Способ прогнозирования кровотечений у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела Российский патент 2017 года по МПК G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для прогнозирования кровотечений у недоношенных новорожденных с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ).

Актуальность

До настоящего времени определение состояния свертывающей системы крови - важный аспект диагностики и прогнозирования экстренных состояний, востребованный в неонатологии. По данным Faye В.F. et al. (2013), распространенность геморрагического синдрома среди недоношенных детей составляет 26,8%, преобладают висцеральные кровотечения, в том числе легочные (34,1%), желудочно-кишечные (31,7%), кожные (26,8%), церебральные (17%) [1].

Для недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ исследование свертывания крови имеет большое значение, поскольку эти дети подвергаются риску серьезных осложнений при адаптации к внеутробной жизни, а геморрагические расстройства, а именно кровотечения, значительно увеличивают заболеваемость и смертность в этой группе [2].

В настоящее время отмечен повышенный интерес к методу тромбоэластографии (ТЭГ), суть которого заключается в интегральной оценке состояния всей системы гемостаза от стадии инициации свертывания до его распространения, позволяющий оценить кинетику образования сгустка, его прочность и интенсивность лизиса. В этой связи прогнозирование кровотечений у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ с применением ТЭГ, а именно его параметра лизиса, является актуальным.

Известен способ прогнозирования геморрагического синдрома у гематологических больных при тромбоцитопении менее 20×10⁹/л путем оценки состояния больного в баллах по шкале оценки полиорганной дисфункции А.Л. Левита с соавторами (патент №2185089 RU). Эта шкала включает параметры, определяющие состояние десяти основных органов и систем организма: терморегуляция, сердечно-сосудистая, дыхательная, почки, метаболизм, печень, коагулопатия, интоксикация, центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт. Каждая система может находиться в одном из четырех состояний: норма, компенсация, субкомпенсация и декомпенсация. При суммарной оценке 120 баллов и более прогнозируют высокий риск развития клинически значимого геморрагического синдрома, а при суммарной оценке менее 120 баллов - низкий риск развития клинически значимого геморрагического синдрома (Патент №2311638 Российская Федерация. Способ прогнозирования геморрагического синдрома у гематологических больных / Костин А.И., Константинова А.С., Левит А.А. // Изобретения. Полезные модели. - 2007. - №33).

Недостатки способа

1. Данный способ применяется только для гематологических больных с тромбоцитопенией менее 20×10⁹/л.

2. Данный способ является трудоемким, так как требует определения клинического лабораторного исследования (анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов) у этих больных и оценки состояния большинства органов и систем организма.

Известен способ прогноза развития геморрагических осложнений в родах по данным системы гемостаза во второй половине беременности путем мониторинга системы гемостаза беременных женщин во втором и третьем триместрах гестации. Во II триместре в качестве информативных признаков гемостазиограммы выявляют тромбиновое время и концентрацию фибриногена. С помощью метода распознавания образов определяют значение функции F по формуле: F=0,96А-0,042Б-2,51, где А - концентрация фибриногена, г/л, а Б - тромбиновое время, с. При значении F больше 0,31 прогнозируют физиологическую кровопотерю. При значении F меньше -0,27 прогнозируют патологическую кровопотерю в родах. Затем в III триместре в качестве информативных признаков определяют концентрацию фибриногена β в плазме, уровень Д-димеров, число тромбоцитов и параметр K тромбоэластограммы, регистрируемый в условиях высококонтактной активации гемокоагуляции. С помощью метода распознавания образов определяют значение функции Р по формуле Р=-0,89С-0,59Д+0,014Е+0,012G-1,14, где С - концентрация фибриногена β в плазме, г/л, Д - уровень Д-димеров, нг/мл, Е - число тромбоцитов, 109/мл, G - параметр K, мм. При значении Р больше 0,2 прогнозируют физиологическую кровопотерю. При значении Р меньше -0,2 прогнозируют патологическую кровопотерю в родах. Значения F в диапазоне от -0,27 до 0,31, а Р - от -0,2 до 0,2 принимают за зоны неопределенного прогноза (Патент РФ на изобретение №2156469. Российская Федерация. Способ прогноза развития геморрагических осложнений в родах по данным системы гемостаза во второй половине беременности / Медвинский И.Д., Якубович О.И., Зислин Б.Д. и др. // Полезные модели. - 2000. - №26).

Недостатки способа

1. Прогноз требует длительного времени наблюдения.

2. Способ является трудоемким, так как кровь забирается на определение количества тромбоцитов, гемостазиограммы и ТЭГ.

3. Способ неприменим для новорожденных детей.

Наиболее близким по техническому решению является способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у недоношенных новорожденных путем биохимического исследования крови беременных, поступивших на госпитализацию с угрозой преждевременных родов. В периферической крови определяют концентрацию альфа-1 антитрипсина, малонового диальдегида, нитритов, учитывают срок беременности, наличие или отсутствие фетоплацентарной недостаточности и рассчитывают дискриминантную функции Y по формуле. При значении Y<0 и реализации риска преждевременных родов в течение 7 суток прогнозируют возникновение ВЖК у новорожденного (Патент №2303782. Российская Федерация. Способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей / Кузьменко Г.Н., Назаров С.Б., Попова И.Г. и др. // Полезные модели. Изобретения, 2007. - №21. - С. 16). Указанный способ избран нами в качестве ближайшего аналога, однако он имеет ряд существенных недостатков.

1. Способ позволяет прогнозировать только ВЖК.

2. Прогноз осуществляется в течение первых семи суток жизни.

Указанные недостатки предлагается устранить в заявляемом способе.

Техническим результатом заявляемого способа является прогнозирование различных кровотечений у недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Технический результат достигается путем определения на 1-2 сутки жизни новорожденного показателя 30-минутного лизиса сгустка крови (LY30) по данным тромбоэластограммы (ТЭГ), с учетом назначения вида респираторной терапии новорожденного (СРАР или ИВЛ) и определения концентрации вдыхаемого кислорода на момент взятия крови (fiO₂), с последующим расчетом дискриминантной функции (Y), при значении которой меньше нуля прогнозируют кровотечение у новорожденных с точностью 89%.

Способ осуществляется следующим образом.

В течение 1-2 суток жизни у ребенка забирают венозную кровь в количестве 340 мкл, взятой из периферической вены в стандартизированную пробирку, с использованием 3,2% цитрата натрия. Для интерпретации показателя 30-минутного лизиса сгустка крови (LY30) исследование выполняют, используя тромбоэластограф «TEG 5000» фирмы Haemoscope Corporation (USA) в течение 30 мин в соответствии с инструкцией к прибору. Учитывают вид назначения респираторной терапии в баллах и показателя fiO₂ - концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе на момент взятия крови.

Затем рассчитывают дискриминантную функцию (Y) по формуле:

Y=8,288-0,081×X1-2,553×Х2-0,056×Х3, где:

X1 - показатель ТЭГ LY30, в процентах (%);

Х2 - назначение респираторной терапии: неинвазивная респираторная терапия (назальный CP АР) - 1 балл, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) - 2 балла;

Х3 - концентрация fiO₂ в процентах (%).

При значении Y<0 прогнозируют кровотечение у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что взаимосвязь между видом респираторной терапии, показателями fiO₂ и ТЭГ - LY30 для прогнозирования кровотечений у недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ прослежена впервые.

По данным литературы, недоношенные новорожденные дети с ОНМТ и ЭНМТ сложно адаптируются к внеутробному существованию, им необходимо интенсивное лечение, в том числе включающее респираторную терапию. Установлено, что безопасной для ребенка считается концентрация кислорода во вдыхаемой смеси (fiO₂) ниже 60%. При наличии тяжелой сопутствующей патологии недоношенного новорожденного - внутриутробная инфекция, врожденная пневмония, респираторный дистресс-синдром, общая незрелость легких и сердца используются критичные (до 100%) концентрации кислорода во вдыхаемой смеси. Показатели fiO₂, ввиду токсичности высоких концентраций кислорода, могут привести к нарушениям гемостаза, хотя их использование жизненно необходимо, чтобы совершался адекватный газообмен (3).

Применение метода тромбоэластограммы (ТЭГ) обеспечивает быструю и комплексную оценку состояния гемостаза, с учетом оценки функционального состояния тромбоцитов по параметрам максимальной амплитуды (МА) и интенсивности лизиса сгустка на 30 минуте (по параметру LY30), что недоступно при выполнении обычных базисных тестов гемостазиограммы (4). LY30 представляет собой характеристику растворения сгустка - его лизиса на 30 минуте (инструкция к прибору). Предлагаемый параметр LY30 рассчитывается прибором автоматически.

Известно, что высокая концентрация кислорода повреждает эндотелий, при этом изменяется выработка специфических белков - регуляторов лизиса сгустка, что существенно изменяет литическую функцию крови в целом, в связи с этим, от регуляции лизиса зависит развитие массивных геморрагий.

Ранее использовалось определение длительности ИВЛ и fiO₂ у недоношенных новорожденных для оценки тяжести респираторного дистресс-синдрома (РДС) (4), параметры ТЭГ, в том числе LY30 у недоношенных новорожденных для комплексной оценки плазменного и клеточного компонентов гемостаза (5). Однако комплексное использование предлагаемых показателей (параметры LY30 по данным ТЭГ с учетом показателей fiO₂) ранее не проводилось. Их использование позволит своевременно прогнозировать развитие кровотечений у недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

Отличительные признаки способа

1. Определение у новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ на 1-2 сутки жизни показателя тромбоэластограммы 30-минутный лизис сгустка крови (LY30).

2. Учет вида респираторной терапии в баллах и концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе (fiO₂) на момент взятия крови.

3. Расчет дискриминантной функции (Y) по формуле:

Y=8,288-0,081×X1-2,553×Х2-0,056×Х3, где:

X1 - показатель LY30, в %;

Х2 - вид респираторной терапии: назальный CPАР - 1 балл, ИВЛ - 2 балла;

Х3 - концентрация fiO₂ в %.

При значении Y<0 прогнозируют кровотечение.

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами.

Пример 1. Ребенок Д. родился от I беременности, осложнившейся преэклампсией и отслойкой плаценты, путем операции кесарева сечения в 30 недель гестации. Оценка по шкале Апгар 1-3 балла, оценка при рождении дыхательной недостаточности по Даунсу 6 баллов, масса тела 987 граммов. Состояние с рождения расценено как крайне-тяжелое, ребенок угнетен, генерализованный цианоз, общая пастозность мягких тканей, мышечная атония, отмечалась одышка до 70 в минуту, выраженное участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, при аускультации дыхание в легких резко ослаблено, выслушиваются крепитирующие хрипы с обеих сторон. Признаки дыхательной недостаточности 3 степени. С учетом клинической картины и данных дополнительного исследования поставлен диагноз: респираторный дистресс-синдром новорожденных (РДСН), дыхательная недостаточность (ДН) 3 степени, врожденная пневмония, синдром задержки развития плода (СЗРП) III степени, недоношенность 30 недель. Ребенок находился в отделении реанимации новорожденных, с первых суток респираторная терапия осуществлялась методом ИВЛ. На вторые сутки была проведена оценка свертывающей системы крови методом ТЭГ - показатель LY30 составил 0%, на момент взятия крови концентрация fiO₂ составляла 80%. По заявляемому способу произведен расчет по формуле:

Y=8,288-0,081×0-2,553×2-0,056×80, где

0, 2, 80 - количественные характеристики заявляемых параметров - LY30, ИВЛ, fiO₂.

Y=-1,3, что меньше нуля. На 3 сутки у ребенка на фоне проведения ИВЛ развилось легочное кровотечение. Клинический диагноз: врожденная двухсторонняя пневмония на фоне РДСН, осложнившаяся легочным кровотечением, тяжелой анемией. Гипоксически-геморрагическое поражение ЦНС, церебральная ишемия III степени. Недоношенность 30 недель. ЭНМТ. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Пример 2. Ребенок С. родился от IV беременности, протекавшей на фоне вегетососудистой дистонии по смешанному типу, хронического пиелонефрита, плацентита. Роды путем кесарева сечения в 26 недель беременности. Оценка по шкале Апгар 2-4 балла, оценка дыхательной недостаточности при рождении по Даунсу 6 баллов, масса тела 923 грамма. Состояние с рождения крайне-тяжелое, кожные покровы цианотичные, цианоз носогубного треугольника, мышечная гипотония, одышка до 76 в минуту, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, при аускультации в легких дыхание ослаблено, крепитирующие хрипы с обеих сторон. С учетом клинической картины и данных дополнительного исследования поставлен диагноз: РДСН, врожденная пневмония, дыхательная недостаточность III степени. Ребенок находился на респираторной терапии методом ИВЛ с рождения в течение 28 часов. По заявляемому способу в конце 1 суток жизни была проведена оценка свертывающей системы крови методом ТЭГ - показатель LY30 составил 2%, на момент взятия крови концентрация fiO₂ – 50%. По заявляемому способу произведен расчет по формуле:

Y=8,288-0,081×2-2,553×2-0,056×50, где

2, 2, 50 - количественные характеристики заявляемых параметров - LY30, ИВЛ, fiO₂.

Y=0,22, что больше нуля. У ребенка прогнозируется отсутствие развития кровотечений. Прогноз по заявляемому способу подтвердился. В возрасте 28 часов жизни ребенок переведен на неинвазивную респираторную терапию (назальный CP АР). На 7 сутки жизни ребенок переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, где находился в течение 6 недель. Выписан домой под наблюдение участкового педиатра.

Пример 3. Ребенок С. родился от IV беременности, протекавшей на фоне хронического пиелонефрита, внутриутробная инфекция (ВУИ). Роды в 27 недель. Оценка по шкале Апгар 3-4 балла, оценка дыхательной недостаточности при рождении по Даунсу 5 баллов, масса тела 980 граммов. Состояние с рождения тяжелое, цианоз носогубного треугольника, акроцианоз, мышечная гипотония, частота дыхания 68 в минуту, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, при аускультации в легких дыхание ослаблено, крепитирующие хрипы с обеих сторон. С учетом клинической картины и данных дополнительного исследования поставлен диагноз: РДСН, врожденная пневмония, церебральная ишемия 2 степени, синдром угнетения. Ребенку с рождения респираторная терапия осуществлялась методом ИВЛ, через 7 часов после рождения ребенок переведен на неинвазивную респираторную терапию (назальный СРАР - 1 балл). В возрасте 16 часов жизни по заявляемому способу была проведена оценка свертывающей системы крови методом ТЭГ - показатель LY30 составил 1,9%, на момент взятия крови концентрация fiO₂ составила 30%. По заявляемому способу произведен расчет по формуле:

Y=8,288-0,081×1,9-2,553×1-0,056×30, где

1,9, 1, 30 - количественные характеристики заявляемых параметров - LY30, СРАР, fiO₂.

Y=3,9, что больше нуля. У ребенка прогнозируется отсутствие развития кровотечений. Прогноз по заявляемому способу подтвердился. На 9-е сутки ребенок переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, где находился в течение 6 недель. Выписан домой под наблюдение участкового педиатра.

Пример 4. Ребенок С. родился от III беременности, протекавшей на фоне плацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза. Первые самопроизвольные роды в 31 неделю. Оценка по шкале Апгар 4-5 баллов, оценка дыхательной недостаточности при рождении по Даунсу 4 балла, масса тела 1490 граммов. Состояние с рождения расценено как крайне-тяжелое, ребенок угнетен, генерализованный цианоз, общая пастозность мягких тканей, мышечная атония, отмечалась одышка до 78 в минуту, выраженное участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. С учетом клинической картины и данных дополнительного исследования поставлен диагноз: РДСН, врожденная пневмония, дыхательная недостаточность III степени, СЗРП III степени, недоношенность 31 неделя. Ребенок находился в отделении реанимации новорожденных, с первых суток респираторная терапия осуществлялась методом ИВЛ. Во вторые сутки жизни по заявляемому способу была проведена оценка свертывающей системы крови методом ТЭГ. Показатель LY30 составил 12,6%, на момент взятия крови fiO₂ составило 100%. Расчет по формуле:

Y=8,288-0,081×12,6-2,553×2-0,056×100, где

12,6, 2, 100 - количественные характеристики заявляемых параметров - LY30, ИВЛ, fiO₂.

Y=-3,44, что меньше нуля. У ребенка прогнозируется развитие кровотечений. У ребенка произошло кровоизлияние в III и IV боковые желудочки головного мозга, кровоизлияние в альвеолы и бронхи легких. Ребенок умер на 8 сутки жизни. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Преимущества способа.

1. Для выполнения способа требуется небольшое количество крови (0,5 мл).

2. Заявляемый способ, а именно ТЭГ, не требует больших временных затрат и осуществляется в течение 30 минут.

3. Обеспечивает быструю и комплексную оценку свертывающей системы крови, что недоступно при выполнении обычных базисных тестов коагуляции.

4. Позволяет своевременно определить тактику лечебных мероприятий у недоношенных детей.

5. Предлагаемый способ имеет высокую точность - 89%, чувствительность – 75%, специфичность – 94%.

Результаты исследования представлены в таблице 1.

Список литературы

1. Diagnostic and evolutionary aspects of hemorrhagic syndromes of the newborn in Dakar / B.F. Faye [et al.] // Arch Pediatr. - 2013. - Vol. 20, №2. - P. 164-170.

2. Частота геморрагических проявлений у глубоконедоношенных детей / Л.Б. Алиева, А.Г. Антонов, А.С. Буркова, А.А. Ленюшкина // Акушерство и гинекология. - 2011. - №2. - С. 53-57.

3. Особенности оказания медицинской помощи детям, родившимся в сроках гестации 22-27 недель / Д.О. Иванов [и др.]; под ред. Д.О. Иванова, Д.Н. Суркова. - СПб., 2013. - 131 с.

4. Инновационная технология оценки гемостатического потенциала крови недоношенных новорожденных / Г.Н. Кузьменко [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2015. - Т. 18, №2. - С. 14-17.

5. Функциональные особенности гемостаза доношенных и недоношенных новорожденных, по данным тромбоэластографии / Г.Н. Кузьменко [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - №5. - С. 14-17.

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Способ заключается в том, что у новорожденного с очень низкой и экстремально низкой массой тела на 1-2 сутки жизни определяют показатель тромбоэластограммы 30-минутный лизис сгустка крови (LY30). Затем учитывают вид респираторной терапии, концентрацию кислорода во вдыхаемом воздухе (fiO₂) на момент взятия крови и рассчитывают дискриминантную функцию (Y) по формуле:

Y=8,288-0,081×X1-2,553×Х2-0,056×Х3, где

X1 - показатель LY30 в %;

Х2 - вид респираторной терапии:

назальный СРАР - 1 балл, ИВЛ - 2 балла;

Х3 - концентрация fiO₂ в %

и при значении Y<0 прогнозируют кровотечение. Предлагаемый способ с высокой точностью, чувствительностью и специфичностью обеспечивает возможность прогнозирования кровотечений у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела, что позволяет своевременно определить тактику лечебных мероприятий. 4 пр., 1 табл.

Способ прогнозирования кровотечений у недоношенных новорожденных путем исследования периферической венозной крови, отличающийся тем, что у новорожденного с очень низкой и экстремально низкой массой тела на 1-2 сутки жизни определяют показатель тромбоэластограммы 30-минутный лизис сгустка крови (LY30), учитывают вид респираторной терапии и концентрацию кислорода во вдыхаемом воздухе (fiO₂) на момент взятия крови, затем рассчитывают дискриминантную функцию (Y) по формуле:

Y=8,288-0,081×X1-2,553×Х2-0,056×Х3, где

X1 - показатель LY30 в %;

Х2 - вид респираторной терапии:

назальный СРАР - 1 балл, ИВЛ - 2 балла;

Х3 - концентрация fiO₂ в %

и при значении Y<0 прогнозируют кровотечение.