СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ, ЖЕЛЧЕГОННЫМ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2008 года по МПК A61K36/906 A61K36/899 A61K36/28 A61K36/534 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к средствам на основе лекарственных растений, обладающим гепатопротекторным, желчегонным и спазмолитическим действием.

Болезни печени и желчевыводящей системы занимают значительное место в общей структуре заболеваемости населения во всем мире. В России ими страдает примерно каждый 20 житель. Наиболее важной причиной этого является длительное воздействие на печень различных токсических агентов в связи с химизацией промышленности и сельского хозяйства, лекарственной и пищевой интоксикацией.

Патология и функциональные нарушения печени почти всегда сочетаются с патологией желчного пузыря и желчевыводящих путей, в связи с чем наиболее успешной является терапия, направленная как на улучшение метаболических процессов в печени, повышение ее устойчивости к патогенным воздействиям, ускорению восстановления ее функций при различных повреждениях, так и на устранение дисфункциональных расстройств билиарного тракта.

В настоящее время для поддержания функции печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей в официальной и народной медицине широко используются препараты растительного происхождения.

Наиболее известны гепатопротекторы, содержащие действующие вещества плодов расторопши пятнистой (карсил, легален, силибор, силимар), а также комплексные препараты, где расторопша является одним из ингредиентов (сибектан, маргали, гепабене и др.)

Известно гепатозащитное действие маакии амурской (п. РФ 2244553), экстракта шелухи какао-бобов (п. РФ 203176), ворсянки лазуревой (п. РФ 2029554), лимонника китайского (п. РФ 2179031), растения вида Унгерния (п. РФ 2186577), гребней калины (п. РФ 2177330), лабазника шестилопастного (п. РФ 2259208), амброзии полыннолистной (п. РФ 2270686), солянки холмовой (пп. РФ 2152221 и 2277925, лохеин).

Известно много растительных сборов и комбинированных препаратов, оказывающих комплексное воздействие на печень и желчевыводящие пути, например БАД «Гепатитные» п. РФ 2211702, препарат «Фитохолециститные» п. РФ 2233667, БАД «Печеночные» п. РФ 2185844, сбор по п. РФ 225646, гиполипидимеческое и гепатопротекторное средство по п. РФ 2122419, средство «Силибохол» п. РФ 2139722, желчегонный сбор по п. РФ 2157230, гепатозащитное средство по п. РФ 2032419.

Известны гепатопротекторы ЛИВ-52 - комплексный препарат, изготовленный из соков и отваров ряда растений, билигнин - препарат, полученный из древесных пород. Известен комплексный препарат Галстена (экстракты чистотела большого, одуванчика лекарственного и чертополоха курчавого).

В качестве желчегонных растительных средств наиболее известны средства на основе бессмертника песчаного, в частности фламин, хорошо себя зарекомендовали препараты кукрузных рылец, танацехол из цветков пижмы, конвафлавин из травы ландыша дальневосточного, холагол (куркума, крушина, эфирные масла, оливковое масло), холагогум (чистотел, куркума, шпинат, фосфолипиды, мята перечная), холосас (шиповник), флакумин (из листьев скумпии), фебихол (куркума), хофитол (артишок), гепатофалькпланта (расторопша, чистотел, куркума) (Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд. - М.: ООО «Изд. Новая волна», 2003, с.500).

Многие желчегонные и гепатопротекторные средства способствуют снижению тонуса желчного пузыря, желчных путей и сфинктера Одди (печеночно-поджелудочной капсулы), то есть действуют как спазмолитики, например препарат Гепабене, содержащий флавоноиды расторопши пятнистой и экстракт дымянки аптечной.

Известные гепатотропные средства комплексного действия не в полной мере удовлетворяют требованиям одновременного гепатозащитного, желчегонного и спазмолитического действия, поэтому поиск новых средств, способных комплексно воздействовать на гепатобилиарную систему остается актуальным.

Задачей изобретения является создание нового средства растительного происхождения, обладающего выраженным гепатопротекторным, желчегонным и спазмолитическим действием, способствующим восстановлению гомеостаза гепатобилиарной системы.

Технический результат - улучшение метаболических процессов в печени за счет усиления желчесекреторной и желчевыделительной функции, а также предупреждение поражения гепатоцитов.

Предложено средство (варианты), обладающее гепатопротекторным, желчегонным и спазмолитическим действием, содержащее действующее начало и фармацевтически приемлемые носители, характеризующееся тем, что в качестве действующего начала оно содержит экстрактивные вещества травы овса посевного, корней куркумы длинной, цветков бессмертника песчаного и листьев мяты перечной.

Средство представляет собой жидкий экстракт, содержащий в качестве носителя водно-спиртовой раствор. Также предложенное средство может быть выполнено в виде сухого водно-спиртового экстракта или, как вариант, из смеси сухих водно-спиртовых экстрактов, которые, в свою очередь, могут быть капсулированы или таблетированы.

Трава овса посевного (Avena sativa, сем. Роасеае) введена в Государственный реестр лекарственных средств сравнительно недавно. Для этого вида сырья, собираемого в фазу молочно-восковой спелости, характерно накопление широкого спектра БАВ. Одними из БАВ являются фитостерины - авенацин и β-амирин. Другой группой БАВ являются флавоноидные соединениия, среди которых следует выделить С-гликозиды флавоноидов, главным образом изофлавонов, являющиеся специфичными для данного вида сырья. Это витексин, изовертизин-2-изорамнозид, изовитексин-2-арабинозид, изоориентин-2-арабинозид, изоскопарин и 6,8-ди-С-глюкозилапигенин. Другими авторами выделены изоориентин, ориентин, мультифлорины А и В, а также шафтозид и изошафтозид. Кроме того, из травы овса выделен трицин и флаволигнаны на его основе. В данном сырье также присутствуют фенолкислоты - n-кумаровая, феруловая, сиреневая, синапиковая и n-гидроксибензойная, а также специфичные полифенольные соединения авентрамиды А и В (Биологически активные вещества растительного происхождения. В трех томах. М.: Наука, 2001). Препараты из плодов овса молочной спелости имеют широкое применение в народной и официальной медицине как общеукрепляющее средство при различных заболеваниях, а также как общетонизирующее при физическом и умственном переутомлении.

Корни куркумы длинной (Curcuma longa, сем. Zingiberaceae) содержат целый комплекс биологически активных веществ: витамины, р-кумаровая кислота, феруловая кислота, куркуминоиды. Известно, что куркума длинная характеризуется максимальным накоплением именно куркуминоидов, основным из которых является куркумин. Всем куркуминоидам, а также р-кумаровой кислоте и феруловой кислоте, присуще антигепатотоксическое действие (Биологически активные вещества растительного происхождения. В трех томах. М.: Наука, 2001).

Бессмертник песчаный (Helichrysum arenarium, сем. Asteraceae) давно известен и широко распространен в медицинской практике как желчегонное средство. Цветки бессмертника песчаного в качестве основного действующего вещества содержат флавоноиды: апигенин, кверцетин, кемпферол, лютеолин, лютеолин-7-О-гликозид и другие (Биологически активные вещества растительного происхождения. В трех томах. М.: Наука, 2001). Для бессмертника характерно также гепатопротекторное, антиоксидантное, детоксицирующее и антимикробное действие.

Мята перечная (Mentha piperita, сем. Laminaceae) содержит эфирные масла. Однако при экстракции спиртом этиловым 40% эфирные масла практически не экстрагируются, поэтому основной группой веществ в этом случае являются флавоноиды: эриоцитрин, нарирутин, геспередин, лютеолин-7-O-рутинозид, диосмин и фенолкислоты - розмариновая, кофейная и хлорогеновая (Биологически активные вещества растительного происхождения. В трех томах. М.: Наука, 2001). Основное применение мяты перечной - для улучшения функционального состояния желудочно-кишечного тракта, а также в качестве успокаивающего средства.

Отдельное применение овса молочно-восковой спелости, куркумы, бессмертника и мяты перечной в различных препаратах и сборах из уровня техники известно, однако их совместное использование в одном препарате по указанному назначению (гепатотропное средство) неизвестно.

Авторами было неожиданно обнаружено, что комбинация овса молочно-восковой спелости, куркумы, бессмертника и мяты перечной позволяет получить эффективную композицию, способствующую выведению из клеток печени токсинов и продуктов обмена.

Механизм детоксикации состоит в том, что большинство токсинов в печени превращаются в водо- и жирорастворимые соединения, которые выводятся желчью. Поэтому улучшение процессов образования и оттока желчи обеспечивает вывод из печени в полость кишечника большинства токсинов. Чтобы печень как химическая лаборатория исправно превращала токсины в водо- и жирорастворимые соединения, а также чтобы не происходило жировое перерождение печени, гепатоцитам необходима защита, которую оказывают флавоноиды овса молочной спелости в сочетании с куркуминоидами куркумы длинной. Далее, чтобы вывести образованные в печени продукты обмена нужно улучшить процесс желчеобразования и желчеотделения, для чего в состав введены бессмертник песчаный и мята перечная. Желчегонное действие бессмертника песчаного удачно дополняется спазмолитическим действием мяты перечной, так как в этом случае увеличение секреции желчи сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры внутренних органов, что способствует хорошему оттоку желчи. Повышение выделения желчи и хороший ее отток способствует выведению из печени шлаков и токсинов, то есть гепатобилиарная система с помощью изобретенной композиции успешно избавляется от токсинов и выводит их из организма.

Экспериментальным путем было установлено оптимальное соотношение в композиции травы овса посевного молочной спелости, корней куркумы длинной, цветков бессмертника песчаного и листьев мяты перечной, которое составляет от 1:1:1:1 до 4:3:2:1. Преимущественно на 4 части травы овса посевного берут 3 части корней куркумы длинной, 2 части цветков бессмертника песчаного и 1 часть листьев мяты перечной. При таком соотношении средство содержит оптимальное количество БАВ, оказывающих гепатопротекторное, желчегонное и спазмолитическое действие.

Дополнительным преимуществом заявляемого средства является отсутствие токсичности, что позволяет его использовать длительными курсами как самостоятельное средство, нормализующее функцию гепатобилиарной системы, так и вспомогательное средство наряду с традиционной терапией или в период восстановления после перенесенных заболеваний.

Как видно из вышесказанного, действие входящих в заявляемую композицию растительных компонентов происходит по разным биологическим механизмам, поэтому их суммарный (сочетанный) терапевтический эффект более выражен, нежели эффект от применения этих компонентов по отдельности.

Включенные в композицию травы не являются антагонистами. Растения и их соотношение в композиции подобраны так, что они взаимодополняют друг друга. Сочетание БАВ травы овса посевного молочной спелости, куркумы длинной, бессмертника песчаного и мяты перечной создает сверхсуммарный эффект их действия.

Такое сочетание новизны состава и неожиданного фармакологического эффекта, а именно сочетанного эффекта, говорит о соответствии критерию «изобретательский уровень». В пользу патентоспособности технического решения говорит и тот факт, что предлагаемое средство заменяет два, а то и три лекарственных средства, применяемых самостоятельно.

Предложенная композиция дает очень хороший терапевтический эффект, так как комплексно воздействует на патологические процессы, происходящие в печени, желчном пузыре и желчевыводящих путях и способствует их нормализации.

Специально подобранный состав компонентов, обладающих гепатозащитным, желчегонным и спазмолитическим свойствами:

- восстанавливает дренажную функцию желчевыводящих путей (стимулирует процессы синтеза и секреции желчи),

- устраняет застой желчи,

- оказывают детоксицирующее действие на печень,

- оказывает гепатопротекторное действие.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1.

Для приготовления 1000 мл экстракта берут предварительно измельченные 160 г травы овса посевного, 120 г корней куркумы длинной 80 г цветков бессмертника песчаного, 40 г листьев мяты перечной и спирта этилового крепостью 40% в достаточном количестве (1540 мл). Соотношение сырья и экстрагента 1:5.

Приготовление экстракта производят одно- или двукратной экстракцией при сохранении соотношения сырья и экстрагента 1:5. Экстрагирование (настаивание) проводят в течение 5-7 суток при комнатной температуре с периодическим перемешиванием 2-3 раза в сутки путем включения мешалки реактора на 30-40 минут.

По истечении срока настаивания проводят фильтрацию, отстаивание и фасовку. Изготовленный таким путем жидкий экстракт имеет следующие характеристики:

Внешний вид и цветЖидкость коричневого цвета со специфическим запахом. При хранении допускается появление осадка.Массовая доля сухих веществ, %, не менее2,0Объемная доля этилового спирта, %, не менее33Содержание суммы флавоноидов, %, не менее0,05Количественное определение методом ВЭЖХ: - витексин-2-О-рамнозидне менее 5 мкг/мл- изосалипурпозидне менее 10 мкг/мл- лютеолинне менее 10 мкг/мл- куркуминоидыне менее 5 мкг/мл.

Пример 2.

Для приготовления 1000 мл экстракта берут предварительно измельченные 100 г травы овса посевного, 100 г корней куркумы длинной 100 г цветков бессмертника песчаного, 100 г листьев мяты перечной и спирта этилового крепостью 40% в достаточном количестве (1540 мл). Соотношение сырья и экстрагента 1:5.

Изготовление препарата производят одно- или двукратной экстракцией при сохранении соотношения сырья и экстрагента 1:5. Изготовленный таким путем жидкий экстракт имеет следующие характеристики:

Внешний вид и цветЖидкость коричневого цвета со специфическим запахом. При хранении допускается выпадение осадка.Массовая доля сухих веществ, %, не менее2,0Объемная доля этилового спирта, %, не менее33Содержание суммы флавоноидов, %, не менее0,03

Методом ВЭЖХ в спиртовом экстракте определяли содержание следующих БАВ:

витексин-2-О-рамнозид - не менее 5 мкг/мл

изосалипурпозид - не менее 10 мкг/мл

лютеолин - не менее 10 мкг/мл

куркуминоиды - не менее 5 мкг/мл.

Пример 3.

Для приготовления капсулы или таблетки весом 0,25 г берут компоненты в следующем количестве, мг:

Сухой спиртовой экстракт травы овса посевного0,05±0,005Сухой спиртовой экстракт корней куркумы0,035±0,004Сухой спиртовой экстракт цветков бессмертника песчаного0,03±0,003Сухой спиртовой экстракт листьев мяты перечной0,015±0,002МКЦ (или крахмал)0,115±0,012Кальция стеарат или магния стеарат0,0025±0,0003Аэросил0,0025±0,0003

Далее компоненты смешивают и фасуют в капсулы или таблетируют известным образом на известном оборудовании.

Полученные капсулы или таблетки имеют следующие характеристики:

Внешний вид и цвет:Таблетка от светло-желтого до желто-коричневого цвета с вкраплениями. Содержимое капсул - порошок от светло-желтого до желто-коричневого цвета с вкраплениямиЗапахСпецифическийВкусГорьковато-пресныйМассовая доля влаги, %, не более10Содержание флавоноидов мг/таблетке (капсуле), не менее1,5Куркумин (ВЭЖХ) мг/таблетке (капсуле), не менее1,33Лютеолин (ВЭЖХ) мг/таблетке (капсуле), не менее0,25

Эффективность заявляемых средств идентична как в форме жидкого экстракта для приема внутрь, так и в форме таблеток или капсул на основе сухих экстрактов. Это подтверждается единым комплексом биологически активных веществ (БАВ), характерным для всех форм выпуска. Как экстракт жидкий, так и таблетки (капсулы) на основе сухих экстрактов, идентифицируются единым комплексом флавоноидов (включая флавонолы и их гликозиды - рутин, кверцетин, изорамнетин; флавоны и их гликозиды - лютеолин, витексин и др.) и куркуминоидов. При этом флавоноиды и куркуминоиды, поступающие в организм в суточной дозировке различных форм заявляемого средства и обеспечивающие желчегонное, спазмолитическое и гепатопротекторное действие, сопоставимы по количеству.

Изучение гепатопротекторного, желчегонного и спазмолитического действия заявляемого средства в виде жидкого водно-спиртового экстракта проведено Пятигорской государственной фармацевтической академией.

Гепатозащитное действие было изучено на модели острого гепатита, вызванного введением тетрахлорметана CCl₄. Опыты были проведены на 90 белых крысах обоего пола линии Wistar, содержащихся в стандартных условиях вивария Пятигорской государственной фармацевтической академии. Исследование проводили в сравнении с эталонным гепатопротектором карсилом (легалоном). Для оценки гепатозащитного действия в сыворотке крови измеряли активности ферментов печеночного происхождения: АлАт, АсАт, КФ, ЛДГ, ФЛ-А, ХЭ, ЩФ и γ-ГТП. Экскреторную функцию печени оценивали по содержанию общего билирубина в сыворотке крови, состояние углеводного обмена - по содержанию глюкозы в сыворотке крови и гликогена в печени, липидного обмена - по содержанию ТРГ в сыворотке крови и печени, белкового обмена - по содержанию НК в печени. Для оценки про/антиоксидантного статуса определяли содержание ДК и GSH в печени и измеряли общую АОА в сыворотке крови. Кроме биохимических показателей состояния печени исследовали гистоморфологическую картину органа. Результаты приведены в таблице.

В результате проведенных исследований было установлено, что изобретенное средство при лечебно-профилактическом введении на фоне острого CCl₄-гепатоза обладает выраженным гепатозащитным действием, препятствуя развитию окислительного стресса, синдромов цитолиза и холестаза, нормализуя состояние углеводного, липидного, белкового обменов, антитоксическую, экскреторную, гликогенсберегающую и белковосинтетичекую функции печени. Карсил в исследованной терапевтической дозе, которая применяется для лечения заболеваний печени у человека, обладал более слабым гепатопротекторным действием, чем изобретенный препарат, при остром CCl₄-гепатозе у крыс.

Изучение желчегонного действия.

Изучение влияния заявляемого средства на желчеобразовательную и желчевыделительную функции печени проводили на 80 здоровых белых крысах линии Wistar обоего пола после курсового применения препарата перорально. Результаты приведены в таблице.

Курсовое введение овесола в дозе 2,5 мл/кг усиливало процесс выделения желчи на 55%. При этом препарат сравнения фламин повышал желчевыделительную функцию в меньшей степени - на 40%. Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать вывод о том, что препарат обладает способностью улучшать желчесекреторную функцию печени, усиливая как процесс выделения, так и процесс образования желчи. В целом эффективность желчегонного действия препарата не уступает таковой препарата сравнения фламин.

Изучение спазмолитического действия было проведено на 16 белых крысах линии Wistar обоего пола. Спазмолитическая активность изобретенного препарата доказана в опытах на изолированном кишечнике, в результате которых установлено снижение тонуса гладкой мускулатуры под влиянием изучаемого препарата. Результаты приведены в таблице.

Таблица 4
Влияние овесола на тонус гладкой мускулатуры интактного и спазмированного кишечника.№№ п/пСерия опытаИсходный тонус (условные единицы)Тонус после введения экстракта (условные единицы)Ртонический уровеньспазмированный кишечник1Интактный кишечник54,3±2,8 34,1±3,50,0012Ацетилхолиновый спазм48,5±1,986,5±3,852,6±3,50,001

Таким образом, препарат может быть рекомендован как средство для профилактики и патогенетического лечения заболеваний печени. Проведенное изучение острой токсичности препарата показало, что препарат не вызывает каких-либо существенных изменений в функционировании внутренних систем и органов, не обладает местнораздражающим и аллергическим действием.

Преимуществом заявляемого средства является взаимоусиление полезных фармакологических свойств каждого входящего ингредиента, его соответствие поливалентности патогенеза заболевания, воздействие в целом на организм больного как корригирующей системы.

Учитывая комбинированное действие, заявляемое лекарственное средство возможно использовать в комплексной терапии при различных заболеваниях гепатобилиарной системы - от функциональных заболеваний желчных путей (как у взрослых, так и у детей) до жирового гепатоза и хронического гепатита.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства растительного происхождения, обладающего гепатопротекторным, желчегонным и спазмолитическим действием. Средство содержит экстрактивные вещества травы овса посевного, корней куркумы длинной, цветков бессмертника песчаного, листьев мяты перечной и фармацевтически приемлемые носители. Средство может быть выполнено в виде жидкого спиртового экстракта, сухого спиртового экстракта или смеси сухих спиртовых экстрактов. Заявляемое средство можно использовать как самостоятельно, так и в комплексной терапии при различных заболеваниях гепатобилиарной системы - от функциональных заболеваний желчных путей до жирового гепатоза и хронического гепатита. 4 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Средство, обладающее гепатопротекторным, желчегонным и спазмолитическим действием, характеризующееся тем, что оно содержит экстрактивные вещества травы овса посевного, корней куркумы длинной, цветков бессмертника песчаного и листьев мяты перечной.2. Средство по п.1, где трава овса посевного, корни куркумы длинной, цветки бессмертника песчаного и листья мяты перечной взяты при соотношении от 1:1:1:1 до 4:3:2:1 соответственно.3. Средство по п.2, где оно представляет собой жидкий спиртовой экстракт.4. Средство по п.1 или 3, где оно представляет собой сухой спиртовой экстракт или смесь сухих спиртовых экстрактов.5. Средство по п.4, где оно имеет таблетированную или капсулированную форму.