СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ГРИБАМИ РОДА Candida Российский патент 2011 года по МПК A61K31/4196 A61P1/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии, и касается лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Проводимая традиционная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) у детей не всегда оказывается эффективной. В настоящее время в условиях экологического неблагополучия, нерационального применения антибиотиков одними из факторов, приводящих к утяжелению течения заболеваний желудочно-кишечного тракта, являются условно-патогенные грибы [1, 2]. При хронических заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки у детей, ассоциированных с грибами рода Candida, отмечается не только кадидозная колонизация слизистой оболочки, но и развитие инвазивной формы кандидоза желудочно-кишечного тракта, что подтверждается обнаружением в сыворотке крови больных циркулирующего кандидозного антигена [3]. Применение противогрибковых препаратов (нистатин, леворин, пимафуцин), действующих преимущественно на род Candida, оказывает локальный эффект, ограниченный просветом желудочно-кишечного тракта.

Задача изобретения - сокращение сроков лечения и продление ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с грибами рода Candida.

Поставленная задача достигается тем, что в составе комплексной терапии назначают антимикотик флуконазол (дифлюкан) в зависимости от уровня кандидозной антигенемии.

Способ осуществляется следующим образом.

При лечении язвенной болезни у детей в составе комплексной терапии при высоком уровне кандидозной антигенемии (10^-4/10^-5 мг/мл) назначают антимикотик флуконазол (дифлюкан) в два этапа. На I этапе в виде внутривенных инъекций в дозе 5 мг/кг 1 раз в день в течение 3-х суток. На II этапе - 7 дней внутрь в дозе 3 мг/кг, затем 1 раз в неделю однократно в течение месяца в дозе 150 мг (1 капсула). При умеренном уровне кандидозной антигенемии (10^-6/10^-7 мг/мл) флуконазол (дифлюкан) назначают внутрь по 5 мг/кг в течение 7 дней, затем 1 раз в неделю в дозе 150 мг в течение месяца. При низком уровне кандидозного антигена в сыворотке крови (10^-8/10^-9 мг/мл) препарат применяют внутрь по 3 мг/кг в течение 7 дней, затем однократно в дозе 150 мг.

Уровень циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови определялся методом амперометрического иммуноферментного сенсора [4].

Примеры осуществления способа

Пример 1.

Больной А., 14 лет, госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение детской городской клинической больницы №2 г.Казани с диагнозом: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

Жалобы при поступлении на приступообразные боли в эпигастральной области, усиливающиеся натощак и в ночное время суток. Также отмечаются диспептические явления (отрыжка кислым, изжога). ЯБДК впервые выявлена 3 года назад, длительность ремиссии 7 месяцев.

Результаты ФГДС двенадцатиперстной кишки - по передней нижней стенке имеется язвенный дефект 0,4 на 0,5 см, дно выполнено фибринозным налетом, ст.IIA, окружающие слизистые на фоне гиперемии имеют мелкоточечный белесовато-сероватого цвета налет. Микологическое исследование биоптата слизистой оболочки язвенного дефекта - отмечается рост грибов Candida albicans - 10⁵.

Уровень циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови составил 10^-8 мг/мл - низкая антигенемия.

В комплексное лечение ЯБДК (стол №1, эрадикационная терапия, антациды, репаранты, седативные средства) был включен препарат флуконазол (дифлюкан) по схеме; внутрь по 3 мг/кг в течение 7 дней, затем однократно в дозе 150 мг.

Болевой синдром купировался к 4 дню от начала терапии, а диспептические явления - к 7 дню. Длительность периода обострения составила 13 дней. После лечения: посев на грибы - отрицательный, циркулирующий кандидозный антиген в сыворотке крови определялся в следовых количествах. ФГДС - полная эпителизация язвенного дефекта ст.IIB. Динамическое наблюдение за больным в течение 2-х лет показало, что длительность ремиссии у данного больного увеличилась с 7 месяцев до 22 месяцев, то есть увеличилась в 3 раза.

Пример 2.

Больной Р., 13 лет, госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение детской городской клинической больницы №2 г.Казани с диагнозом: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

Жалобы при поступлении на острые приступообразные боли в животе, преимущественно ночью и на голодный желудок. Также отмечаются диспептические явления (изжога, запоры). ЯБДК впервые выявлена 2 года назад, длительность ремиссии 6 месяцев.

ФГДС двенадцатиперстной кишки - по передней нижней стенке имеется язвенный дефект 0,3 на 0,4 см, на месте язвенного дефекта рубчик 4 мм с умеренными конвергенциями ст.IIB.

Уровень циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови составил 10^-7 мг/мл - умеренная антигенемия.

Больной получал комплексную терапию ЯБДК: стол №1, эрадикационная терапия, антациды, репаранты, седативные средства, флуконазол (дифлюкан), в комплексную терапию не был включен. Болевой синдром купировался на 10 день, диспептические явления сохранялись в течение 2-х недель. Длительность периода обострения составила 22 дня. После лечения: посев на грибы - Candida albicans - 10⁴, циркулирующий кандидозный антиген в сыворотке крови 10^-8 мг/мл. Динамическое наблюдение за больным показало, что длительность ремиссии у данного больного увеличилась с 6 до 8 месяцев.

Пример 3.

Больной А., 17 лет, госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение детской городской клинической больницы №2 г.Казани с диагнозом: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Жалобы при поступлении на приступообразные боли в эпигастральной области колющего характера, усиливающиеся по ночам. Отличают проявления желудочной (изжога) и кишечной диспепсии (склонность к запорам). ЯБДК впервые выставлена в возрасте 12 лет, длительность ремиссии 6 месяцев.

ФГДС двенадцатиперстной кишки - по передней нижней стенке имеется язвенный дефект овальной округлой формы, неглубокий, 0,4 на 0,5 см. Дно выполнено фибринозным налетом с воспалительным валиком вокруг. Окружающие слизистые на фоне гиперемии имеют мелкоточечный белесовато-сероватого цвета налет, который также прослеживается в верхней трети нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки на фоне умеренно выраженной гиперемии слизистой. Микологическое исследование биоптата слизистой оболочки язвенного дефекта - отмечается рост грибов Candida albicans - 10⁶.

Уровень циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови составил 10^-4 мг/мл - высокая антигенемия.

В комплексное лечение ЯБДК (стол №1, эрадикационная терапия, антациды, репаранты, седативные средства) был включен препарат флуконазол (дифлюкан) по схеме: на I этапе - в виде в/в в дозе 5 мг/кг в течение 3 дней, на II этапе - внутрь по 3 мг/кг в течение 7 дней, затем 1 раз в неделю в дозе 150 мг в течение 1 месяца.

Болевой синдром купировался к 5 дню от начала терапии, диспептические явления исчезли к 8 дню. Длительность периода обострения составила 14 дней. После лечения: посев на грибы - Candida albicans - отрицательный, циркулирующий кандидозный антиген в сыворотке крови определялся в следовых количествах - 10-11 мг/мл. Динамическое наблюдение за больным в течение 2 лет показало, что длительность ремиссии у данного больного увеличилась с 6 до 18 месяцев, то есть в три раза.

Способ апробирован в гастроэнтерологическом отделении 2-й детской клинической больницы г.Казани.

Под наблюдением находилось 30 детей с ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida в возрасте от 6 до 15 лет. В зависимости от вида терапии пациенты разделены на 2 группы.

В 1-ю, основную, группу включены 16 детей с ЯБДК. Больные из данной группы получали традиционное лечение ЯБДК, включающее в себя диетотерапию, антациды (альмагель, фосфолюгель и др.), репаранты (солкосерил, актовегин), спазмолитики (но-шпа, галидор) и эрадикационную терапию (де-нол, флемоксин, ментранидазол по общепринятой схеме). В составе комплексной терапии назначали антимикотик флуконазол (дифлюкан) в зависимости от уровня кандидозного антигена в сыворотке крови.

Во 2-ю, контрольную, группу вошли 14 пациентов с ЯБДК. Дети из данной группы получали аналогичное с обследуемой группой традиционное лечение без добавления в его состав антимикотика флуконазола (дифлюкан).

После проведенного курса лечения проводилось повторное углубленное обследования в динамике, включающее в себя ФГДС, определение в сыворотке крови циркулирующего кандидозного антигена, культуральное микологическое обследование. В дальнейшем дети находились под наблюдением в течение 2-х лет для контроля длительности ремиссии.

Клиническую эффективность флуконазола (дифлюкана) в комплексном лечении ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida, оценивали на основе индивидуального терапевтического эффекта (ИТЭ), общего терапевтического эффекта (ОТЭ), а также средней продолжительности периода обострения и длительности стадии ремиссии.

Оценку ИТЭ лечения проводили по проценту снижения степени тяжести ЯБДК, выраженной в баллах (по шкале тяжести патологических проявлений суммарный максимальный балл составил 4, минимальный 1) через 1 и 6 месяцев после проведения терапии.

При оценке в 4 балла:

- осложненное течение заболевания;

- рецидивы более 5-6 раз в год;

- ремиссия 1-2 месяца;

- выраженные болевой и диспептический синдромы.

При оценке в 3 балла:

- течение заболевания неосложненное;

- рецидивы 4-5 раз в год;

- ремиссия 2-3 месяца;

- выраженные болевой и диспептический синдромы.

При оценке в 2 балла:

- течение заболевания неосложненное;

- рецидивы 3-4 раз в год;

- ремиссия 4-6 месяца;

- умеренно выраженные болевой и диспептический синдромы.

При оценке в 1 балл:

- течение заболевания неосложненное;

- рецидивы 1-2 раз в год;

- ремиссия более 6 месяцев;

- слабовыраженные болевой и диспептический синдромы.

Для этого использовали формулу

где А₁ - исходная степень тяжести заболевания (от 1 до 4 баллов), А₂ - степень тяжести после лечения (от 1 до 4 баллов).

Снижение степени тяжести ЯБДК от исходного уровня на 50% и выше расценивали как высокий ИТЭ, на 25-49% - как средний, а ниже 25% - как его отсутствие.

Общий терапевтический эффект лечения оценивали по проценту больных, продемонстрировавших положительный ИТЭ.

Выявлено, что у больных основной группы ОТЭ составил 87,5%, тогда как в группе сравнения - 18,7% (p<0,001). Снижение степени тяжести от исходного уровня у детей, получавших флуконазол (дифлюкан), составило в среднем на 42,1%, а у детей, ее не получавших, - на 6,2%. При этом высокий ИТЭ (на 50% и выше) в обследуемой группе отмечался в 56,3% случаев, а в контрольной группе отсутствовал совсем, тогда как средний ИТЭ (на 25-40%) - в 31,2% и в 18,7% соответственно. Отсутствие эффекта в группе больных, не получавших флуконазол (дифлюкан), отмечалось в 6,5 раза чаще, чем у детей его получавших (соответственно 81,3% и 12,5%, p<0,001).

У детей основной группы на фоне проводимой терапии отмечалось сокращение периода обострения в 1,4 раза - с 20 до 14 дней. Так, исчезновение болевого синдрома к 5 дню от начала терапии отмечалось у 62,5% больных, диспептических явлений (изжога, отрыжка кислым) к 7 дню - у 68,8%, болезненности при пальпации к 10 дню - у 81,2%, отрицательный симптом Менделя к 12 дню - у 87,5%. В контрольной группе уменьшение болевого синдрома к 5 дню от начала терапии отмечалось только у 14,2% больных, диспептических явлений к 7 дню - у 21,4%, болезненности при пальпации к 10 дню - у 35,7%, отрицательный симптом Менделя к 12 дню - у 35,7%.

Итак, у детей с ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida, включение в состав комплексного лечения антимикотика флуконазол (дифлюкан) привело к сокращению периода обострения в 1,4 раза.

Проведенная в динамике ФГДС в основной группе детей с ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida, после лечения антимикотиком показала, что в 100% случаев исчезли серые опалесцирующие наложения со дна язвы (отмечались до лечения у 13,3%), а также отмечалась полная эпителизация язвенного дефекта. Исчезла и застойная гиперемия двенадцатиперстной кишки, которая отмечалась до лечения вокруг язвы. То есть у больных отмечалась полная эндоскопическая ремиссия заболевания. В контрольной группе детей, которые не получали этиотропной терапии, данные ФГДС в динамике показали замедление репарации язвенного дефекта, а также сохранение застойной гиперемии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки вокруг язвы. То есть у данной группы больных эндоскопическая ремиссия не была достигнута.

Изучение отдаленных результатов в основной группе на основе клинического наблюдения за детьми в течение 2-2,5 лет показало, что средняя длительность ремиссии составила 24 месяца, тогда как в контрольной группе - 8 месяцев (p<0,001), то есть увеличилась в 3 раза. Так, в основной группе продолжительность ремиссии составила от 9 до 12 месяцев - в 12,5% случаев, от 12 до 18 месяцев - в 18,8%, от 18 до 24 месяцев - в 25,0%, а более 24 месяцев - в 43,7%, тогда как в контрольной группе от 3 до 6 месяцев - в 14,3%, от 6 до 9 месяцев в 21,4%, от 9 до 12 месяцев - в 28,5%, от 12 до 18 месяцев - в 21,4%, от 18 до 24 месяцев - в 7,2%, а более 24 месяцев - в 7,2%.

Результаты микологического обследования после проведенного лечения в обследуемой группе детей были отрицательные в 93,8% случаев, тогда как в контрольной - в 7,1% (p<0,001). Уровень циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови в 68,8% случаев снизился до следовых количеств, а в 31,2% - уменьшился до низкого уровня, тогда как в контрольной группе у 71,4% больных сохранялся на прежнем уровне, а у 21,4% - увеличился на 1 класс и только у 7,2% - уменьшился на 1 класс.

Таким образом, комплексная терапия ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida, у детей с использованием антимикотика флуконазола (дифлюкан) с индивидуальным подбором схемы лечения в зависимости от уровня кандидозной антигенемии приводит к общему терапевтическому эффекту в 87,5% случаев и высокому индивидуальному терапевтическому эффекту. Это проявляется в сокращении периода обострения в 1,4 раза и продлении ремиссии в 3 раза. На фоне клинической эффективности отмечаются эндоскопическая ремиссия заболевания и более выраженное снижение уровня циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови.

Таким образом, приведенные примеры показывают положительный клинический эффект флуконазола (дифлюкана), назначаемого по схеме в зависимости от уровня кандидозной антигенемии в комплексной терапии на течение ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida у детей, что способствует сокращению периода обострения, продлению ремиссии, полной эпителизации язвенного дефекта и санации кандидозной инфекции.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. - М.., 2001. - 472 с.

2. Узунова А.Н., Петрунин А.А., Абрамовская Л.В. Клинико-морфологические особенности хронического гастродуоденита у детей, ассоциированного с кандидозной инфекцией // Проблемы медицинской микологии - 2003, №2. - С.49-50.

3. Софронов В.В., Нарыков Р.Х., Маланичева Т.Г., Саломыков Д.В. Иммунологические особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, осложненной инвазивным кандидозом // Аллергология и иммунология, 2004. - Т.5. - №2. - С.151

4. Кутырева М.П., Халдеева Е.В., Медянцева Э.П., Глушко Н.И., Будников Г.К. Определение антигена Candida albicans с помощью амперометрического иммуноферментного сенсора // Вопросы медицинской химии. - 1998. - №2. - С.172-178.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) у детей. Для этого в комплексную терапию включают флуконазол (дифлюкан). При этом дозы и режим введения флуконазола определяют в зависимости от уровня циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови. При высоком уровне кандидозной антигенемии (10^-4/10^-5 мг/мл) препарат назначают в виде внутривенных инъекций в дозе 5 мг/кг 1 раз в день в течение 3 суток, затем 7 дней внутрь в дозе 3 мг/кг и далее 1 раз в неделю однократно в течение месяца в дозе 150 мг. При умеренном уровне кандидозной антигенемии (10^-6/10^-7 мг/мл) флуконазол назначают внутрь по 5 мг/кг в течение 7 дней, затем 1 раз в неделю в дозе 150 мг в течение месяца. При низком уровне кандидозного антигена в сыворотке крови (10^-8/10^-9 мг/мл) препарат применялся внутрь по 3 мг/кг в течение 7 дней, затем однократно в дозе 150 мг. Способ позволяет снижать уровень циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови пациентов с любыми уровнями кандидозной антигенемии.

Способ лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, ассоциированной с грибами рода Candida, включающий комплексное традиционное медикаментозное лечение, отличающийся тем, что в зависимости от уровня циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови назначают антимикотик флуконазол (дифлюкан), при высоком уровне (10^-4/10^-5 мг/мл) в виде внутривенных инъекций в дозе 5 мг/кг 1 раз в день в течение 3 сут, 7 дней внутрь в дозе 3 мг/кг, затем 1 раз в неделю однократно в течение 1 месяца в дозе 150 мг; при умеренном уровне (10^-6/10^-7 мг/мл) - внутрь по 5 мг/кг в течение 7 дней, затем 1 раз в неделю в дозе 150 мг в течение 1 месяца; при низком уровне (10^-8/10^-9 мг/мл) - внутрь по 3 мг/кг в течение 7 дней, затем однократно в дозе 150 мг.