Способ прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных новорожденных Российский патент 2025 года по МПК A61B6/50 A61B5/145 G01N33/50 G01N33/68 G01N33/72 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии и педиатрии и может быть использовано для раннего прогнозирования бронхолегочной дисплазии у детей с различной стадией развития легких

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) - хроническое диффузное паренхиматозное (интерстициальное) заболевание легких, развивающееся у недоношенных новорожденных в исходе респираторного дистресс-синдрома и/или недоразвития легких, диагностируемое на основании кислородозависимости в возрасте 28 суток жизни и/или 36 недель постконцептуального возраста (ПКВ), стойкого паренхиматозного поражения легких, подтверждаемого при исследовании газов крови и проведении рентгенографии органов грудной клетки (Клинические рекомендации. Бронхолегочная дисплазия. Союз педиатров России. 2023. С 97.)

Дыхательная система является наиболее уязвимой и подвержена наибольшему количеству осложнений, как в первые дни жизни, так и в дальнейшем.

Незрелые легкие плода являются фоном для формирования дыхательных нарушений у недоношенных детей, таких как транзиторное тахипноэ (P22.1), врожденные пневмонии (P23), бронхолегочная дисплазия (P27.1), респираторный дистресс-синдром (P22.0) (Badreldeen Ahmeda, Justin C. Konje. Fetal lung maturity assessment: A historic perspective and Non – invasive assessment using an automatic quantitative ultrasound analysis (a potentially useful clinical tool). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021 Mar;258:343-347. doi: 10.1016/j.ejogrb.2021.01.025. Epub 2021 Jan 18.) Структура патологии у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении, перенесших реанимацию, изменяется в зависимости от совершенствования методов интенсивной терапии: в частности, использование сурфактанта позволило уменьшить тяжесть синдрома дыхательных расстройств и частоту бронхолегочной дисплазии (Мерзлова Н.Б. Катамнез детей, рожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела / Н.Б. Мерзлова, Ю.В. Курносов, Л.Н. Винокурова и др. // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 3 (Часть 1). – С. 121-125). Основными факторами формирования БЛД является незрелость сурфактантной системы, баротравма, токсическое действие кислорода, внутриутробная инфекция, хорионамнионит, пневмонии в неонатальном периоде. В настоящее время БЛД рассматривается как группа заболеваний с различной патофизиологией.

Терапия бронхолегочной дисплазии представляет серьезную экономическую и реабилитационную нагрузку, что обуславливает необходимость раннего прогнозирования БЛД.

Отечественными и зарубежными авторами описаны методы прогнозирования бронхолегочной дисплазии, которые являются аналогами данного изобретения:

Способ прогнозирования тяжелого респираторного дистресс синдрома и бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных путем исследования белка клеток Клара (СС16) и ИЛ-6 в пуповинной крови. Низкая концентрация белков клеток Клара и повышение ИЛ-6 говорит о развитие тяжелого РДС и БЛД [Cord blood Clara cell protein CC16 predicts the development of bronchopulmonary dysplasia / Schrama AJ, Bernard A, Poorthuis BJ et al. // Eur J Pediatr. - 2008. - Nov.; 167(11): 1305-12].

Рентгенографическая шкала Эдвардса (Edwards D.K. Radiographic aspects of bronchopulmonary dysplasia. J. Pediatr. 1979; 95: 823-829) для оценки тяжести бронхолегочной дисплазии, согласно которой по каждому критерию (гиперинфляция, повышение прозрачности легочной ткани, фиброзно-интерстициальные и сердечно-сосудистые изменения) может быть выставлено от 0 до 2 баллов. Эта шкала позволяет оценить тяжесть бронхолегочной дисплазии. Максимальная оценка 10 баллов соответствует тяжелому течению заболевания.

Томографическая шкала определения тяжести БЛД, с оценкой пяти признаков: степень пневматизации легочной ткани (оценивается в единицах Хаунсфилда (HU), архитектоника легочного рисунка по долям легких, перибронхиальные изменения легочной ткани, распространенность пневмофиброза, сердечно - сосудистые изменения: легочная гипертензия, кардиомегалии. Каждый диагностический признак оценивают от 1 до 3-х баллов, баллы суммируют, и при величине 0 до 5 баллов диагностируют легкое течение БЛД, при количестве баллов от 6 до 10 - средне-тяжелое течение, а при величине от 11 до 15 баллов - тяжелое течение (Яцык Г.В., Давыдова И.В., Кустова О.В. / Патент на изобретение № 2401066 «СПОСОБ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ» (рег.№ 2008152138/14 от 29.12.2008). Опубликовано: 10.10.2010).

Недостатками перечисленных методов является то, что диагноз бронхолегочной дисплазии устанавливается уже после изменения легочной ткани. Так же эти методы требуют проведения высоко затратных методов исследования, привлечения узких специалистов, использования дорогостоящего оборудования.

Прототипом предложенного изобретения выбран «Способ прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении», при котором проводится доклиническое прогнозирование БЛД на основании параметров, определяемых при рождении: гестационного возраста,  концентрации интерферона-γ (IFN-γ), С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови из вены пуповины. При всех достоинствах данного метода способ имеет недостатки - использование его требует специального дорогостоящего оборудования и не учитывая степень развития легких недоношенного ребенка.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования бронхолегочной дисплазии у новорожденных с различной стадией развития легких с использованием параметров, определяемых в первые стуки жизни новорожденного и входящих в стандарт обследования недоношенного новорожденного согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 10 мая 2017 г. № 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи", а именно: гестационный возраст, вес при рождении, оценка по шкале Апгар, наличие ВЖК по данным нейросонографии в первые стуки жизни, показатели pO2, K+ по газам крови, значение PLT в общем анализе крови, непрямого билирубина в биохимическом анализе крови, заключения рентгенографии в первые сутки жизни.

Технический результат: прогнозирование развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных с различной стадией развития легких позволяет оптимизировать тактику ведения детей в отделении реанимации и патологии новорожденных.

Заявляется способ прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных новорожденных, отличающийся тем, что определяют стадию развития легких с использованием данных рентгенографического исследования при помощи метода компьютерной морфометрии, проводят оценку по шкале Апгар на 5-й минуте жизни, определение наличия или отсутствия внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) по данным нейросонографии (НСГ) в первые сутки жизни, наличия или отсутствия введения сурфактанта, парциального давления кислорода (p02) в первый час жизни, наличия или отсутствия задержки резорбции фетальной жидкости по данным рентегнографии в первые сутки жизни, определяют вес при рождении, срок гестации в неделях, уровень K+ в первый час жизни, уровень PLT в первом анализе крови, наличие или отсутствие отека легких по данным рентгенографии в первые сутки жизни, уровень непрямого билирубина и СРБ в первом биохимическом анализе крови; при каналикулярной стадии развития легких определяют прогностический индекс PI по формуле:

PI = -6,044 × Х1 – 185,731 × Х2 + 619,297 × Х3 – 4180,62 × Х4 – 15,035 × Х5 + 2728,331 × Х6 + 10440,495,

где Х1 – вес при рождении в граммах;

Х2 – оценка по шкале Апгар;

Х3 – ВЖК 1 степени по данным НСГ: отсутствие – 0, наличие – 1;

Х4 – введение сурфактанта: при отсутствии введения – 0, при введении – 1;

Х5 – парциальное давление кислорода pO2;

Х6 – задержка резорбции фетальной жидкости: отсутствие – 0, наличие – 1;

10440,495 – постоянная величина;

при саккулярной стадии развития легких определяют прогностический индекс PI по формуле:

PI = -5,718 × Х1 – 17,567 × Х2 + 8,696 × Х3 – 0,078 × Х4 – 17,413 × Х5 – 0,876 × Х6 + 0,386 × Х7 + 141,112,

где Х1 – срок гестации в неделях;

Х2 – ВЖК 2 степени по данным НСГ: отсутствие – 0, наличие – 1; 6 Х3 – уровень K+;

Х4 – уровень PLT;

Х5 – отек легких по данным рентгенографии: отсутствие – 0, наличие – 1;

Х6 – уровень непрямого билирубина;

Х7 – уровень СРБ;

141,112 – постоянная величина;

и при PI менее 0 прогнозируют отсутствие развития БЛД, а при PI более 0 прогнозируют развитие БЛД.

Чувствительность метода составляет – 94,4%, специфичность – 100%, диагностическая эффективность – 97,2%.

Способ осуществляют следующим образом:

1. Гестационный возраст в неделях, вес ребенка в граммах фиксируют при рождении.

2. У недоношенного ребенка берут кровь при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии в соответствие с приказом МЗ РФ 203-н и проводят исследование общего, биохимического анализа крови, газового гомеостаза и кислотно-основного состояния крови.

3. Проводят нейросонографию и рентегнографию недоношенным новорожденным при поступлении в ОРИТ.

Для достижения поставленной цели проведено обследование 51 недоношенного ребенка, у которых оценивались общий, биохимический анализ крови, газовый гомеостаз и кислотно-основное состояние крови, данные нейросонографии и рентгенографии. Дети были разделены на две группы, по степени зрелости легких:

1 группа – новорожденные с каналикулярной стадией развития легких (n=22).

2 группа - новорожденные с саккулярной стадией развития легких (n=29).

Степень зрелости легких определяли с использованием данных рентгенографического исследования при помощи метода компьютерной морфометрии (Кадочникова П.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Гришкина А.А., Зырянов М.Н., Бычкова С.В., Ягубова Г.Х. / патент на изобретение № 2 819 234 С1 «Способ определения степени зрелости легких с использованием метода компьютерной морфометрии» (заявка на изобретение рег.№ 2023113588 от 25.05.2023). Опубликовано: 15.05.2024.

На основании математической обработки результатов исследования методом дискриминантного анализа выявлены информативные признаки и разработано правило раннего прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных с различной стадией развития легких, которое заключается в определении прогностического индекса (PI) по формуле.

Изобретение иллюстрируется примерами:

Пример 1. Новорожденный ребенок от преждевременных оперативных родов в 27 недели гестации с весом 1040 грамм, оценка по шкале Апгар 3/5 баллов. С рождения начата искусственная вентиляция легких. Диагноз при рождении: респираторный дистресс-синдром, тяжелая асфиксия при рождении, недоношенность. При поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) введен сурфактант в дозе 200 мг/кг, проведен общий, биохимический анализ крови, исследование газового гомеостаза и кислотно-основного состояния крови, НСГ и рентгенография органов грудной полости. По данным газового гомеостаза парциальное давление кислорода составило 52,2, по результатам нейросонографии (НСГ) ВЖК не выявлено, по рентгенографии - задержка резорбции фетальной жидкости. С использованием данных рентгенографического исследования при помощи метода компьютерной морфометрии определена каналикулярная стадия развития легких.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI = -6,044 × 1040 – 185,731 × 5 + 619,297 × 0 – 4180,62 × 1 – 15,035 × 52,2 + 2728,331 × 1 + 10440,495 = 1839,91, что больше 0 и свидетельствует о наличие прогностических признаков развития БЛД у новорожденного с каналикулярной стадией развития легких.

Пример 2. Новорожденный ребенок от преждевременных оперативных родов в 28 недели гестации с весом 1090 грамм, оценка по шкале Апгар 3/5 баллов. С рождения начата искусственная вентиляция легких. Диагноз при рождении: респираторный дистресс-синдром, тяжелая асфиксия при рождении, недоношенность. При поступлении в ОРИТН введен сурфактант в дозе 200 мг/кг, проведен общий, биохимический анализ крови, исследование газового гомеостаза и кислотно-основного состояния крови, НСГ и рентгенография органов грудной полости. По данным газового гомеостаза парциальное давление кислорода составило 36,9, по НСГ ВЖК не выявлено, по рентгенографии - задержки резорбции фетальной жидкости не выявлено. С использованием данных рентгенографического исследования при помощи метода компьютерной морфометрии определена каналикулярная стадия развития легких.

PI = -6,044 × 1090 – 185,731 × 5 + 619,297 × 0 – 4180,62 × 1 – 15,035 × 36,9 + 2728,331 × 0 + 10440,495 = -1811,4, что меньше 0 и свидетельствует об отсутствии прогностических признаков развития БЛД у новорожденного с каналикулярной стадией развития легких.

Пример 3. Новорожденный ребенок от преждевременных оперативных родов в 25 недель гестации с весом 960 грамм, оценка по шкале Апгар 1/3 баллов. С рождения начата искусственная вентиляция легких. Диагноз при рождении: респираторный дистресс-синдром, тяжелая асфиксия при рождении, недоношенность. При поступлении в ОРИТН введен сурфактант в дозе 200 мг/кг, проведен общий, биохимический анализ крови, исследование газового гомеостаза и кислотно-основного состояния крови, НСГ и рентгенография органов грудной полости. По данным газового гомеостаза уровень K+ составил 5,94, уровень непрямого билирубина 38,3, СРБ – 4,3, уровень PLT 208, по НСГ ВЖК не выявлено, по рентгенографии отек легких. С использованием данных рентгенографического исследования при помощи метода компьютерной морфометрии определена саккулярная стадия развития легких.

PI = -5,718 × 25 – 17,567 × 0 + 8,696 × 5,94 – 0,078 × 208 – 17,413 × 1 – 0,876 × 38,3 + 0,386 × 4,3 + 141,112 = -15,712, что меньше 0 и свидетельствует об отсутствии прогностических признаков развития БЛД у новорожденного с саккулярной стадией развития легких.

Пример 4. Новорожденный ребенок от преждевременных оперативных родов в 27 недель гестации с весом 990 грамм, оценка по шкале Апгар 2/4 баллов. С рождения начата искусственная вентиляция легких. Диагноз при рождении: респираторный дистресс-синдром, тяжелая асфиксия при рождении, недоношенность. При поступлении в ОРИТН введен сурфактант в дозе 200 мг/кг, проведен общий, биохимический анализ крови, исследование газового гомеостаза и кислотно-основного состояния крови, НСГ и рентгенография органов грудной полости. По данным газового гомеостаза уровень K+ составил 8,7, уровень непрямого билирубина 14,7, СРБ – 38,1, уровень PLT 298, по НСГ ВЖК 2 степени, по рентгенографии отек легких не выявлено. С использованием данных рентгенографического исследования при помощи метода компьютерной морфометрии определена саккулярная стадия развития легких.

PI = -5,718 × 26 – 17,567 × 1 + 8,696 × 8,7 – 0,078 × 298 – 17,413 × 0 – 0,876 × 14,7 + 0,386 × 38,1 + 141,112 = 23,39, что больше 0 и свидетельствует о наличие прогностических признаков развития БЛД у новорожденного с саккулярной стадией развития легких.

Таким образом, заявляемый способ раннего прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с различной стадией развития легких имеет следующие преимущества:

1. Способ позволяет прогнозировать развитие бронхолегочной дисплазии у новорожденного с различной стадией развития легких на доклинической стадии

2. Предлагаемый способ позволяет врачу с первых часов жизни оценить возможность развития бронхолегочной патологии, своевременно назначить адекватную терапию и скорректировать тактику наблюдения.

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии и педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных новорожденных. Определяют стадию развития легких с использованием данных рентгенографического исследования при помощи метода компьютерной морфометрии, проводят оценку по шкале Апгар на 5-й минуте жизни, определение наличия или отсутствия внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) по данным нейросонографии (НСГ) в первые сутки жизни, наличия или отсутствия введения сурфактанта, парциального давления кислорода (pО₂) в первый час жизни, наличия или отсутствия задержки резорбции фетальной жидкости по данным рентегнографии в первые сутки жизни, определяют вес при рождении, срок гестации в неделях, уровень K+ в первый час жизни, уровень PLT в первом анализе крови, наличие или отсутствие отека легких по данным рентгенографии в первые сутки жизни, уровень непрямого билирубина и СРБ в первом биохимическом анализе крови. На основании полученных данных вычисляют прогностический индекс (PI) для каналикулярной стадии развития легких и для саккулярной стадии развития легких по заданным формулам. И при PI менее 0 прогнозируют отсутствие развития БЛД, а при PI более 0 прогнозируют развитие БЛД. Способ позволяет с первых часов жизни оценить возможность развития бронхолегочной патологии, своевременно назначить адекватную терапию и скорректировать тактику наблюдения, за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 4 пр.

Способ прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных новорожденных, отличающийся тем, что определяют стадию развития легких с использованием данных рентгенографического исследования при помощи метода компьютерной морфометрии, проводят оценку по шкале Апгар на 5-й минуте жизни, определение наличия или отсутствия внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) по данным нейросонографии (НСГ) в первые сутки жизни, наличия или отсутствия введения сурфактанта, парциального давления кислорода (pО₂) в первый час жизни, наличия или отсутствия задержки резорбции фетальной жидкости по данным рентгенографии в первые сутки жизни, определяют вес при рождении, срок гестации в неделях, уровень K+ в первый час жизни, уровень PLT в первом анализе крови, наличие или отсутствие отека легких по данным рентгенографии в первые сутки жизни, уровень непрямого билирубина и СРБ в первом биохимическом анализе крови;

при каналикулярной стадии развития легких определяют прогностический индекс PI по формуле:

PI = -6,044 × Х1 – 185,731 × Х2 + 619,297 × Х3 – 4180,62 × Х4 – 15,035 × Х5 + 2728,331 × Х6 + 10440,495,

где Х1 – вес при рождении в граммах;

Х2 – оценка по шкале Апгар;

Х3 – ВЖК 1 степени по данным НСГ: отсутствие – 0, наличие – 1;

Х4 – введение сурфактанта: при отсутствии введения – 0, при введении – 1;

Х5 – парциальное давление кислорода pO₂;

Х6 – задержка резорбции фетальной жидкости: отсутствие – 0, наличие – 1;

10440,495 – постоянная величина;

при саккулярной стадии развития легких определяют прогностический индекс PI по формуле:

PI = -5,718 × Х1 – 17,567 × Х2 + 8,696 × Х3 – 0,078 × Х4 – 17,413 × Х5 – 0,876 × Х6 + 0,386 × Х7 + 141,112,

где Х1 – срок гестации в неделях;

Х2 – ВЖК 2 степени по данным НСГ: отсутствие – 0, наличие – 1;

Х3 – уровень K+;

Х4 – уровень PLT;

Х5 – отек легких по данным рентгенографии: отсутствие – 0, наличие – 1;

Х6 – уровень непрямого билирубина;

Х7 – уровень СРБ;

141,112 – постоянная величина;

и при PI менее 0 прогнозируют отсутствие развития БЛД, а при PI более 0 прогнозируют развитие БЛД.