, арил и аралкил независимо друг от друга замещены одним или более галогенами и гидроксилами;
R₄ выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, [CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ и -(CH₂)_nNR₉R₁₀, где указанные алкил, гетероциклоалкил независимо друг от друга возможно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино и -NR₉R₁₀;
R₅, R₆, R₇, R₈ независимо друг от друга выбраны из водорода, гало, алкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, -OR₉, -NR₉R₁₀, -NSO₂R₉, -NR₉COR₁₀, -NHCO₂R₁₀, где указанные арил, гетероарил, гетероциклоалкил независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, алкоксила и галогена;
R₉ и R₁₀ независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где указанные алкил, арил независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, алкоксила;
R₉ и R₁₀ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членные кольца, где 4-6-членные кольца, кроме того, возможно содержат один-два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О, и каждое 4-6-членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила;
n представляет собой 2-6.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение имеет формулу (Iв)

где представляет собой одинарную связь или двойную связь;
R₃ выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанные алкил, арил и аралкил независимо друг от друга замещены одним или более галогенами и гидроксилами;
R₄ выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, [CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ и -(CH₂)_nNR₉R₁₀, где указанный алкил или гетероциклоалкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, аминоалкила, гидроксиалкила, и -NR₉R₁₀;
R₆, R₈ независимо друг от друга выбраны из водорода, гало, алкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, -OR₉, -NR₉R₁₀, -NSO₂R₉, -NR₉COR₁₀, -NHCO₂R₁₀, где каждый указанный арил, гетероарил, гетероциклоалкил замещен одной или более группами, состоящими из алкила, алкоксила и галогена;
R₉ и R₁₀ независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где указанные алкил, арил независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, амино, алкоксила;
R₉ и R₁₀ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членные кольца, где 4-6-членные кольца могут, кроме того, содержать один-два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О, и каждое 4-6-членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила;
n представляет собой 2-6.

4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(7-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-формамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-ацетамида
2-(6-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-формамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-ацетамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-метансульфонамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло [3,2-с] пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамида
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(6-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-ацетамида
N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-ацетамида
2-(6-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(7-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-метансульфонамида
N-{3-[3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамида
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-она
N-{3-[3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамида
2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-2-(2-оксо-4-пиперидин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-[4-(2-гидрокси-этил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-[5-(4-метокси-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-[4-(2,3-дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-фенил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
2-[4-(2-Гидрокси-этил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илидемметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-(4-фтор-фенил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[3-(4-фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
2-[4-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-2-(2-оксо-4-пиперидин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метокси-ацетамида
2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-фенил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-(4-фтор-фенил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1 -ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метокси-ацетамида
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-ацетамида
2-(6-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,6-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(3-Фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-(4-фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-ацетамида
N-{3-[3-(4-Фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-2-гидрокси-ацетамида
N-{5-Фтор-3-[3-(4-фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метокси-ацетамида
2-[4-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(2-оксо-4-пиперидин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метокси-ацетамида
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметйлен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-ацетамида
2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-[4-(2-Гидрокси-этил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-[5-Фтор-2-оксо-3-(4-оксо-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-гидрокси-ацетамида
2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
2-[5-Фтор-6-(4-фтор-бензиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-(4-фтор-фенил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-(4-Фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-2-метокси-ацетамида
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-[4-(2-Гидрокси-этил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-
5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(2-оксо-4-пиперидин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
2-(5-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с]пиридин-4-она
2-[5-Фтор-6-(4-фтор-бензиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
3-Метил-2-(2-оксо-4-пиридин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-2-(2-оксо-4-пиридин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
(S)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-пропионамида
(S)-N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-пропионамида
(S)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-пропионамида
(S)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-пропионамида
3-Метил-2-(2-оксо-4-пиридин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-
1Н-индол-6-ил} -2-гидрокси-2-метил-пропионамида
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-2-метил-пропионамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-2-метил-пропионамида
Этил-{2-[2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-4-оксо-1,4,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил]-этил}-карбаминовой кислоты третбутилового эфира
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(4-гидрокси-1-метил-пиперидин-4-илметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-5-(4-гидрокси-1-метил-пиперидин-4-илметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(4-гидрокси-1-метил-пиперидин-4-илметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(4-гидрокси-1-метил-пиперидин-4-илметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диметиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-5-(2-диметиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диметиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[5-(2-диметиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
N-{3-[5-(2-Диметиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
N-{3-[5-(2-Диметиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил} -2-гидрокси-2-метил-пропионамида
5-(2-Этиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-гидроксиметил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5-дигидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
5-(2-Диметиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-трифторметил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[5-(2-диэтиламино-этил)-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он малата
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он малата
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-[4-(2,3-дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он малата
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-онлактата
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он малеата и
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он мезилата,
или его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, образованные с кислотами, выбранными из группы яблочной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, содержащая по меньшей мере соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5, а также фармацевтически приемлемый носитель.

7. Соединение, имеющее следующую формулу (II):

где R2 представляет собой Н;
R₃ выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил и аралкил замещен одним или более галогенами и гидроксилами;
R₄ выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, [CH₂CH(OH)]_rCH₂NR₉R₁₀ и -(CH₂)_nNR₉R₁₀, где каждый указанный алкил и гетероциклоалкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, аминоалкила, гидроксиалкила и -NR₉R₁₀;
R₉ и R₁₀ независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где каждый указанный алкил, арил независимо замещен одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, амино, алкоксила;
R₉ и R₁₀ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членные кольца, где 4-6-членные кольца могут, кроме того, содержать один-два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О, и каждое 4-6-членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила;
R₁₂ представляет собой водород или альдегид;
n представляет собой 2-6,
или его фармацевтически приемлемые соли.

8. Способ изготовления соединения по пп.1-4, согласно которому подвергают взаимодействию оксиндол с альдегидом или кетоном в присутствии основания, включая пиперидин или триэтиламин, в растворителе 1-2 мл/моль 2-оксиндола и затем смесь нагревают в течение от приблизительно 2 до приблизительно 12 ч, где альдегид имеет следующую структуру:

и оксиндол имеет следующую структуру:

определения R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ являются такими, как описано соответственно в п.1.

9. Применение соединения по пп.1-5 при изготовлении лекарств для лечения связанного с протеинкиназой заболевания у млекопитающего, которое реагирует на модуляцию одной или более протеинкиназ.

10. Применение композиции по п.6 при изготовлении лекарства для лечения связанного с протеинкиназой заболевания у млекопитающего, которое реагирует на модуляцию одной или более протеинкиназ.

11. Способ изготовления промежуточного соединения формулы (II) по п.7

согласно которому триэфир пиррола IIа избирательно гидролизуют под действием первого основания при определенной температуре с образованием диэфира пиррол-карбоновой кислоты 11б

и эфир аминопиррола IIв нагревают со вторым основанием в растворителе с образованием циклизованного продукта, конденсированного с пирролом лактама IIг

где указанное первое основание выбрано из водного гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия и указанное второе основание выбрано из гидроксида лития, триэтиламина, t-BuOK или триметилалюминия; и определения R₂, R₃, R₄ и R₁₂ являются такими, как описано в п.8.

12. Способ по п.11, где растворителем является толуол или гликоль.

13. Способ по п.11, где температура селективной гидролизации триэфира пиррола IIа составляет 10 ~ 50°С.

14. Способ изготовления промежуточного соединения формулы (II) по п.8

согласно которому эфир аминопиррола IIд нагревают с основанием в 95%-ном этаноле при температуре реакции с образованием циклизованного продукта пиррололактама IIе

где указанное основание выбрано из гидроксида лития или карбоната калия; и определения R₂, R₃, R₄ и R₁₂ являются такими, как описано в п.8.

15. Способ по п.14, где температура реакции составляет 35 ~ 80°С.

16. Способ изготовления промежуточного соединения формулы (II) по п.7

согласно которому эфир аминопиррола IIж нагревают с основанием в 95%-ном этаноле при температуре реакции с образованием циклизованного продукта пиррололактама IIз

где указанное основание выбрано из гидроксида лития, карбоната калия; и определения R₂, R₃, R₄ и R₁₂ являются такими, как описано в п.8.

17. Способ по п.16, где температура реакции составляет 35 ~ 80°С.

18. Способ изготовления промежуточного соединения формулы (II) по п.8

согласно которому подвергают взаимодействию эфир трифторметильного амина IIи и лактам-кетон IIк в уксусной кислоте в ходе циклизации по Кнорру с образованием трифторметилпиррололактама IIл

трифторметилпиррололактам IIл избирательно алкилируют под действием гидрида натрия и R₄Вr в диметилформамиде с образованием соединения IIм

соединение IIм подвергают взаимодействию с восстановителем, таким, как алюмогидрид лития или DIBAL-H, в тетрагидрофуране или дихлорметане при определенной температуре с образованием гидроксипиррололактама IIн

гидроксипиррололактам IIн окисляют с 2-йодоксибензойной кислотой (IBX) в качестве окислителя и паратолуолсульфоновой кислотой в ДМСО с образованием альдегида пиррололактама IIо

определения R₂, R₃, R₄ и R₁₂ являются такими, как описано в п.8.

19. Способ по п.18, где температура циклизации по Кнорру составляет 100 ~ 140°C.

20. Способ по п.19, где определенная температура восстановления составляет -5 ~ 25°С.