НЕВРОЛОГИЧЕСКИ-АКТИВНЫЕ СОСТАВЫ Российский патент 2011 года по МПК C07D239/88 C07D239/90 C07D239/91 C07D239/92 C07D401/04 C07D401/06 C07D401/12 C07D401/14 C07D403/04 C07D403/06 C07D403/10 C07D403/12 C07D413/06 C07D417/06 C07D417/12 C07D417/14 C07D417/04 C07D471/04 A61K31/517 A61K31/5377 A61P25/00 A61P25/16 A61P25/28 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I обладающим антиамилоидогенным действием, способу их получения и применению в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции и лекарственного средства. Соединения могут быть использованы для лечения неврологических состояний, более конкретно, для лечения нейродегенеративных состояний, таких как болезнь Альцгеймера. В соединении формулы I

R² представляет собой Н или CH₂NR¹R⁴, где R¹ и R⁴ независимо выбраны из Н, незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила; R³ представляет собой Н; замещенный или незамещенный С_1-4алкил; замещенный или незамещенный С_2-4алкенил; замещенный или незамещенный 6-членный арил, конденсированный или не конденсированный с замещенным или незамещенным 6-членным арилом или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 атома азота в цикле; замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный N-содержащий гетероцикл, который может дополнительно содержать атом азота, кислорода или серы, конденсированный или не конденсированный с замещенным или незамещенным 6-членным арилом или 5-6-членным гетероарилом, содержащим азот в цикле; (CH₂)_nR⁶, где n - целое число от 1 до 6, а значения R⁶ и значения других радикалов указаны в формуле изобретения. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 20 табл.

1. Соединение формулы I

в котором
R² представляет собой Н или CH₂NR¹R⁴, где R¹ и R⁴ независимо выбраны из Н, незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила;
R³ представляет собой Н; замещенный или незамещенный С_1-4алкил; замещенный или незамещенный С_2-4алкенил; замещенный или незамещенный 6-членный арил, конденсированный или не конденсированный с замещенным или незамещенным 6-членным арилом или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 атома азота в цикле; замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный N-содержащий гетероцикл, который может дополнительно содержать атом азота, кислорода или серы, конденсированный или не конденсированный с замещенным или незамещенным 6-членным арилом или 5-6-членным гетероарилом, содержащим азот в цикле; (CH₂)_nR⁶, где n - целое число от 1 до 6, а R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный С_1-4алкил, замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный N-содержащий гетероцикл, который может содержать в цикле дополнительно гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы; NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 5-или 6-членного N-содержащего гетероцикла, возможно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из азота и серы, и замещенного или незамещенного 6-членного арила; CH₂CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила и замещенного или незамещенного 5- или 6-членного N-содержащего гетероцикла, конденсированного или неконденсированного с замещенным или незамещенным 6-членным арилом; и (CH₂)_mNHR¹³, где R¹³ выбран из замещенного или незамещенного C_1-6алкила и SO₂R¹⁴, где R¹⁴ выбран из замещенного или незамещенного C_1-6алкила и замещенного или незамещенного 6-членного арила, a m составляет от 1 до 6;
при этом заместители выбирают из следующих групп: С_1-4алкил, С_2-4алкенил, C_2-4алкинил, галоген, гидрокси, С_1-4алкокси, 6-членный гетероцикл с 1-2 гетероатомами в цикле, выбранными из азота, кислорода или серы, амино, С_1-4алкиламино, диС_1-4алкиламино, С_2-4алкениламино;
R⁵ и R⁷ независимо выбраны из Н и галогена; и
Х представляет собой О, при следующих условиях:
(i) по крайней мере один из R² и R³ не является Н;
(ii) по крайней мере один из R⁵ и R⁷ представляет собой галоген;
(iii) если Х представляет собой О, R⁵ и R⁷ представляют собой Cl, a R² представляет собой Н, то R³ не является циклопропилом или парафторфенилом; и
(iv) если Х представляет собой О, R⁵ представляет собой Н, R⁷ представляет собой I, a
R² представляет собой Н, то R³ не является С_2-4алкилом, и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, которое является соединением формулы IA

в котором
R⁵, R⁷ и Х соответствуют определениям, приведенным в п.1; и
R³ представляет собой замещенный или незамещенный С_2-4алкил; замещенный или незамещенный С_2-4алкенил; замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный N-содержащий гетероцикл, конденсированный или не конденсированный с замещенным или незамещенным 6-членным арилом или 5-6-членным гетероарилом; (CH₂)_nR⁶, в котором n составляет от 1 до 3, а R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил или замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный N-содержащий гетероцикл; NR⁸R⁹, в котором R⁸ представляет собой Н, a R⁹-H, или замещенный или незамещенный С_1-4алкил, или замещенный или незамещенный 6-членный арил.

3. Соединение по п.2, в котором R³ представляет собой замещенный или незамещенный С_1-4алкил; замещенный или незамещенный С_2-4алкенил; замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный N-содержащий гетероцикл, конденсированный или не конденсированный с замещенным или незамещенным 6-членным арилом или гетероарилом, (CH₂)_nR⁶, где n составляет от 1 до 3, а R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил или замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный N-содержащий гетероцикл; или NR⁸R⁹, где R⁸ представляет собой Н, a R⁹-H, или замещенный или незамещенный С_1-4алкил, или замещенный или незамещенный 6-членный арил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее следующий вид:

5. Соединение по п.1, являющееся соединением формулы IB:

в котором R², R⁵, R⁷ и Х соответствуют определению, приведенному в п.1.

6. Соединение по п.5, в котором R² представляет собой CH₂NR¹R⁴, где R¹ и R⁴ независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C_1-6алкила и замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила.

7. Соединение по любому из пп.1, 5 или 6, которое имеет следующий вид:

8. Соединение по п.1, являющееся соединением формулы 1C

в котором
R⁵, R⁷ и Х соответствуют определению, приведенному в п.1; и
R^2C представляет собой CH₂NR¹R⁴, где R¹ и R⁴ независимо выбраны из Н и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; и
R^3C является замещенным или незамещенным С_1-4алкилом.

9. Соединение по п.8, которое имеет следующий вид:

10. Соединение по п.1, в котором R⁵ и R⁷ оба являются галогенами.

11. Соединение по п.10, в котором R⁵ и R⁷ оба являются хлором.

12. Соединение по п.1, обладающее антиамилоидогенным действием для применения в качестве активного компонента лекарственного средства.

13. Соединение по п.12, в котором лекарственное средство может быть использовано при амилоидогенных неврологических расстройствах.

14. Лекарственное средство, обладающее антиамилоидогенным действием, содержащее терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1 и фармацевтически или ветеринарно приемлемый наполнитель.

15. Применение соединения формулы I по п.1 для производства лекарственного средства, для лечения амилоидогенных неврологических расстройств.

16. Применение по п.15, в котором соединение формулы I вводится перорально, местно или парентерально.

17. Соединение формулы I по п.1 для использования в качестве лекарственного средства, для ингибирования токсичности бета-амилоидного белка.

18. Соединение формулы I по п.1 для использования в качестве антиамилоидогенного агента.

19. Способ получения соединения формулы I по п.1, содержащий следующие операции:
(a) проведение реакции защищенного или незащищенного соединения формулы V

в котором R⁵ и R⁷ соответствуют определению, приведенному в п.1, с H₂NR³, где R³ соответствует определению, приведенному в п.1, с образованием защищенного или незащищенного соединения формулы VII

(b) восстановление соединения формулы VII с образованием защищенного или незащищенного соединения формулы VIII

циклизация соединения формулы VIII с образованием защищенного или незащищенного соединения формулы I, в котором R² представляет собой Н, а R⁵ и R⁷ соответствуют определению, приведенному в п.1, с удалением защитных групп по мере необходимости на любом этапе; или
(d) циклизация соединения формулы VIII в присутствии R²CHO, R²CO₂H или R²C(OR^X)₃, где R^X является замещенным или незамещенным С_1-4алкилом, а R² соответствует определению, приведенному в п.1, за исключением водорода, с образованием защищенного или незащищенного соединения формулы I, в котором R² соответствуют определению, приведенному в п.1, за исключением Н, а R⁵ и R⁷ соответствуют определению, приведенному в п.1, с удалением защитных групп по мере необходимости на любом этапе.

20. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой Н, содержащий следующие операции:
а) аминирование формамидом защищенного или незащищенного соединения формулы VI

в котором R⁵ и R⁷ соответствуют определению, приведенному в п.1, с образованием защищенного или незащищенного соединения формулы IX
; и
b) проведение реакции соединения формулы IX с
R³-L или R³OSO₂R^X где L - уходящая группа, R³ соответствует определению, приведенному в п.1, а R^x соответствует определению, приведенному в п.19, с удалением защитных групп по мере необходимости на любом этапе.