СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, В ВИДЕ ВАГИНАЛЬНОГО РАСТВОРА ДЛЯ ОРОШЕНИЯ, НАБОР И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/08 A61K39/385 A61K39/12 

Описание патента на изобретение RU2438652C1

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может найти применение для лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. В настоящее время можно считать доказанной роль ВПЧ в развитии остроконечных кондилом и цервикального рака. Оказалось, что в большинстве случаев во всем мире (65-77%) выявляются вирусы папилломы человека - ВПЧ 16/18 типов, относящихся к вирусам высокого онкогенного риска.

Распространение инфекции происходит преимущественно половым путем, достигая максимума инфицирования до 30 лет. Более 50% сексуально активного населения мира в течение жизни инфицируется вирусом папилломы человека, и это является «первичным» событием в патогенезе РШМ. Большинство случаев инфицирования заканчивается спонтанным выздоровлением. Однако в некоторых случаях развивается персистирующая инфекция, способная запускать механизмы клеточной трансформации эпителиальных клеток. Так при CIN 1 наблюдается активная репликация вируса и его бессимптомное выделение. Превращение CIN 1 в инвазивный рак происходит с большой частотой и, как правило, сопровождается интеграцией вирусной ДНК в геном клетки хозяина [Киселев В.И. (2004) Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: Компания «Димитрейд График Групп®»].

ВПЧ высокой степени онкогенного риска (преимущественно 16 и 18 типов) обнаруживают в 50-80% образцов умеренной и тяжелой дисплазии плоского эпителия шейки матки и в 90% инвазивного рака. Важным обстоятельством является то, что клинические проявления ВПЧ-инфекции не обнаруживаются достаточно длительное время, однако последствия персистенции вируса от этого не становятся более легкими. Развитие легкой и умеренной дисплазии в тяжелую происходит, соответственно, в 10 и 20% случаев.

В связи с простотой организации вирусного генома оказалось довольно сложно разработать лекарственное средство, избирательно ингибирующее репродукцию вируса. По этой причине основные усилия направлены на создание вакцинных препаратов, так как хорошо обоснована роль иммунитета в спонтанной регрессии клинических проявлений вирусной инфекции

В патенте РФ №2229307 описана разработка вакцины на основе гибридных белков Е7 и Hsp 70 М.tuberculosis. Авторы описывают инъекционную лекарственную форму, с помощью которой удается добиться регрессии опухолей, индуцированных вирусом, на экспериментальных моделях с перевиваемыми опухолями. Продемонстрированная эффективность вакцинации на этих моделях подтверждает правильность выбора белка Е7 как молекулярной мишени, против которой индуцируются иммунные реакции.

В заявке РФ 2008139869 описывается возможность введения различных активных веществ с помощью биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением для слизистых оболочек, содержащего смачивающее вещество, включающее активный компонент, от 1 до 75 мас.% разбавителя и от 1 до 10 мас.% алкилсульфата щелочного металла, от 0,5 до 5 мас.% связующего вещества и от 5 до 80 мас.%, по меньшей мере, одного биоадгезивного полимера, выбранного из группы, включающей природные полимеры, причем указанные природные полимеры представляют собой полисахариды или природные белки животного происхождения, такие как белки молока, или растительного происхождения, такие как соевый белок, или синтетические полимеры, а также смеси указанных веществ, и от 5 до 80 мас.%, по меньшей мере, одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение активного компонента. Данный носитель не обеспечивает необходимую степень адгезивности и биодоступности белковых препаратов.

В патенте РФ 2377305 описаны мукозальные вакцины местного применения при заболеваниях, ассоциированных с вирусом папилломы человека, в том числе рака шейки матки. Отмечается, что вакцина в комплексе с хитозаном может использоваться в виде спрея или суппозиториев. Однако в данном источнике не раскрывается состав в виде вагинального раствора для орошения.

Данный источник может быть указан в качестве наиболее близкого аналога-прототипа.

Задачей данного изобретения является создание средства, эффективного в применении, исключающего инъекционный путь введения как травматичный и небезопасный, а также обеспечивающего стабильность рекомбинантных белков, входящих в его состав, на протяжении длительного времени.

Поставленная задача решается созданием раствора для орошения, который содержит рекомбинантную композицию белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из М.tuberculosis в виде лиофилизированного порошка, хитозан со степенью деацетилирования 86%, консервант, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000, пенообразующее вещество, выбранное из глицерризиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, воду очищенную при следующем сочетании компонентов на 1 дозу для интравагинальной аппликации, вес.ч.:

Рекомбинантная композиция белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из М.tuberculosis 0,1-1,0 Хитозан со степенью деацетилирования 86% 0,055-0,18 Консервант 1,0-2,5 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000 0,5-1,5 Пенообразующее вещество 0,1-0,25 Вода очищенная До 100

Хитозан со степенью деацетилирования 86% способен усиливать абсорцию гидрофильных соединений, например белковых и пептидных лекарственных препаратов, на эпителии. Он увеличивает проницаемость апикальных клеточных мембран и перераспределяет белки цитоскелета вследствие своей катионной природы. Его взаимодействие с клеточной мембраной приводит к структурной реорганизации белков, связанных с плазматическими мембранами, что, в свою очередь, увеличивает проницаемость для лекарственных препаратов.

Кроме того, введение хитозана со степенью деацетилирования 86% в состав лекарственных препаратов с белковыми соединениями обеспечивает повышение их стабильности в лекарственной форме за счет образования комплекса между белком и хитозаном.

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000 обладает гелеобразующими свойствами. Именно заявленное соотношение натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000 способно образовывать гель необходимой консистенции, позволяющий контролировать процесс высвобождения рекомбинантной композиции белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из M.tuberculosis, из лекарственной формы на слизистую влагалища. Увеличение концентрации ведет к образованию геля, который уплотняется при температуре хранения, что прекращает процесс высвобождения, а уменьшение концентрации ведет к снижению вязкости и растеканию рекомбинантной композиции белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из M.tuberculosis, по влагалищу, что затрудняет аппликацию белков в месте введения.

Пенообразующее вещество, выбранное из глицерризиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, таких как калиевых, натриевых, аммониевых солей, обладает также противовирусными свойствами, которые обеспечивают повышение эффективности лечения патологического процесса. В заявленном соотношении оно обеспечивает необходимый уровень ценообразования для дополнительной аппликации рекомбинантной композиции белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из М.tuberculosis, на слизистой влагалища. Предпочтительным пеннообразующим веществом является моноаммонийная соль глицерризиновой кислоты.

В качестве консерванта используют любые физиологически приемлемые консерванты, проявляющие антигрибковое и антибактериальное свойства. Предпочтительно в качестве консерванта могут быть использованы нипагин, нипазол, бензалконий хлорид и т.п.

Раствор для орошения может быть помещен в шприц для интравагинальной аппликации.

Также поставленная задача решается созданием набора для получения раствора для орошения.

В состав набора для орошения входят два флакона. В одном флаконе находится гель, содержащий консервант, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000, пенообразующее вещество, выбранное из глицерризиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, хитозан со степенью деацетилирования 86% и вода очищенная.

В другом флаконе находится лиофилизированно-высушенный белок Е7 вируса папилломы человека 16, соединенный с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из М.tuberculosis, и лиофилизированно-высушенный белок Е7 вируса папилломы человека 18, соединенный с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из М.tuberculosis (0,1-1,0 вес.ч. из расчета на общий вес полученного раствора).

В состав набора для орошения может входить дополнительно шприц для интравагинальной аппликации.

Методика приготовления заключается в следующем: содержимое флакона с гелем переливается во флакон с лиофилизированно-высушенными белками, завинчивается крышкой. Флакон взбалтывается в течение 1-2 минут, после чего при необходимости шприцом для интравагинального применения забирается содержимое и производится аппликация в область шейки матки.

Предлагаемая лекарственная форма и соотношение действующих и вспомогательных веществ обеспечивает необходимое качество и эффективное терапевтическое действие, а также удобство применения.

Предлагаемые средства отвечают всем требованиям, предъявляемым к лекарственным формам: высокая биодоступность и стабильность активных ингредиентов, термо- и коллоидная стабильность, удобство применения.

Пример 1

Состав раствора для орошения в в.ч.

Рекомбинантная композиция белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из M.tuberculosis 1 Хитозан со степенью деацетилирования 86% 0,165 Нипагин 1,5 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000 1 Моноаммонийная соль глицерризиновой кислоты 0,2 Вода очищенная До 100

Пример 2

Состав раствора для орошения в в.ч.

Рекомбинантная композиция белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из M.tuberculosis 1 Хитозан со степенью деацетилирования 86% 0,055 Нипагин 2,5 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000 1,5 Моноаммонийная соль глицерризиновой кислоты 0,1 ВОДА очищенная До 100

Пример 3

Набор для получения раствора для орошения (компоненты в в.ч. на конечный раствор) с шприцом для интравагинальной аппликации.

1 флакон содержит рекомбинантную композицию белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из M.tuberculosis 1 2 флакон содержит гель, состоящий из: Хитозана со степенью деацетилирования 86% 0,165 Нипазола 1,5 Натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000 1 Калиевой соли глицерризиновой кислоты 0,25 Воды очищенной До 100

Пример 4

Сравнительное исследование стабильности рекомбинантных белков Е7-16-Hsp и E7-18-Hsp

Суппозитории, содержащие рекомбинантные белки E7-16-Hsp и E7-18-Hsp в концентрации 250 мкг каждого изготавливаются в соответствии с рецептурой, описанной в заявке на патент №2377305.

Определение содержания рекомбинантных белков проводили методом иммуноферментного анализа, описанного в статье «Разработка диагностической системы для определения онкобелков Е7 вируса папилломы человека 16-го и 18-го типов методом твердофазного иммуноферментного анализа» Киселев В.И., Солопова О.Н., Свешников П.Г и другие. Молекулярная медицина, 2010, №2, стр.52-57.

Стабильность белков в суппозиториях сравнивали со стабильностью белков в наборе вагинального раствора для орошения, где белки находятся в лиофилизованном виде.

Таблица 1 Стабильность рекомбинантных белков в различных лекарственных формах. Хранение при комнатной температуре. Суппозитории Набор Сроки измерений (дни) Е7-16 (мкг) Е7-18 (мкг) Е7-16 (мкг) Е7-18 (мкг) 250 250 250 250 1 154 120 250 250 14 110 70 250 250 30 60 40 250 250 60 50 35 250 250 90

Пример 5

Результаты фармакокинетических исследований

Исследования проведены на экспериментальных животных (кроликах) в соответствии с Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А. «Фармакокинетика», Ростов, 2001.

Было установлено, что максимальный уровень концентрации рекомбинантного белка E7-16-Hsp 70 (в пределах 180-250 нг/мл) в крови экспериментальных животных при интравагинальном введении достигается через 1,5 часа после интравагинального введения в дозе, соответствующей составу раствора по примеру 1, в то время как при инъекционном пути введения этот показатель составляет 0,5 часа при той же величине концентрации.

Длительность действия препарата составляет около 13.5 часов. Данные фармакологических испытаний подтверждают сохранение фармакологических свойств активного начала. Состав может быть эффективно применен для лечения различных ассоциированных с вирусом папилломы человека заболеваний шейки матки, таких как дисплазия, рак шейки матки, кандиломы.

Похожие патенты RU2438652C1

название год авторы номер документа
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, В ВИДЕ ВАГИНАЛЬНЫХ КАПСУЛ 2010
  • Павлова Людмила Анатольевна
  • Ульянов Андрей Михайлович
  • Киселев Всеволод Иванович
RU2438702C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, В ВИДЕ ВАГИНАЛЬНОГО СУППОЗИТОРИЯ 2010
  • Павлова Людмила Анатольевна
  • Ульянов Андрей Михайлович
  • Киселев Всеволод Иванович
RU2438703C1
ВАГИНАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ 2008
  • Киселев Всеволод Иванович
  • Свешников Петр Георгиевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
  • Ульянов Андрей Михайлович
RU2404794C2
КОМПОЗИЦИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКОВ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ НАБОР РЕАГЕНТОВ ДЛЯ ИММУНОТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ АНОГЕНИТАЛЬНОЙ СФЕРЫ, СПОСОБ ИММУНОТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ НА ЕГО ОСНОВЕ 2002
  • Пальцев М.А.
  • Северин Е.С.
  • Киселев О.И.
  • Киселев В.И.
  • Свешников П.Г.
RU2229307C1
МУКОЗАЛЬНАЯ ВАКЦИНА ДЛЯ ИММУНОТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ВИРУСАМИ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ С ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ (ВАРИАНТЫ) 2008
  • Киселев Всеволод Иванович
  • Свешников Петр Георгиевич
  • Пальцев Михаил Александрович
RU2377305C1
РЕКОМБИНАНТНЫЙ ГИБРИДНЫЙ БЕЛОК, ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИММУНОТЕРАПИИ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ИММУНОТЕРАПИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПАПИЛЛОМАТОЗА ГОРТАНИ 2005
  • Свешников Петр Георгиевич
  • Киселёв Всеволод Иванович
  • Яроцкий Сергей Викторович
  • Могутов Михаил Александрович
RU2290204C1
СПОСОБ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО СИНТЕЗА ГИБРИДНОГО БЕЛКА Е7-HSP70 (ВАРИАНТЫ) 2013
  • Леонов Вячеслав Сергеевич
  • Санникова Евгения Павловна
  • Чеперегин Сергей Эдуардович
  • Литвинова Наталья Алексеевна
  • Хамитов Равиль Авгатович
  • Кухаренко Андрей Евгеньевич
  • Козлов Дмитрий Георгиевич
RU2546917C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕЛКА E7-HSP70 И ШТАММ ДРОЖЖЕЙ Saccharomyces cerevisiae ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2012
  • Козлов Дмитрий Георгиевич
  • Чеперегин Сергей Эдуардович
  • Губайдуллин Ирек Ильясович
  • Ефремов Борис Дмитриевич
  • Тюрин Олег Владимирович
  • Залунин Игорь Арсеньевич
RU2489481C1
СТАБИЛЬНЫЙ ВЕКТОР КОНСТИТУТИВНО ВЫСОКОЙ ЭКСПРЕССИИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВПЧ И ТРАНСФОРМИРОВАННЫЕ ЭТИМ ВЕКТОРОМ РЕКОМБИНАНТНЫЕ МОЛОЧНОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ 2010
  • Сюнг Моон-Хи
  • Поо Харуонг
  • Ли Иль Хан
RU2492240C2
Иммуногенная композиция на основе рекомбинантных белков E6-CBD И E7-CBD для лечения злокачественных новообразований, ассоциированных с вирусом папилломы человека 16 типа 2023
  • Юдин Сергей Михайлович
  • Кескинов Антон Артурович
  • Субботина Марина Евгеньевна
  • Громов Александр Викторович
  • Лящук Александр Михайлович
  • Грунина Татьяна Михайловна
  • Сергиенко Ольга Васильевна
  • Карягина-Жулина Анна Станиславовна
  • Лунин Владимир Глебович
RU2805482C1

Реферат патента 2012 года СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, В ВИДЕ ВАГИНАЛЬНОГО РАСТВОРА ДЛЯ ОРОШЕНИЯ, НАБОР И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к гинекологии, и может найти применение для лечения предраковых заболеваний шейки матки. Средство в виде вагинального раствора для орошения, характеризующееся тем, что содержит рекомбинантную композицию белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из М.tuberculosis в виде лиофилизированного порошка, хитозан со степенью деацетилирования 86%, консервант, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000, пенообразующее вещество, выбранное из глицерризиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, воду очищенную. Предложен также набор и способ его получения. Изобретение обеспечивает стабильность рекомбинантных белков, входящих в его состав, на протяжении длительного времени. 3 н. и 4 з.п ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 438 652 C1

1. Средство для лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека в виде вагинального раствора для орошения, характеризующееся тем, что содержит рекомбинантную композицию белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из M.tuberculosis в виде лиофилизированного порошка, хитозан со степенью деацетилирования 86%, консервант, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000, пенообразующее вещество, выбранное из глицерризиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, воду очищенную при следующем содержании компонентов на 1 дозу для интравагинальной аппликации, вес.ч.:
Рекомбинантная композиция белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из M.tuberculosis 0,1-1,0 Хитозан со степенью деацетилирования 86% 0,055-0,18 Консервант 1,0-2,5 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000 0,5-1,5 Пенообразующее вещество 0,1-0,25 Вода очищенная до 100

2. Средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве пенообразующего вещества содержит моноаммонийную соль глицерризиновой кислоты.

3. Средство по п.1, характеризующееся тем, что раствор помещен в шприц для интравагинальной аппликации.

4. Набор для получения средства для лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека в виде вагинального раствора для орошения по любому из пп.1 и 2, характеризующийся тем, что состоит из двух флаконов, первый из которых содержит лиофильно высушенную рекомбинантную композицию белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из M.tuberculosis, а второй содержит гель из хитозана со степенью деацетилирования 86%, консерванта, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000, пенообразующего вещества, выбранного из глицерризиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, воды очищенной.

5. Набор по.4, характеризующийся тем, что дополнительно содержит шприц для интравагинальной аппликации.

6. Способ получения средства для лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека в виде вагинального раствора для орошения по любому из пп.1 и 2, характеризующийся тем, что содержимое второго флакона набора по п.4, с гелем из хитозана со степенью деацетилирования 86%, консерванта, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой 250000, пенообразующего вещества, выбранного из глицерризиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, воды очищенной переливается в первый флакон набора по п.4 с лиофильно высушенной рекомбинантной композицией белков Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов, соединенных с аминокислотной последовательностью белка теплового шока м.м. 70 кДа из M.tuberculosis, и взбалтывается в течение 1, 2 мин.

7. Способ получения средства по п.6, характеризующийся тем, что полученный раствор помещается в шприц для интравагинального применения.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2438652C1

КОМПОЗИЦИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКОВ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ НАБОР РЕАГЕНТОВ ДЛЯ ИММУНОТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ АНОГЕНИТАЛЬНОЙ СФЕРЫ, СПОСОБ ИММУНОТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ НА ЕГО ОСНОВЕ 2002
  • Пальцев М.А.
  • Северин Е.С.
  • Киселев О.И.
  • Киселев В.И.
  • Свешников П.Г.
RU2229307C1
RU 2008146809 А 10.06.2010
ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА 2001
  • Ниф Джон
  • Голдстоун Стефен
  • Уиннетт Марк
  • Сиджел Марвин
  • Бу Лесли
RU2282461C2
WO 9907860 A 18.02.1999.

RU 2 438 652 C1

Авторы

Павлова Людмила Анатольевна

Ульянов Андрей Михайлович

Киселев Всеволод Иванович

Даты

2012-01-10Публикация

2010-12-10Подача