ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ТИРОЗИНКИНАЗЫ Российский патент 2011 года по МПК C07D239/34 C07D239/94 C07D401/12 C07D405/06 A61K31/5377 A61P35/00 A61K31/517 A61K31/5375 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой (I), где значения заместителей R^X, R³, R⁴, Х и А определены в формуле изобретения, ингибирующему тирозинкиназу рецептора EGF и тирозинкиназу HER2, а так же, к применению соединения формулы (I) и фармацевтической композиции, содержащей это соединение или его фармацевтически приемлемую соль. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 53 табл.

1. Соединение, представленное общей формулой (I):
[Химическая формула 1]

где R^X представляет собой группу, представленную формулой:
[Химическая формула 2]
, , ,
где R¹ представляет собой атом водорода, незамещенный C1-С10-алкил, незамещенный С3-алкенил, незамещенную неароматическую 4-5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота, 5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота, замещенную -СН₂С(O)ОМе, гидроксиметилом, карбоксиметилом,
С1-С2-алкил, замещенный неароматической 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота,
С2-алкил, замещенный амино, -NH(С1-С2-алкил), -NH(CH₂CF₃), -NH(C1-С4-гидроксиалкил), -N(метил)(С2-гидроксиалкил), -NH(C3-C6-циклоалкил), -N(С1-С3-алкил)₂, -NH(6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом кислорода), -NH(C2-алкил, замещенный N(CH₃)SO₂CH₃);
С2-алкил, замещенный -N(С1-С2-алкил)(С(O)ОС4-алкил), -N(C1-C2-алкил)(метоксиС2-С4-алкил), -N(C1-С2-алкил)(гидроксиС2-алкил);
С2-алкил, замещенный -N(С6-циклоалкил)(С(O)ОС4-алкил);
C1-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена метилом, (С(O)ОС1-С4-алкил), C1-алкилСООН, цианоалкилом, метоксиС2-алкилом;
C1-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена гидроксиС1-алкилом;
C1-алкил, замещенный неароматической 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена цианогруппой, С1-алкилом, гидроксиС1-С2алкилом, алкилкарбониламино, алкилоксиалкилом, ацетиламиногруппой, аминокарбонилокси, гидрокси, амино, CH₃SO₂NH-;
C1-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота, которая замещена гидроксиС2-алкилом, оксо, одной или двумя метильными группами; С2-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота;
С2-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атома азота, которая замещена гидрокси;
С2-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота, которая замещена С2-алкенилкабонилом, С1-С4-алкилкарбонилом, С1-С2-алкилоксикарбонилом, одной или двумя метильными группами;
С2-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота, которая замещена С1алкилокси-С1-С2-алкилкарбонилом, SO₂Me, С2-алкилсульфонилалкилом, оксогруппой, гидроксиС2-алкилом, С1-сульфонил-С1-алкилкарбонилом, ацетилом, двумя метилами;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода, которая замещена цианометилом, одной или двумя метильными группами;
С2-С4-алкил, замещенный -NH(С2-алкилсульфонилметил), -NH(C1-C3-алкилоксиС1-С2-алкил), N(метил)(С2-алкилсульфонилметил);
неароматическую 4-5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота, которая замещена гидроксиС1-С2-алкилом, цианометилом;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом серы, в виде SO₂;
C1-С3-алкил, замещенный группой -OSO₂Me, -C(O)OMe;
С2-алкил, замещенный -NH(C1-С2-алкил, замещенный -NH(C(O)Me)), -NH(C1-С2-алкил, замещенный -NH(SO₂)Me), -NH(C1-С2-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом кислорода), -NH(С3-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена оксогруппой), замещенным -NH(C1-С2-алкил, замещенный -OC(O)NH₂), -NH(С1-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода, которая замещена оксогруппой);
С2-С4-алкил, замещенный -NH(6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, которая замещена C1-алкилом, -SO₂Me, ацетилом), -NH(6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, которая замещена карбоксиалкилом), -NH(С1-С3-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом кислорода);
С2-С4-алкил, замещенный -NH(6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом кислорода);
гидроксиС3-алкил, замещенный аминогруппой;
метилоксиС3-алкил, замещенный метиламиногруппой;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода, которая замещена оксогруппой и метилом;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена ацетиламиногруппой;
С2-алкил, замещенный 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом серы в виде SO₂;
Z - представляет собой -O-, -N(R¹⁰)-;
R¹⁰ представляет собой атом водорода, C1-алкил;
R² представляет собой атом водорода, С1-С5-алкил, фенил, трифторметил, С2-С3-алкинил, замещенный циклопропилом, гидрокси, метокси;
R¹⁸ представляет собой атом водорода;
R¹⁹ представляет собой C1-алкил, замещенный ди(С1-алкил)амино, циано-C1-алкилом, незамещенный фенил, незамещенный пиридил;
W¹ представляет собой неароматическое 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, которое замещено метоксиС1-алкилом, неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота и 1 атом кислорода, неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 атома азота, которое замещено С1-алкилом, или триазолил;
R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный C1-С10-алкил, замещенный или незамещенный С2-С8-алкинил, замещенный или незамещенный С1-С10-алкилокси, замещенный или незамещенный С2-С8-алкенилокси, галоген, гидрокси, меркапто, или замещенный или незамещенный амино;
Х представляет собой -N(R¹²)-;
где R¹² представляет собой атом водорода;
А представляет собой группу, представленную формулой:
[Химическая формула 3]
, или
где R⁵ представляет собой атом водорода, галоген, незамещенный или замещенный C1-С10-алкилокси, или группу, представленную формулой:
-Y-R⁸, где Y -является -O-, -S-, -SO₂-, или С1-С4-алкилен, рядом с которым может быть внедрен -O-;
R⁸ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный фтором, или пиридин, незамещенный или замещенный метилом, R⁶ и R⁷ представляют собой независимо друг от друга, атом водорода, метокси, галоген;
R²⁰ - это необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, или группа, представленная формулой:
[Химическая формула 4]

где R⁵, R⁶ и R⁷ соответствуют вышеприведенным определениям;
Q представляет собой N, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

2. Соединение по п.1, где R^X - это группа, представленная формулой:
[Химическая формула 5]

где R¹, R² и Z соответствуют указанным в п.1,
его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой незамещенный С1-С10-алкил, С1-С2-алкил, замещенный неароматической 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, или неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота;
С2-алкил, замещенный амино, -NH(C1-С2-алкил), -NH(CH₂CF₃), -NH(C1-С2-гидроксиалкил), -NH(С3-С6-циклоалкил), -N(С1-С3-алкил)₂, -NH(6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом кислорода), -NH(С2-алкил, замещенный N(СН₃)SO₂CH₃);
С2-алкил, замещенный -N(С1-С2-алкил)(С(O)ОС4-алкил), -N(C1-C2-алкил)(метоксиС4-алкил), или -N(С1-С2-алкил)(гидроксиС2-алкил);
С2-алкил, замещенный -N(С6-циклоалкил)(С(O)ОС4-алкил);
C1-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена метилом, (С(O)ОС4-алкил), цианоалкилом, метоксиС2-алкилом;
C1-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена гидроксиС1-алкилом;
C1-алкил, замещенный неароматической 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена цианогруппой, С1-алкилом, гидроксиС2-алкилом, алкилкарбониламино, алкилоксиалкилом, ацетиламиногруппой, аминокарбонилокси, гидрокси, амино, CH₃SO₂NH-;
С2-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота, которая замещена С2-алкенилкарбонилом, С1-С4-алкилкарбонилом, С2-алкилоксикарбонилом, или одной или двумя метильными группами;
С2-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота, которая замещена С2-алкилсульфонилалкилом, оксогруппой, гидроксиС2-алкилом или ацетилом;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода, которая замещена одной или двумя метильными группами;
С2-С4-алкил, замещенный -NH(С2-алкилсульфонилметил), -NH(C1-C3-алкилоксиС1-С2-алкил), -N(метил)(С2-алкилсульфонилметил);
неароматическую 4-5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота, которая замещена гидроксиС2-алкилом или цианометилом;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом серы, в виде SO₂;
C1-С3-алкил, замещенный группой -OSO₂Me, -С(O)ОМе;
С2-алкил, замещенный -NH(C1-С2-алкил, замещенный -NH(C(O)Me)), -NH(C1-С2-алкил, замещенный -NH(SO₂)Me), -NH(C1-С2-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом кислорода), -NH(С3-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена оксогруппой), замещенным -NH(C1-С2-алкил, замещенный -OC(O)NH₂) или -NH(C1-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода, которая замещена оксогруппой);
С2-С4-алкил, замещенный -NH(6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, которая замещена -SO₂Me), -NH(6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, которая замещена карбоксиалкилом), или -NH(С1-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом кислорода);
гидроксиС3-алкил, замещенный аминогруппой;
метилоксиС3-алкил, замещенный метиламиногруппой;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода, которая замещена оксогруппой и метилом;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена ацетиламиногруппой; или
С2-алкил, замещенный 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом серы в форме SO₂;
неароматическая 4-5-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, которая замещена гидроксиС2-алкилом или цианометилом; или 5-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, которая замещена гидроксиметилом;
его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С2-алкил, замещенный -NH(C1-С2-алкил, замещенный -NH(C(O)Me)), -NH(C1-С2-алкил, замещенный -NH(SO₂)Me), -NH(C1-С2-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом кислорода), -NH(C3-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена оксогруппой), замещенным -NH(C1-С2-алкил, замещенный -OC(O)NH₂), или -NH(С1-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода, которая замещена оксогруппой);
С2-С4-алкил, замещенный -NH(6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, которая замещена -SO₂Me), -NH(6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, которая замещена карбоксиалкилом), или -NH(С1-алкил, замещенный 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом кислорода);
гидроксиС3-алкил, замещенный аминогруппой;
метилоксиС3-алкил, замещенный метиламиногруппой;
С1-С2-алкил, замещенный неароматической 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, или неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота;
С2-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 2 атома азота, которая замещена С2-алкилсульфонилалкилом, оксогруппой, гидроксиС2-алкилом, или ацетилом;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода, которая замещена 1 или 2 метильными группами;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом кислорода, которая замещена оксогруппой или метилом;
C1-С3-алкил, замещенный неароматической 5-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота, которая замещена ацетиламиногруппой; или
С2-алкил, замещенный 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 атом азота и 1 атом серы в форме SO₂;
неароматическая 4-5-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота; или
5-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, которая замещена СН₂С(O)ОМе, гидроксиметилом или карбоксиметилом;
его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

5. Соединение по п.1, где R² - это атом водорода, С1-С5-алкил, С2-С3-алкинил, фенил или трифторметил,
его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

6. Соединение по п.1, где один из R³ и R⁴ - это атом водорода, а другой - это атом водорода, замещенный или незамещенный C1-C10-алкилокси или замещенный или незамещенный С2-С8-алкенилокси, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

7. Соединение по п.1, где А - это группа, представленная формулой:
[Химическая формула 6]

где R⁵ - это атом водорода или галоген; R⁶ - это галоген; и R⁷ - это атом водорода, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

8. Соединение по п.1, где А - это группа, представленная формулой:
[Химическая формула 8]

где R⁵ является группой, представленной формулой: -Y-R⁸, где Y - это С1-С4-алкилен, рядом с которым может быть внедрен -O-;
R⁸ - это фенил, незамещенный или замещенный фтором; пиридил, незамещенный или замещенный метилом;
R⁶ - это метокси или галоген; и
R⁷ - это атом водорода,
его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

9. Соединение, представленное формулой (I-P):

где R³⁷ представляет собой
1) C1-С10-алкил, замещенный амино;
2) C1-С10-алкил, замещенный амино, замещенным а) гидрокси-C1-C10-алкилом, b) С1-С10-алкилкарбониламино-С1-С10-алкилом, с) С1-С10-алкилом или d) C1-С10-алкилом, замещенным 5-6-членной неароматической гетероциклической группой, содержащей один или два из следующих гетероатомов: атом кислорода или атом азота, или 5-6-членной неароматической гетероциклической группой, содержащей один или два из следующих гетероатомов: атом кислорода или атом азота, которая замещена C1-С10-алкилсульфонилом;
3) C1-С10-алкил, замещенный 5-6-членной неароматической гетероциклической группой, содержащей один или два из следующих гетероатомов: атом кислорода или атом азота;
4) C1-С10-алкил, замещенный 5-6-членной неароматической гетероциклической группой, содержащей один или два из следующих гетероатомов: атом азота, атом кислорода или атом серы, которая замещена C1-С10-алкилом, гидрокси-С1-С10-алкилом, или С1-С10-алкилкарбониламино; или
5) 5-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два из следующих гетероатомов: атом азота, атом кислорода или атом серы, которая замещена гидрокси-С1-С10-алкилом;
R³⁸ представляет собой С2-С4-алкинил;
R³⁹ представляет собой галоген;
R⁴⁰ представляет собой группу, представленную формулой: -Y³-R⁴², в которой Y³ представляет собой С1-С4-алкилен, рядом с которым может быть внедрен -O-; R⁴² представляет собой фенил, фенил, замещенный галогеном, пиридил, или пиридил, замещенный галогеном;
R⁴¹ представляет собой галоген;
Y¹ представляет собой C1-С3-алкилен, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

10. Соединение, представленное формулой (I-Q):

где R⁴⁷ представляет собой группу, представленную формулой:
[Химическая формула 57]
,
или
R³⁷ является таким, как определен в п.9, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

11. Фармацевтическая композиция, которая ингибирует рецептор EGF или HER2, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1, 9 и 10 в качестве активного ингредиента и фармацевтический эксципиент.

12. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения глиобластомы или рака мочевого пузыря, почки, простаты, яичника, рака желудка, немелколкеточного рака легких, рака поджелудочной железы, груди, головы и шеи, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1, 9 и 10 в качестве активного ингредиента и фармацевтический эксципиент.