СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ, ДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ И РЕГЕНЕРИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2011 года по МПК A61K36/28 A61K31/685 A61K31/355 A61K31/51 A61K31/4415 A61K31/525 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к средствам на основе лекарственных растений, обладающим гепатопротекторным и желчегонным действием.

Болезни печени и желчевыводящей системы занимают значительное место в общей структуре заболеваемости населения во всем мире. В России ими страдает примерно каждый 20 житель. Наиболее важной причиной этого является длительное воздействие на печень различных токсических агентов в связи с химизацией промышленности и сельского хозяйства, лекарственной и пищевой интоксикацией.

Патология и функциональные нарушения печени почти всегда сочетаются с патологией желчного пузыря и желчевыводящих путей, в связи с чем наиболее успешной является терапия, направленная как на улучшение метаболических процессов в печени, повышение ее устойчивости к патогенным воздействиям, ускорению восстановления ее функций при различных повреждениях, так и на устранение дисфункциональных расстройств билиарного тракта.

В настоящее время для защиты печени от повреждающего действия экзогенных и эндогенных факторов в официальной и народной медицине широко используются препараты растительного происхождения.

Наиболее известны гепатопротекторы, содержащие действующие вещества плодов расторопши пятнистой (карсил, легален, силибор, силимар, силимарин и др.), а также комплексные препараты, где расторопша является одним из ингредиентов (сибектан, маргали, гепабене и др.).

Широкое распространение в последние годы в группе гепатопротекторов получили эссенциальные фосфолипиды. Фосфолипиды являются основным компонентом межклеточных и клеточных мембран. Мембраны гепатоцитов печени на 65% состоят из фосфолипидов и их наличие играет ключевую роль в реализации биологических функций мембран. При дефиците эссенциальных фосфолипидов происходит дегенерация печени.

Известен препарат «Эссенциале Н» в капсулах, содержащий 300 мг эссенцильных фосфолипидов и вспомогательные вещества (СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2006, с.Б-1241).

Известна композиция по патенту РФ №2133122, которая содержит фосфолипиды и глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества.

В патенте РФ №2283114 описана гепатопротекторная композиция, содержащая фосфолипид как растительного, так и животного происхождения, незаменимую аминокислоту, предпочтительно метионин или треонин, и наполнитель.

Наиболее близким аналогом заявляемой композиции является препарат «Эссливер форте» в капсулах. Этот препарат содержит 300 мг эссенциальных фосфолипидов, витамин B₁ - 6 мг, витамин B₂ - 6 мг, витамин В₆ - 6 мг, витамин B₁₂ - 6 мг, токоферола ацетат - 6 мг, никотинамид - 30 мг (СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2006, с.Б-1242). Применяют при заболеваниях печени различной этиологии как гепатопротектор.

Недостатком прототипа является его узкая фармакологическая направленность.

Отмечено, что в последнее время в связи с возросшей продолжительностью жизни людей увеличивается число лиц с сочетанной патологией, требующей одновременного назначения ряда лекарственных средств, что вызывает определенные трудности у пациента при их приеме.

Задачей изобретения является создание нового гепатотропного растительного средства, обладающего широким фармакологическим спектром действия.

Технический результат - расширение фармакологического действия средства за счет сочетания противовоспалительной, гепатопротекторной, желчегонной и детоксицирующей активности.

Предложено средство, обладающее гепатопротекторным, детоксицирующим и регенерирующим действием, содержащее эссенциальные фосфолипиды, витамин B₁, витамин В₂, витамин B₆, витамин Е, экстракт расторопши пятнистой, экстракт артишока и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:

эссенциальные фосфолипиды 30-60 экстракт расторопши 12-24 экстракт артишока 12-24 витамин B₁ 0,23 витамин В₂ 0,27 витамин В₆ 0,3 витамин Е 1,5 вспомогательные вещества до 100.

Эссенциальные фосфолипиды в указанном средстве представлены в основном фосфатидилхолином, который является основным фосфолипидом, входящим в состав лецитина. Многочисленные проводившиеся под двойным слепым контролем исследования (Kidd P.M. Dietary Phospholipids as Anti-aging nutraceuticals. In: Klatz R.A., Goldman R. etc Anti-aging medical therapeutics, vol. IV. Chicago, 2000: 282-300) свидетельствуют о высокой эффективности применения фосфатидилхолина при поражениях печени вирусного или токсического происхождения. Будучи основным фосфолипидом клеточных мембран, фосфатидилхолин служит строительным материалом, ответственным за их восстановление. С другой стороны, благодаря наличию в молекуле холиновой группы, фосфатидилхолин снабжает печень другими важными для ее регенерации компонентами: метальными группами, необходимыми для поддержания множества метаболических процессов и дупликации генов, предшествующей делению клеток. Фосфатидилхолин безопасен и хорошо переносится даже при приеме нескольких граммов в день. В заявляемом средстве эссенциальные фосфолипиды содержатся в количестве 100,0-200,0 мг на капсулу, при содержании фосфатидилхолина 78%.

Расторопша пятнистая (Silybum marianum G., Compositae) - растение семейства сложноцветных. Основным действующим началом плодов расторопши является сумма флаволигнанов, объединенная общим названием силимарин. Силимарин подавляет перекисное окисление липидов, вследствие чего предотвращает повреждение клеточных мембран. Препараты расторопши пятнистой оказывают гепатопротекторное действие, улучшают обменные процессы в печени, способствуют образованию желчи и ее оттоку (Соколов С.Я. Фитотерапия и фармакология: руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2000 с.294). Экстракт расторопши пятнистой входит в заявляемую композицию в количестве 40,0-80,0 мг на одну капсулу.

Артишок посевной или полевой (Супага scolymus L., Compositae) - это растение семейства сложноцветных, используемое в пищу. В артишоке содержатся 3% белка, 10-15% углеводов, аскорбиновая кислота, витамины, каротин, инулин и цинарин. Содержащийся в растении цинарин обладает желчегонным, антигепатотоксическим и мочегонным действием (Соколов С.Я. Фитотерапия и фармакология: руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2000 с.906). Инулин, входящий в состав артишока, усиливает секрецию желчи, а дубильные вещества обусловливают оказание противовоспалительного эффекта. Повышение выделения желчи и хороший ее отток способствуют выведению из печени токсинов. Экстракт артишока входит в заявляемую композицию в количестве 40,0-80,0 мг на одну капсулу.

Витамины в заявляемой композиции взяты из расчета рекомендуемых суточных доз. При употреблении средства в рекомендуемой дозе (2 капсулы в день) в организм человека будет поступать не менее 10 мг витамина Е (70-100% адекватного уровня потребления), не менее 1,5 мг витамина B₁ (90-100% адекватного уровня потребления), 1,8 мг витамина В₂, не менее 2 мг витамина В₆ (рекомендуемый уровень суточного потребления), не менее 40 мг флаволигнанов расторопши - в пределах допустимого уровня суточного потребления (до 80 мг в сутки) (СанПиН 2.3.2.1078-01, МР 2.3.1.191-04).

Витамины группы В участвуют в метаболизме белков, жиров, углеводов, положительно влияют на функциональное состояние печени.

Витамин Е - обладает антиоксидантными свойствами, т.е. защищает липиды клеточных мембран (в том числе клеток печени) от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами.

Отдельное применение компонентов заявляемого средства из уровня техники известно, однако их совместное использование в одном препарате по указанному назначению (гепатотропное средство) неизвестно.

Авторами были обнаружены хорошая сочетаемость и синергизм действия эссенциальных фосфолипидов, экстракта расторопши и экстракта артишока. Растения и их соотношение в композиции подобраны так, что они дополняют друг друга. Комплекс флаволигнанов расторопши наиболее эффективен в сочетании с цинарином артишока. Витамины, входящие в состав заявляемого средства, выполняют функцию коферментов в различных биохимических процессах и потенцируют действие эссенциальных фосфолипидов.

Таким образом, компонентный состав, соединивший природный гепатопротектор расторопшу с нормализующим секрецию и отток желчи артишоком, обогащенный эссенциальными фосфолипидами, репарирующими клеточные мембраны, и потенцирующими их витаминами, определяет детоксицирующую, противовоспалительную, гепатопротекторную, желчегонную и регенерирующую направленность действия заявленного средства. Таким образом, достигается заявленный технический результат.

В результате рационального сочетания компонентов получено средство, заменяющее несколько лекарственных средств. Учитывая, что заболевания печени почти всегда сочетаются с желчесекреторной патологией, что требует одновременного назначения ряда лекарственных средств, средство будет востребовано на рынке.

Заявленные в композиции количества активных ингредиентов оказывают поддерживающий терапевтический эффект при комплексной терапии, а также при первичной или вторичной профилактике заболеваний печени.

Сочетание новизны состава и широкого фармакологического действия говорит о соответствии критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

Дополнительным преимуществом заявляемого средства является отсутствие токсичности, что позволяет его использовать длительными курсами как самостоятельное средство, нормализующее функцию гепатобилиарной системы, так и как вспомогательное средство наряду с традиционной терапией или в период восстановления после перенесенных заболеваний.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1. Капсулы массой 0,33 г.

эссенциальные фосфолипиды 0,1±0,01 г экстракт расторопши 0,05±0,005 г экстракт артишока 0,045±0,005 г витамин B₁ 0,00075±0,00015 г витамин В₂ 0,0009±0,00018 г витамин В₆ 0,001±0,0002 г витамин Е 0,005±0,001 г МКЦ или крахмал 0,09235±0,0005 г кальция стеарат или магния стеарат 0,005±0,0005 г аэросил 0,015±0,0015 г тальк 0,015±0,0015 г

Пример 2. Таблетки массой 0,5 г.

эссенциальные фосфолипиды 0,1±0,01 г экстракт расторопши 0,045±0,005 г экстракт артишока 0,045±0,005 г витамин B₁ 0,00075±0,00005 г витамин В₂ 0,0009±0,0001 г витамин B₆ 0,001±0,0005 г витамин Е 0,005±0,0005 г МКЦ или крахмал 0,290±0,005 г кальция стеарат или магния стеарат 0,0025±0,0005 г аэросил 0,010±0,005 г

Для оценки эффективности действия заявленного средства в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей в условиях поликлинического отделения МУЗ «Диагностический центр» г.Бийска было проведено наблюдение за 40 больными с хронической патологией печени и желчевыводящих путей (дискинезия желчевыводящих путей, хронический холецистит, гепатит А в стадии реконвалесценции).

В клинико-лабораторное обследование было включено 20 больных, которые получали заявляемое средство (основная группа), и 20 больных, которые его не получали и составили контрольную группу. Пациенты сравниваемых групп были эквивалентны по поло-возрастному признаку, структуре заболеваний, наличию сопутствующей патологии. Наблюдаемые получали традиционную терапию, обусловленную нозологической формой заболевания. Основная группа получала дополнительно заявляемое средство по 1 капсуле 2 раза в день. Результаты наблюдения заносились в стандартную анкету с оценкой результатов на начало наблюдения и через 30 дней.

Основными критериями оценки эффективности терапии были: динамика клинических показателей, биохимические анализы крови, ультразвуковое исследование.

Результаты исследования представлены в таблицах 1-3.

Таблица 1 Сравнение некоторых клинических показателей в динамике (в %) Показатели Основная группа Контрольная группа 1-й день 30-й день 1-й день 30-й день Боль в правом подреберье 100 0 100 10 Боль в эпигастральной области 50 0 60 10 Отрыжка, тошнота 45 0 45 5 Метеоризм 40 0 50 5 Горечь во рту 70 0 75 0 Нарушение стула 30 0 35 10 Пальпация края печени на 1-2 см ниже края реберной дуги 25 0 30 5

Из таблицы 1 видно, что у больных обеих групп наступила отчетливая положительная динамика. Но в группе больных, получающих в комплексной терапии заявляемое средство, положительная динамика наступала несколько раньше, чем в контрольной группе.

Таблица 2 Динамика биохимических и клеточных показателей крови Показатели Основная группа Контрольная группа 1-й день 30-й день 1-й день 30-й день Общий билирубин, мкмоль/л 23,5±4,3 16,3±3,4 27,3±5,6 21,4±2,6 АлАт, ммоль/л 4,9±0,8 1,2±0,6 4,7±0,9 2,9±0,8 АсАт, моль/л 4,2±0,9 1,2±0,4 4,0±0,8 3,7±0,4 Общий холестерин, моль/л 6,6±1,8 5,4±1,5 6,4±0,6 6,2±1,6 Щелочная фосфатаза, МЕ/л 180,4±18,6 110,0±10,4 182,0±17,6 140,2±14,4 СОЭ, мм/час 18,4±1,8 9,4±0,9 16,1±1,2 10,4±1,1 Лейкоциты, ×10⁹ 14,4±1,1 7,6±0,6 15,2±0,9 9,4±0,6

Оценка результатов параметров крови (см. Таблица 2) показала, что у большинства больных, имеющих первоначальную выраженность цитолитического синдрома, получающих заявляемое средство, нормализация АлАт отмечалась уже к концу 3-й недели, вместе с тем, отмечалась положительная динамика по всем показателям и противовоспалительный эффект был более выражен, чем в контрольной группе.

Таблица 3 Сравнительная оценка УЗИ печени и желчевыводящих путей (%) в динамике Показатели Основная группа Контрольная группа 1-й день 30-й день 1-й день 30-й день Печень         Размеры: не изменены 75 95 70 85 увеличены 25 5 30 15 Контуры: четкие 80 95 75 85 нечеткие 20 5 25 15 Эхогенность: не изменена 70 85 65 80 повышена 30 15 35 20 Эхоструктура: не изменена 90 90 85 85 наличие дополн. образований 10 10 15 15 Желчные протоки: не изменены 35 90 30 55 расширены 65 10 70 45 Желчный пузырь         Полость: нормальных размеров 25 80 20 60 расширена 75 20 80 40 Стенки: не изменены 35 60 40 55 утолщены 65 40 60 45 Эхогенность содержимого желчного пузыря:         не изменена 10 85 15 65 повышена, с наличием взвесей 90 15 85 35

Из таблицы 3 видно, что у исследуемых после проведенного лечения уменьшились размеры печени и желчного пузыря, улучшилась эхоструктура содержимого желчного пузыря, наметилась тенденция улучшения эхокартины структуры печени. Однако, положительная динамика была более выражена в группе больных, получавших заявляемое средство, как следствие увеличения оттока желчи, уменьшения внутрипеченочного холестаза.

Переносимость средства была хорошей, на всем протяжении наблюдения побочных реакций выявлено не было.

Проведенные наблюдения позволяют считать заявляемое средство комплексным патогенетическим средством, оказывающим противовоспалительное, гепатопротекторное, спазмолитическое и регулирующее моторику желчевыводящих путей действие.

Преимуществом заявляемого средства является взаимоусиление полезных фармакологических свойств каждого входящего ингредиента, его соответствие поливалентности патогенеза заболевания, воздействие в целом на организм больного как корригирующей системы.

Учитывая комбинированное действие, заявляемое средство можно рекомендовать на положении лечебно-профилактического как самостоятельно, так и дополнительно в сочетании с лекарственными препаратами у больных с острой и хронической патологией печени и желчевыводящих путей. Средство следует назначать с первых дней заболевания по 1 таблетке 2 раза в день. Длительность приема - не менее 30 дней. Целесообразно проводить лечение препаратом не менее чем 2-3 месяца.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства, обладающего гепатопротекторным, детоксицирующим и регенерирующим действием. Средство содержит в своем составе эссенциальные фосфолипиды, витамин B₁, витамин В₂, витамин В₆, витамин Е, экстракт расторопши пятнистой, экстракт артишока и вспомогательные вещества. Данное средство расширяет арсенал гепатопротекторных средств, обладающих широким фармакологическим спектром действия. Средство соответствует поливалентности патогенеза заболевания, воздействует в целом на организм больного как корригирующей системы. 3 табл.

Средство, обладающее гепатопротекторным, детоксицирующим и регенерирующим действием, содержащее эссенциальные фосфолипиды, витамин B₁, витамин В₂, витамин В₆, витамин Е и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что дополнительно содержит экстракт расторопши пятнистой и экстракт артишока при следующем соотношении компонентов, мас.%:
эссенциальные фосфолипиды 30-60 экстракт расторопши 12-24 экстракт артишока 12-24 витамин B₁ 0,23 витамин В₂ 0,27 витамин В₆ 0,3 витамин Е 1,5 вспомогательные вещества до 100