СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ И ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА ПРИ РОЖДЕНИИ Российский патент 2011 года по МПК A61H31/02 A61K38/17 A61K9/12 A61P11/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к детской анестезиологии и реаниматологии, и может найти применение при профилактике развития бронхолегочной дисплазии у новорожденных с (ОНМТ) и (ЭНМТ) массой тела при рождении, которым длительное время проводится дыхательная терапия.

Бронхолегочная дисплазия - хроническое заболевание легких (ХЗЛ), которое развивается у новорожденных, преимущественно недоношенных, получавших кислородотерапию и искусственную вентиляцию легких. Классическое описание заболевания Northway и соавт. относится к 1967 году [1] и включает клинические, рентгенологические и гистологические изменения легких у недоношенных новорожденных, имевших РДС новорожденных и респираторную поддержку.

Bancalari и соавт. в 1979 году [2] усовершенствовали определение, считая критериями заболевания потребность в дополнительном кислороде в возрасте 28 дней и старше, для поддержания PaO₂ более 50 мм Hg и характерные патологические изменения на рентгенограмме легких. В 1988 году Shennan [3] предложил для более точной оценки течения заболевания легких использовать кислородозависимость не по календарному возрасту (28 дней), а по постконцептуальному (ПКВ) возрасту 36 недель. Это изменение позволило исключить большое количество здоровых глубоко недоношенных новорожденных, включенных Bancalari и другими.

Последняя модификация определения и классификации БЛД Jobe A, Bancalari Е. 2001 опирается на диагностические критерии, основанные на гестационном возрасте (менее 32 недель или более 32 недель) и тяжести заболевания (табл.1).

Таблица 1 Определение бронхолегочной дисплазии: диагностические критерии [4] Гестационный возраст Менее 32 недель 32 недели и более Время и условия оценки 36 недель ПКВ или выписка домой (в зависимости от того, что наступит раньше) >28 дней, но <56 после рождения или выписка домой (в зависимости от того, что наступит раньше) Оксигенотерапия более 21% в течение 28 дней и более Легкая БЛД Дыхание комнатным воздухом в 36 недель ПКВ или при выписке (в зависимости от того, что наступит раньше) Дыхание комнатным воздухом к 56 дню после рождения или при выписке (в зависимости от того, что наступит раньше) Среднетяжелая БЛД Необходимость* в кислороде менее 30% в 36 недель ПКВ или при выписке (в зависимости от того, что наступит раньше) Необходимость* в кислороде менее 30% к 56 дню жизни или при выписке (в зависимости от того, что наступит раньше) Тяжелая БЛД Необходимость* в кислороде ≥30% и/или ИВЛ, NCPAP в 36 недель ПКВ или при выписке (в зависимости от того, что наступит раньше) Необходимость* в кислороде ≥30% и/или ИВЛ, NCPAP к 56 дню жизни или при выписке (в зависимости от того, что наступит раньше) ПКВ - Постконцептуальный возраст. *Дети, получающие кислород >21% и/или ИВЛ для лечения не легочного заболевания (центральное апное, паралич диафрагмы), не имеют БЛД, если у них нет паренхиматозного заболевания легких и клинических признаков респираторного дистресса. День лечения кислородом считается, если больной получает кислород концентрацией >21% больше 12 часов в день. Оксигенотерапия >21% кислорода и/или ИВЛ, NCPAP к 36 неделе ПКВ, или к 56 дню постконцептуального возраста, или к моменту выписки, не должны отражать «острые» приступы, а скорее его обычное состояние.

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) продолжает оставаться одной из основных причин заболеваемости младенцев с экстремально низкой (<1000 г) массой тела (ЭНМТ). По мнению Richard A. Ehrenkranz и соавт. 2005 [5], в связи с повышением выживаемости детей с ЭНМТ, стала актуальной проблема поиска современных критериев диагностики БЛД.

В настоящее время БЛД в развитых странах редко встречается у недоношенных новорожденных с массой тела при рождении более 1200 г и гестационным возрастом старше 30 недель. Подавляющее большинство больных (более 75%) приходится на новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении (менее 1000 г). Заболевание может встречаться и у доношенных детей, но значительно реже.

Перспектива «поздней» терапии сурфактантом.

Вторичный дефицит сурфактанта играет роль в развитии БЛД. У большинства младенцев, которые вентилировались в течение недели или более, развивался дефицит сурфактанта и белков сурфактанта В и С, что сопровождалось дыхательной недостаточностью [8]. Поэтому позднее введение сурфактанта может улучшить механику дыхания и уменьшить баротравму, кислородную токсичность и воспалительные изменения, связанные с периодами ухудшения респираторной функции у недоношенных младенцев с развивающейся БЛД. В последнее время проведены нерандомизированные исследования по «позднему» введению сурфактантов (Infasurf 2004, Surfaxin 2009 г.) новорожденным, находящимся на ИВЛ более 7 суток с целью профилактики БЛД, во всех случаях препараты вводились эндотрахеально болюсно [8, 9].

Использование раннего назального CPАР в родильном зале у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНМТ и ЭНМТ) вытесняет традиционную тактику, т.е. интубацию и проведение ИВЛ при развитии дыхательных нарушений во все большем числе отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных. До сих пор дискутируется вопрос о необходимости в профилактическом введении сурфактанта детям с ОНМТ и ЭНМТ при использовании CPАР в родильном зале, поскольку последний сам по себе профилактирует развитие РДС [10]. После первых попыток введения сурфактанта с заместительной целью с помощью небулайзера без интубации трахеи детям на назальном СРАР исследователи пришли к выводу о недостаточной эффективности сурфактантной терапии из-за больших потерь препарата во время введения его ингаляционно по сравнению с эндотрахеальным болюсным введением и призвали к продолжению исследований в этой области [11, 12].

Первое успешное мультицентровое пилотное исследование по аэрозольному введению синтетического сурфактанта Aerosurf ТМ недоношенным новорожденным, находящимся на оксигенотерапии с помощью nCPAP с вариабельным потоком с целью профилактики РДС, проведено Finer NN, Merritt ТА с соавт. [13] с использованием небулайзера Aeroneb® Pro.

- В отличие от любой другой технологии, применяемой в настоящее время, генератор аэрозоля OnQ Aeroneb® Pro производит жидкий аэрозоль в результате вибрации ультратонкой куполообразной перфорированной пластины (15 мм в диаметре), содержащей свыше 1000 одинаковых конусообразных отверстий, окруженных вибрационным элементом.

- Апертурная пластина вибрирует свыше 100000 раз в секунду. Эта быстрая вибрация заставляет отверстие действовать как микропомпу, проталкивая капли жидкости через отверстия одинакового размера. Результатом является поступление аэрозоля с низкой скоростью, оптимальной для альвеолярного осаждения. OnQ аэрозоли используются полностью, при этом не нагревая лекарство, сохраняя его молекулярную целостность.

- OnQ технология применяется для доставки в альвеолы разнообразных лекарств, включая небольшие молекулы белков, пептидов и липосом.

Известно несколько препаратов сурфактанта: синтетические (Exosurf, Glaxo-Wellcome, США-Великобритания; ALEK, Britanica, Великобритания), полусинтетические (Surfactant-ТА, Tokyo Tanabe, Tokyo, Япония; Survanta, Ross/Abbott Lab, Chicago, США) и природные (Curosurf, Chiesi Farmaceutici, Farma, Италия; Альвеофакт, Thome GmbH, Biberach, Германия; Infasurf, Forrest Labs, St. Louis, США; CLSE, Rochester, N.Y., США; Сурфактант-HL [14] и Сурфактант-ВГ [15].

Препарат Сурфактант-БЛ (изначальное название Сурфактант BL) разработан в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте МЗ РФ (ЦНИРРИ МЗ РФ). Сурфактант-BL разрешен для клинических испытаний при РДС новорожденных (Протокол ФК МЗ РФ N14 от 26.09.96) и при РДС взрослых (Протокол ФК МЗ РФ N 5 от 28.08.98). Государственным Фармакопейным Комитетом в 1998 году утверждена ВФС на Сурфактант-БЛ (N 42-3120-98). Препарат Сурфактант-BL, разрешенный для лечения РДС новорожденных (Приказ Минздрава РФ №269 от 14.07.2000) и для лечения РДС взрослых (Протокол №1 Фармакологического Комитета Минздрава РФ от 06.02.2003), прошел перерегистрацию под новым названием Сурфактант-БЛ. Новый регистрационный номер - Р №003383/01. Лицензия на производство №99-04-000035 (до 24.03.2010).

В связи с тем, что Сурфактант БЛ отличается от других видов сурфактантов наиболее высоким содержанием белков сурфактанта В и С, представляется рациональным и перспективным использование этого препарата для профилактики БЛД у глубоконедоношенных детей с использованием генератора аэрозоля OnQ Aeroneb® Pro. Использование препарата, содержащего, как выше сказано, 2,0% сурфактант-ассоциированных белков, является, на наш взгляд, очень важным компонентом предлагаемого способа. Такие белки отсутствуют в синтетических препаратах сурфактанта (Exosurf), содержатся в количестве 0,1% в полусинтетических препаратах (Survanta) и 1,0% в природных (Alveofact, Infasurf и CLSE) (см. табл.2, 3) [16].

Таблица 2 Препараты легочного сурфактанта Химическое название Торговое название Источник получения Сурфактант-ассоциированные белки СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ СУРФАКТАНТА Pumactant ALEC   нет Colfosceril Exosurf   нет KL₄, Sinapultide, Lucinactant Surfaxin   Синтетический пептид KL₄ rSP-C, Lusupultide Venticute   Рекомбинантный SP-C ПРИРОДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ СУРФАКТАНТА He модифицированные препараты SF-RI1 Alveofact Жидкость БАЛ телят SP-B, SP-C Сурфактант-BL Сурфактант-BL Мелко нарезанное легкое SP-B, SP-C Calfactant Infasurf Жидкость БАЛ новорожденных телят SP-B, SP-C Модифицированные препараты Surfactant ТА Surfacten Мелко нарезанное легкое SP-B, SP-C Beractant Survanta Мелко нарезанное легкое SP-B, SP-C Poractant alfa Curosurf Мелко нарезанное легкое SP-B, SP-C HL-10 Surfactant HL-10 Мелко нарезанное легкое SP-B, SP-C CLSE BLES Лаваж легкого телят SP-B, SP-C Человеческий сурфактант Amniotic fluid derived Amniotic fluid derived Amniotic fluid SP-A, SP-B, SP-C Сурфактант-HL Сурфактант-HL Amniotic fluid SP-B, SP-C

Таблица 3 Состав Сурфактанта БЛ [17] Тип сурфактанта Источник ФХ ДПФХ, % Нейтральные липиды + холестерин САБ в % к ФЛ Сурфактант легкого человека Легкое человека 76 66 10 10 Сурфактант-БЛ Легкое крупного рогатого скота 62,2 66 9,0-9,7 2-2,5 ФЛ - фосфолипиды, ФХ - фосфатидилхолин, ДПФХ - дипальмитоилфосфатидилхолин, САБ - сурфактант-ассоциированные белки

Особенности сурфактант-ассоциированных белков.

1. Эти белки очень важны для проявления способности фосфолипидов сурфактанта снижать поверхностное натяжение на границе раздела фаз (поверхность альвеол - воздух), в то время как синтетические препараты, в том числе Exosurf, не содержат этих белков. Снижение же силы поверхностного натяжения на поверхности легочных альвеол, осуществляемое фосфолипидами в кооперации с сурфактант-ассоциированными белками, облегчает процесс раскрытия альвеол во время вдоха, уменьшая необходимое для этого усилие мышц грудной клетки [18].

2. С этими белками связывают антибактериальную и антивирусную активность сурфактантов, способность этих белков проявлять активность хемиатрактантов по отношению к альвеолярным макрофагам, стимулировать комплемент-зависимый и антитело-зависимый захват патогенных бактерий и вирусов альвеолярными макрофагами, а также способность эффективно противостоять инактивации сурфактанта белками плазмы крови, выходящими в альвеолярное пространство при увеличении проницаемости альвеолокапиллярной мембраны при РДСВ [19, 20].

3. Они, кроме того, подавляют in vitro способность полиморфно-ядерных лейкоцитов и альвеолярных макрофагов к экскреции (освобождению) цитокинов - молекулярных компонентов провоспалительного каскада [21]. Последние повреждают альвеолокапиллярную мембрану - основное структурное и функциональное звено легочного газообмена.

Сущность способа заключается в следующем.

Пациенту с ОНМТ и ЭНМТ при рождении, находящемуся на ИВЛ или назальном CPАР не менее 7 суток, вводят легочный сурфактант, через небулайзер сеансами по 10-15 минут в разовой дозе 53-75 мг/кг ежедневно или с суточным интервалом, в течение 1-5 дней. Введение Сурфактанта БЛ с помощью небулайзера с генератором аэрозоля OnQ Aeroneb® Pro осуществляется новорожденным на ИВЛ или на дыхательной поддержке с помощью назального СРАР (NCPAP) или неинвазивной ИВЛ (Biphsic/DuoPAP) с 8 дня респираторной терапии, ежедневно или с суточным промежутком, до кормления, сеансами по 10-15 минут в зависимости от объема вводимой эмульсии сурфактанта, в разовой дозе дозе 53-75 мг/кг, максимально 5 сеансов.

Особенности подключения ингалятора Aeroneb® Pro к контуру аппарата ИВЛ.

1. Ингалятор Aeroneb® Pro соединяется только с контуром вдоха аппарата ИВЛ.

2. Проксимальный датчик потока на время ингаляции отсоединяется от контура ИВЛ.

3. Во избежание повышенной влажности в контуре вдоха следует применять специальные контуры с электрическим испарителем в контуре.

Особенности подключения ингалятора Aeroneb® Pro к контуру системы назального СРАР.

1. Ингалятор Aeroneb® Pro соединяется только с контуром вдоха системы назального СРАР.

2. Соединение должно быть как можно ближе к носовым канюлям.

3. Поток воздушно-кислородной смеси должен быть не менее 7-8 л/мин для равномерного поступления аэрозоля в легкие ребенка.

4. Во избежание повышенной влажности в контуре вдоха следует применять специальные контуры с электрическим испарителем в контуре.

Сущность способа поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Недоношенная девочка с ОНМТ при рождении матери У. с отягощенным анамнезом (I беременность неразвивающаяся), от II беременности, протекавшей с анемией и преэклампсией во II триместре, от первых преждевременных оперативных родов на 28 неделе беременности путем операции кесарево сечение. Дата родов: 25.02.2008. Показания к кесареву сечению: преэклампсия, ухудшение состояния плода. Масса тела: 1097 г. Длина 37 см. Оценка по шкале Апгар 1/1/4 балла (на 10 минуте). С рождения находилась на ИВЛ. Реанимационные мероприятия в род. зале: санация ВДП, интубация трахеи, физраствор 20,0, адреналин (э/т, в/в), инфукол 10%, введение куросурфа 120 мг/кг с профилактической целью, профилактика бленореи Альбуцид 20% №3.

Течение раннего неонатального периода. Состояние ребенка после рождения крайней тяжести, обусловленное течением врожденной пневмонии на фоне перенесенной тяжелой асфиксии. С рождения проводилась ИВЛ, далее СДППД (CPАР) через назальные канюли в течение суток. В возрасте 36 часов жизни повторно переведена на ИВЛ. Учитывая неэффективность традиционной вентиляции в 48 ч/ж. переведена на высокочастотную осцилляторную вентиляцию легких (ВЧОВЛ) (продолжительность 3 суток), проводилось полное парентеральное питание, энтеральное кормление возобновлено после клепирования артерильного протока на 12 с.ж. С 4-х суток жизни появилась клиническая картина некротизирующего энтероколита.

На 3-и сутки жизни диагностирован гемодинамически значимый открытый артериальный проток, оперирована на 9-е с.ж. (клепирование артериовенозного шунта). Состояние после операции очень тяжелое в связи с развившейся гиповолемией. На 15 с.ж. состояние с отрицательной динамикой, развилось легочное кровотечение, которое купировалось в течение 2-х суток на фоне гемостатической терапии. На 21 с.ж. экстубирована, проводилась неинвазивная вентиляция легких (Biphasic), CPАР через назальные канюли (NCPAP). На 2 месяце жизни тяжесть состояния была обусловлена формирующейся бронхолегочной дисплазией. Проводилось четырехкратное ингаляционное введение сурфактанта-БЛ на NCPAP (22-23-24-25 с.ж.), после чего на 29 с.ж. снята с NCPAP. С 29 суток жизни нуждалась в масочной подаче кислорода. Общая длительность респираторной терапии - 50 суток. На 31 с.ж. проводилась коррекция анемии недоношенных эритроцитарной массой О (I) Rh отрицательной группой после индивидуального подбора. С иммунозаместительной целью неоднократно (№4) вводился пентаглобин.

На фоне проводимой терапии состояние с положительной динамикой, на момент выписки удовлетворительное. Сосет из соски по 40-42 мл, не срыгивает. Не нуждается в дополнительной оксигенации. Дыхательных нарушений нет. В легких дыхание проводится во все отделы, хрипов нет. Показатели гемодинамики стабильные. Широкое пупочное кольцо. Сохраняется при нагрузке стридорозный компонент.

Клинический диагноз в стационаре: врожденная пневмония. Гемодинамически значимый функционирующий открытый артериальный проток (клепирование артериовенозного шунта). Некротизирующий энтероколит. Бронхолегочная дисплазия, легкое течение. Анемия недоношенных. Тяжелая асфиксия при рождении. Очень низкая масса тела при рождении. Церебральная ишемия II степени. Недоношенность.

Диагноз при выписке домой: ретинопатия недоношенных II степени. Недоношенность.

Результат: у больного было предотвращено развитие тяжелой формы БЛД, в катамнезе до 6 месяцев дыхательные расстройства не отмечаются, признаков БЛД нет. В процессе проведения профилактического курса СТ-терапии было введено 300 мг препарата Сурфактант-БЛ.

Пример 2.

Недоношенная девочка с ЭНМТ при рождении от матери С. 30 лет от I беременности, протекавшей с кровянистыми выделениями с 13 недель, в 20 недель ретроамниотической гематомой (лечение стационарное), от I преждевременных оперативных родов, кесарево сечение на 26-27 неделе беременности в связи с прогрессирующей отслойкой плаценты. Родилась массой тела 766 г, длиной 34,5 см с оценкой по шкале Апгар 5/7 баллов.

Реанимационные мероприятия в род. зале: в связи с нерегулярным дыханием интубирована на 40 с жизни и переведена на ИВЛ. С профилактической целью введен куросурф в дозе 160 мг/кг болюсно. В тяжелом состоянии доставлен в транспортном инкубаторе в блок реанимации.

Течение раннего неонатального периода.

Состояние ребенка после рождения расценивалось тяжелым. В асептических условиях произведена катетеризация пупочной вены, начата инфузионная терапия. В отделении реанимации в связи с эффективностью дыхания экстубирована и переведена на неинвазивную вентиляцию. Назначена а/б терапия, иммунотерапия, дофамин в дозе 1 мкг/кг/мин с учетом снижения сократительной функции миокарда. С конца 1 с/ж. снижен уровень респираторной поддержки, ребенок переведен на NCPAP, начато энтеральное питание в объеме трофической смесью «Пренутрилон». С 3 с/ж. отмечается ухудшение состояния, нарастание дыхательных нарушений - апноэ, в связи с чем повышен уровень респираторной поддержки, с NCPAP переведена на неинвазивную вентиляцию легких (Biphasic). Учитывая срыгивание желчью с 6 с/ж. отменено энтеральное кормление в течение 5 суток. С 14 с/ж. с целью профилактики развития БЛД назначено ингаляционное введение сурфактанта БЛ в дозе 75 мг/кг, проведено 3 сеанса (14-15-16 с.ж.). После 1-го введения ребенок вновь переведен на NCPAP. В связи с анемизацией проведена гемотрансфузия эритроцитной массы О (I) Rh(отр) в объеме 15 мл/кг (3 сеанса гемотрансфузии на 16 с/ж., 21 с/ж. и 28 с/ж.). В последующем коррекция анемии проводилась Рекармоном (с целью стимуляции эритропоэза), мальтофером, фолиевой кислотой, вит. «Е».

Учитывая длительное сохранение инфекционного токсикоза, угнетения церебральной активности, ребенок проконсультирован с неврологом и с целью исключения грибковой этиологии назначено исследование спинномозговой жидкости (СМЖ). В возрасте 29 с/ж. произведена с диагностической целью люмбальная пункция. При офтальмологическом скрининговом исследовании выявлена преретинопатия с высоким риском прогрессирования - 30 с/ж., назначены глазные капли эмоксипим. В возрасте 32 с/ж. отменено парентеральное питание, ребенок переведен на полное энтеральное питание. С лечебной целью на 35 с/ж. назначен верошпирон из расчета 4 мг/кг/сут × 2 раза per os. Несмотря на проведенное лечение сохранялась зависимость от респираторной поддержки. 47 дней ребенок получал респираторную поддержку. Восстановление массы тела при рождении достигнуто к 18-19 суткам жизни. На 52 с/ж. отмена а/б терапии (гентамицин per os), в возрасте 53 с/ж. по данным УЗИ головного мозга выявлено субэпендимальное кровоизлияние в теменной области размерами 2,0×0,8×0,3 см.

Контроль УЗИ головного мозга в возрасте 57 с/ж. - без динамики. Назначен охранительный режим, кормление через желудочный зонд, кувезное содержание, мониторинг витальных функций.

Рентгенологическое исследование 09.03.09. Понижение прозрачности в прикорневых зонах с обеих сторон, больше справа, за счет усиления легочного рисунка, мелкоочаговых теней, перибронхиальных реактивных изменений. Купол диафрагмы слева нечеткий. Отмечается уплотнение междолевой плевры справа. Газовый пузырь желудка без изменений, петли кишечника пневматизированы достаточно.

Рентгенологическое исследование 13.04.09. Легочные поля прозрачны, без очаговых и инфильтративных теней, отмечается выраженное усиление бронхососудистого рисунка с обеих сторон, диффузные. Кишечник раздут газом. Заключение: Бронхолегочная дисплазия?

На момент перевода в отделение патологии новорожденных.

Состояние средней степени тяжести, стабильное. Активная. Термостабильная. Оксигенируется достаточно. Кожные покровы бледно-розовые чистые. Кормится через желудочный зонд (охранительный режим) усваивает по 32 мл сцеженного материнского молока с фортификатором Friso BMF. Эпизодов апноэ не отмечается. Дыхание самостоятельное, регулярное. Гемодинамика стабильная. Курс Эпокрина завершен 1 мая (продолжительность 6 недель) Мочится достаточно. Стул желтый оформленный. При выписке: постконцептуальный возраст при выписке 34 недель 2 дня. Масса 1458 г (+692 г), длина 43 см, окр. гол. 30 см, окр. груди 24,5 см.

Диагноз клинический:

Основной: Респираторный дистресс-синдром. Бронхолегочная дисплазия, легкое течение.

Осложнения: Некротизирующий энтероколит, I стадия.

Сопутствующий: Асфиксия средней степени тяжести при рождении. Апноэ недоношенных. Ишемическая нефропатия. Агенезия полости прозрачной перегородки. Неонатальная гипогликемия. Анемия недоношенных.

Фон: Экстремальная низкая масса тела. Недоношенность.

Результат: у больного было предотвращено развитие БЛД, в ПКВ 36 недель ребенок не нуждался в дотации дополнительного кислорода, у него не отмечались признаки БЛД, в катамнезе до 6 месяцев дыхательные расстройства и признаки БЛД также не отмечаются. В процессе проведения профилактического курса СТ-терапии было введено 225 мг препарата Сурфактант-БЛ.

Пример 3.

Недоношенная девочка с ЭНМТ при рождении от матери Б. 34 лет с отягощенным анамнезом (субклинический гипотиреоз, бесплодие II, 2 искусственных аборта), от 3 беременности, наступившей после ЭКО, протекавшей на фоне раннего токсикоза, на фоне плацентарной недостаточности во 2 триместре, прогрессирующего гестоза, антенатальной гибели одного из плодов (из монохориальной двойни), трансфузионного синдрома. От первых преждевременных оперативных родов на 28 неделе гестации, путем кесарева сечения. Дата родов: 29.04.08. Пол: женский. Масса тела при рождении 980 г, длина 35 см. Профилактика дистресс-синдрома проводилась на 27-28 нед. гестации.

Течение неонатального периода. Девочка родилась в тяжелой асфиксии с оценкой по шкале Апгар 5/6 баллов. На фоне проведения масочной вентиляции на третьей минуте жизни восстановилось самостоятельное дыхание. В связи с его нерегулярностью ребенок переведен на ИВЛ. На 15 минуте жизни с профилактической целью введен Куросурф 130 мг/кг. В транспортном инкубаторе ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии в тяжелом состоянии, обусловленном реализацией респираторного дистресс-синдрома на фоне морфофункциональной незрелости, глубокой недоношенности. В возрасте 1 часа жизни ребенок экстубирован и переведен на респираторную поддержку методом СРАР через назальные канюли. На 4 сутки жизни, учитывая незначительные проявления ДН, снят с респираторной поддержки. На 4 сутки жизни диагностирован открытый артериальный проток, гемодинамически значимый. На 8 сутки жизни, учитывая нарастание респираторно-гемодинамических нарушений на фоне функционирующего артериального протока Д=2,6 мм, ребенок вновь переведен на респираторную поддержку методом NCPAP. С целью закрытия АОП с 8 суток жизни проводилась терапия ибупрофеном(«Pedea») 10 мг/кг/сутки №3, с ограничением объема вводимой жидкости до 150 мл-160 мл/кг. В динамике с тенденцией к закрытию до 1 мм, гемодинамически незначим. С целью профилактики бронхолегочной дисплазии проводилась ингаляционная терапия сурфактантом БЛ 75 мг/кг/мин №3 на 21, 23, 25 с/ж. отмечается положительная динамика. На 27 сутки жизни ребенок снят с NCPAP, до 32 суток жизни периодически проводилась диффузная дотация О2 потоком 1-2 л/мин. В последующем оксигенируется удовлетворительно на «воздухе».

С 18 часов жизни ребенок получал трофическое питание Пренутрилоном. С 6 суток жизни получает нативное молоко, обогащенное фортификатором. Отмечались умеренные проявления дискинезии желудочно-кишечного тракта. Проводилась ферментотерапия. Полный объем энтерального кормления достигнут 20 суткам жизни. С 15-х суток жизни ежедневно проводились сеансы «Кенгуру» продолжительностью 1 час. Переносимость удовлетворительная. С 13 суток жизни с целью коррекции анемии проводилась терапия Рекармоном 250 тыс./кг п/к, мальтофером, фолиевой кислотой, вит. Е. Осматривался окулистом на 21 сутки жизни в 32 недели постконцептуального возраста - патологии не выявлено.

На момент перевода 34 дня: масса 1401 (+420 г), состояние средней тяжести, в кювезе, термостабилен. Уровень церебральной активности незначительно снижен. Сосет охотно до 26 мл нативного молока, обогащенного фортификатором, усваивает. После кормления кратковременно отмечается лабильность сатурации, восстанавливается самостоятельно. Весовая динамика положительная. Кожа бледно-розовая. Пупочная ранка чистая. Дыхательных нарушений нет, периодически тахипное до 64 в мин, в дополнительной дотации кислорода не нуждается. Седцебиение ритмичное, признаков недостаточности кровообращения нет. Живот мягкий, печень +1.5 см, стул самостоятельный желтый. Диурез 3-5 мл/кг/ч. Рентгенограмма органов грудной полости от 01.05.08, усиление бронхососудистого рисунка. От 20.05.07 без патологии.

Диагноз клинический:

Основной: Респираторный дистресс-синдром.

Осложнения: Открытый артериальный проток. НК 0 ст.

Сопутствующий: Конъюгационная желтуха. Задержка внутриутробного развития по гипотрофическому типу. Тяжелая асфиксия при рождении. Анемия недоношенных.

Фон: Экстремально низкая масса тела. Недоношенность.

Результат: у больного было предотвращено развитие БЛД, в ПКВ 36 недель ребенок не нуждался в дотации дополнительного кислорода, у него не отмечались признаки БЛД. В процессе проведения профилактического курса СТ-терапии было введено 225 мг препарата Сурфактант-BL.

Пример 4.

Недоношенный мальчик З. с ЭНМТ при рождении от матери 24 лет инвалида I группы, сахарный диабет I типа с 11 лет, потеря зрения в 2005 году (пересадка хрусталика), пиелонефрит, ретинопатия III степени, диабетическая нефропатия (протеинурия), артериальная гипертензия, гипотиреоз (во время данной беременности). От I беременности, наступившей самопроизвольно, дихориальная двойня, протекавшей в I триместре - с гипогликемией, железодефицитной анемией, II триместре - уреаплазмозом, микоплазмозом, гестозом, анемией, гипотиреозом. Мать получала терапию инсулином в дозе 40 ЕД, тироксином в дозе 50 мкг/сутки, вильпрофеном - 1000×2 раза в день. От преждевременных оперативных, кесарево сечение по состоянию беременной II из двойни. Родился с трехкратным тугим обвитием пуповины вокруг туловища и ножек. Масса тела при рождении 998 г, длина 37 см.

Реанимационные мероприятия в род. зале: санация слизи из желудка и из верхних дыхательных путей, ИВЛ мешком Амбу в течение 5 минут, NCPAP с 6-й минуты жизни. Оценка по Апгар 5/7 балла. Профилактика гонобленореи Альбуцид 20% № 3.

Течение раннего неонатального периода.

Родился в асфиксии средней степени тяжести. Состояние при рождении очень тяжелое за счет РДС. С рождения на дыхательной поддержке методом NCPAP, в возрасте 2-х часов жизни с лечебной целью введен Куросурф из расчета 200 мг/кг, учитывая неэффективность NCPAP в режиме Biphasic, переведен на ИВЛ. В первые сутки жизни выставлен диагноз с-м Пьера Робина. Учитывая гемодинамически значимый ОАП, в возрасте 11-х суток жизни проведена его медикаментозная коррекция индометацином (2-кратное введение). Ребенок получал комплексную терапию: частичное парентеральное питание, кардиотоническую терапию. В связи с анемией недоношенных трижды проводилась ее коррекция переливанием эритроцитарной массы с индивидуальным подбором донора (на 15,31 и 67 сутки жизни). С целью профилактики развития БЛД ребенку с пролонгированной ИВЛ проводилось позднее ингаляционное введение Сурфактанта БЛ (на 19, 20, 21 с.ж.) из расчета 53 мг/кг/на введение. Общая продолжительность ИВЛ - 27 суток. В возрасте 26 суток жизни с учетом рентгенологической картины выставлен диагноз неонатальной пневмонии на фоне РДС. Респираторная поддержка с помощью NCPAP начата на 27 сутки жизни и прекращена на 52 сутки (12.01.09). Неоднократно консультирован челюстно-лицевым хирургом в динамике (из РДКБ), с 52 суток жизни налажены глубокие носовые канюли для облегчения дыхания с проведением их за корень языка. Оперативная коррекция порока в тот момент была невозможна из-за небольшого размера ребенка, рекомендовано продолжить консервативную терапию, направленную на облегчение проведения дыхания (мононазальная глубокая канюля, зондовое кормление с постепенной тренировкой самостоятельного сосания). Учитывая потребность в кислороде <30%, периодически в течение суток, в возрасте 36 нед. ПКВ выставлен диагноз БЛД - легкая степень. При исследовании сетчатки глаз с помощью аппарата RetCam имелись признаки ретинопатии I-II степени обоих глаз. Осмотрен окулистом на 78 с.ж. - патологии не выявлено. С 98 суток не отмечается эпизодов апноэ и десатурации, не нуждается в дополнительном кислороде. Дышит через носовые воздуховоды без затруднений в любом положении (на боку, спине, животе), без носовых воздуховодов самостоятельное дыхание затруднено, с 29.03.09 может обходиться без воздуховодов до 12 часов в сутки. Со 116 суток жизни (3 мес. 24 дня) начато пробное кормление с помощью поильника Хабермана. Сосет активно, но быстро устает, докармливается через орогастральный зонд до полного объема.

Проведенное лечение: антибактериальная терапия, иммунотерапия, антигеморрагическая терапия, эубиотическая терапия, инфузионная терапия, терапия анемии, лечение синдрома апноэ, терапию ретинопатии, профилактика рахита, симптоматическое лечение.

Консультация зав. отделением челюстно-лицевой хирургии РДКБ (04.03.09) Заключение: учитывая то, что ребенок адаптирован к самостоятельному дыханию через носовые канюли, наложение трахеостомы нецелесообразно из-за возможности присоединения вторичной инфекции. Устранение расщелины неба и недоразвития нижней челюсти технически в настоящее время невозможно. Таким образом, целесообразен перевод в специализированное отделение по месту жительства с последующей консультацией в отделении челюстно-лицевой хирургии РДКБ в возрасте не ранее 2,5-3 лет.

Заключение невролога (17.02.2009): у ребенка имеется риск формирования задержки двигательного и психоэмоционального развития, носящий вторичный гипоксический генез, связанный с с-мом Пьера-Робина. Рекомендации: хирургическая коррекция порока, после ее коррекции - реабилитация неврологических нарушений в условиях специализированного стационара.

При рентгенологическом исследовании отмечались начальные признаки БЛД: 20.11.08 и 21.11.08 - усиление бронхососудистого рисунка с обеих сторон. 24.11.08 и 25.11.08 - усиление бронхососудистого рисунка справа. 03.12.08 - правосторонняя пневмония. 16.12.08 - правосторонняя пневмония, гиповентиляция с обеих сторон. 16.01.09 - усиление бронхососудистого рисунка с обеих сторон, начальные признаки БЛД. 30.01.09 - признаки двухсторонней пневмонии. 25.02.09 - признаки правосторонней пневмонии. УЗИ головного мозга: 20.11.08, 08.12.08, 05.01.09, 16.01.09, 09.02.09 - патологии не выявлено.

УЗИ сердца: 28.11.2008 - ОАП (2,3 мм) с лево-правым сбросом, ООО, 03.11.2008 - ОАП (0,15 см), ООО - 0,3 см, 02.12.08 - ОАП не визуализируется, 22.01.09 - ОАП (0,35 см). УЗИ внутренних органов: 20.11.08, 25.11.08 - патологии не выявлено.

Определение антител к вирусам (бук. мазок, моча) ЦМВ, ВПГ (ПЦР) 21.11.08, 22.01.09, 30.01.09, 06.03.09 - антитела не обнаружены; HSV - I/II методом ИФА - нет заболевания (20.11.08, 15.12.08, 02.01.09, 06.03.09).

Исследование мазков на наличие ВПГ, ЦМВ, хламидии, микоплазму, уреаплазму - отрицательные анализы (21.11.08, 15.12.08, 22.01.09).

Клинический диагноз: Основной: синдром Пьера-Робина (Q 87.0) Сопутствующий: Реконвалесцент неонатальной пневмонии на фоне РДС (Р 24.0). Апноэ недоношенных (Р 28.0). Ретинопатия недоношенных I-II степени (Н 35.1) Фон: ЭНМТ при рождении (Р 07.0). Недоношенность. Асфиксия средней степени при рождении (Р 21.1).

Переведен: 31.03.2009 года по месту жительства в состоянии средней тяжести. Масса тела (31.03.09): 2868 г (+1870), окр. гол. - 32 см, окр. гр. - 31 см, длина - 52 см.

Результат: несмотря на тяжелый порок развития, связанный с дыхательной системой и ЭНМТ при рождении, у больного было предотвращено развитие БЛД, в ПКВ 36 недель ребенок не нуждался в дотации дополнительного кислорода, у него не отмечались признаки БЛД. В процессе проведения профилактического курса СТ-терапии было введено 225 мг препарата Сурфактант-BL.

В табл.4 представлены результаты применения поздней терапии Сурфактантом БЛ с помощью небулайзера с генератором аэрозоля OnQ Aeroneb® Pro у новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ при рождении с пролонгированной NCPAP (более 2-х недель) с целью профилактики БЛД.

Таблица 4 Результаты применения поздней терапии Сурфактантом БЛ (СТБЛ) у новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ при рождении с пролонгированной NCPAP (более 2-х недель) (N=7M±SD) Гестационный возраст (недели) Масса (г) Длина (см) К-во введений СТБЛ Доза СТБЛ (на 1 введение) Время 1 введения (дни) Время окончания NCPAP (дни)         мл/кг     29,14±1,65
(27-32) 1085±122,5
(930-1265) 35,4±1,9
(32-38) 2,25±0,53
(2-3) 72,29±7,18
(56-75) 21,57±3,91
(17-29) 25,57±4,65
(20-33) P.S. Из 7 детей 5 получили при рождении Curosurf (по методу INSURE), одному ребенку проводилась терапия СТБЛ после клипирования ОАП, только у 2-х детей к 36 неделе постконцептуального возраста отмечались признаки БЛД легкой степени, которые исчезли в катамнезе до 6 месяцев.

Предлагаемый способ по сравнению с описанными другими авторами имеет ряд существенных преимуществ.

1. Способ позволяет предотвратить развитие БЛД у больных с РДС, врожденной пневмонией и тем самым повысить их выживаемость и снизить инвалидность.

2. Способ требует небольшого количества препарата Сурфактанта БЛ для профилактики БЛД, в сравнении с известными способами, при которых требуется в 2 раза больше этих дорогостоящих препаратов. Следует учесть, что стоимость импортных сурфактантов в 3-4 раза выше стоимости отечественного сурфактанта БЛ.

3. Использование генератора аэрозоля OnQ Aeroneb® Pro не требует коррекции потока дыхательной смеси и не влияет на параметры ИВЛ и NCPAP. При этом суспензия сурфактанта дополнительно не нагревается, поэтому свойства его не нарушаются.

4. Немаловажным достоинством предлагаемого способа является использование препарата Сурфактант-БЛ - природного легочного сурфактанта, содержащего 89% фосфолипидов, 9% нейтральных липидов и характеризующегося высоким содержанием сурфактант-ассоциированных белков - 2,0%. Это, с нашей точки зрения, обеспечивает более эффективное функционирование сурфактанта и быструю нормализацию легочных функций и газообмена.

Способ разработан сотрудниками отделения реанимации и интенсивной терапии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и прошел клиническое испытание на 15 больных с ОНМТ и ЭНМТ при рождении с высоким риском развития БЛД.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Northway WH Jr, Rosan RC, Porter DY: Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline-membrane disease: bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med 1967; 276:357-368.

2. Bancalari E, Abdenour G, Feller R. Bronchopulmonary dysplasia: clinical presentation. J Pediatr - 1979; 95(5 Pt 2):819.

3. Shennan A, Dunn M, Ohlsson A: Abnormal pulmonary outcomes in premature infants: prediction from oxygen requirement in the neonatal period. Pediatrics - 1988; 82:527.

4. Jobe and Bancalari, Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163:1723-1729.

5. Richard A. Ehrenkranz et al. Validation of the National Institutes of Health Consensus Definition of Bronchopulmonary Dysplasia. Pediatrics. December 2005; 116:1353-1360.

6. Abman S, Croothius J. Pathophysiology and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Clin Noth Am - 1994; 41:277.

7. Sahni R, Ammari A, Suri M, et al. Is the new definition of bronchopulmonary dysplasia more useful? J Perinatol - 2005; 25:41.

8. Merrill JD, Ballard RA, Cnaan A, Hibbs AM, Godinez RI, Godinez MH, Truog WE, Ballard PL. Dysfunction of pulmonary surfactant in chronically ventilated premature infants. Pediatr Res. 2004 Dec; 56(6):918-26. Epub 2004 Oct 20.

9. Matthew Laughon, MD, MPH, Carl Bose, MD, Fernando Moya, MD, Judy Aschner, MD, Steven Mark Donn, MD, Christopher Morabito, MD, James John Cummings, MD, Robert Segal, MD, Carlos Guardia, MD, Genzhou Liu, PhD for the Surfaxin Study Group / A Pilot Randomized, Controlled Trial of Later Treatment With a Peptide-Containing, Synthetic Surfactant for the Prevention of Bronchopulmonary Dysplasia. PEDIATRICS Vol.123 No.1 January 2009, pp.89-96 (doi: 10.1542/10.1542/peds.2007-2680).

10. А.Г.Антонов, Е.Н.Байбарина, O.B.Ионов, А.Ю.Рындин. Современная концепция респираторной терапии у новорожденных детей. Журнал Акушерство и гинекология М., 2007, №6, стр.25-27.

11. P.H.Dijk A.Heikamp D.A.Piers E.Weller S.Bambang Oetomo / Surfactant nebulisation: safety, efficiency and influence on surface lowering properties and biochemical composition. Intensive Care Med (1997) 23:456-462 Springer-Verlag 1997.

12. E Berggren, M Liljedahl, В Winbladh, В Andreasson, T Curstedt, В Robertson and J Schollin Sachsska Hospital, Stockholm; O¨ rebro Medical Centre Hospital, O¨ rebro; Malmo¨ University Hospital, Malmo¨; Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden / Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome. Acta Paediatr 89:460±4. 2000.

13. Finer NN, Merritt ТА, Bernstein G, Job L, Mazela J, Liu G.E-PAS(2006):59:4848.138.

14. Розенберг О.А., Шалджян А.А., Суйлиев A.A. и др. Способ получения легочного сурфактанта. 1995 (приоритет), 1996 (per) N 2066197. Бюллетень изобретений N 25, 1996 год.

15. Розенберг О.А., Шалджян А.А., Суйлиев А.А. и др. Способ получения легочного сурфактанта. 1995 (приоритет), 1996 (per) N 2066198. Бюллетень изобретений N 25, 1996 год.

16. О.А.Розенберг. Легочный сурфактант и его применение при заболеваниях легких. Общая реаниматология, 2007, III; 1, стр 66-77.

17. А.Ю.Рындин, А.Г.Антонов, О.В.Ионов. Заместительная терапия сурфактантом у новорожденных. Журнал Акушерство и гинекология М., 2007, №6, стр.3-5.

18. Schurch S., Bachofen Н. Biophysical aspects in the design of a therapeutic surfactant. // In: Surfactant Therapy for Lung Disease. Ed. Robertson B. and Taeusch H.W. - N.Y., 1995. - P.3-29.

19. Gunter A., Seeger W. Resistance to surfactant inactivation. In: Surfactant Therapy for Lung Disease. Ed. Robertson B. and Taeusch H.W. - N.Y., 1995. - P.269-292.

20. van Iwaarden J.F., van Golde L.M.G. Pulmonary surfactant and lung defense. In: Surfactant Therapy for Lung Disease. Ed. Robertson B. and Taeusch H.W., N.Y., 1995. - P.75-92.

21. Suwabe A, Otake K, Yakuwa N. et al. Artificial surfactant (Surfactant-TA) modulates adherence and superoxide production of neutrophils. Am J Respir Crit Care Med, 1998, V. - 158, N 6, P. - 1890-1899.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано в качестве профилактики бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Для этого новорожденным, находящимся не менее 7 суток жизни на неинвазивной ИВЛ в режиме Biphasic/DuoPAP через назальные канюли или в режиме CPАР через назальные канюли и на инвазивной ИВЛ вводят "Сурфактант БЛ" в разовой дозе 53-75 мг/кг. Введение осуществляют от 8 до 27 суток жизни включительно, сеансами по 10-15 минут в зависимости от объема суспензии Сурфактанта БЛ посредством небулайзера с генератором аэрозоля OnQ Aeroneb® Pro. Максимально проводят 5 сеансов. Способ позволяет предотвратить развитие бронхолегочной дисплазии у данной категории пациентов за счет введения сурфактанта БЛ, содержащего сурфактант-ассоциированные белки посредством небулайзера, позволяющего вводить препарат со скоростью, оптимальной для альвеолярного осаждения, сохраняя его молекулярную целостность. 4 табл.

Способ профилактики бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении путем введения сурфактанта, отличающийся тем, что новорожденным, находящимся на неинвазивной ИВЛ в режиме Biphasic/DuoPAP через назальные канюли или в режиме CPАР через назальные канюли и на инвазивной ИВЛ не менее 7 сут жизни, в качестве сурфактанта вводят "Сурфактант БЛ" в разовой дозе 53-75 мг/кг, введение осуществляют с помощью небулайзера с генератором аэрозоля OnQ Aeroneb® Pro от 8 до 27 сут жизни включительно, сеансами по 10-15 мин в зависимости от объема суспензии Сурфактанта БЛ, при этом максимально проводят 5 сеансов.