ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим средствам, пригодным для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам NF-κB-индуцирующей киназы (NIK, также известной как MAP3K14), пригодным для лечения заболеваний, таких как рак (в частности, B-клеточных злокачественных новообразований, в том числе видов лейкоза, видов лимфомы и миеломы), воспалительные нарушения, метаболические нарушения, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и на применение таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, метаболические нарушения, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим средствам, пригодным для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам NF-κB-индуцирующей киназы (NIK, также известной как MAP3K14), пригодным для лечения заболеваний, таких как рак и воспалительные нарушения. Ядерный фактор каппа B (NF-κB) представляет собой фактор транскрипции, регулирующий экспрессию различных генов, задействованных в иммунном ответе, пролиферации клеток, адгезии, апоптозе и канцерогенезе. NF-κB-зависимая активация транскрипции представляет собой сигнальный путь, четко контролируемый посредством последовательных явлений, в том числе фосфорилированием и разрушением белка. NIK представляет собой серин/треонин-киназу, которая регулирует путь активации NF-κB. Существует два сигнальных пути NF-κB - канонический и неканонический. NIK является незаменимой в неканоническом сигнальном пути, где она фосфорилирует IKKα, что приводит к частичному протеолизу p100; высвобождению p52, которая затем гетеродимеризуется с RelB, перемещается в ядро и опосредует экспрессию генов. Неканонический путь активируется только с помощью небольшого числа лигандов, таких как лиганды CD40, фактор активации B-клеток (BAFF), лиганды рецептора лимфотоксина-β и TNF-подобный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), и было показано, что NIK необходима для активации пути с помощью данных лигандов. Вследствие ее ключевой роли экспрессия NIK четко регулируется. При нормальных условиях при отсутствии стимуляции уровни содержания белка NIK являются очень низкими, это обусловлено ее взаимодействием с рядом факторов, ассоциированных с TNF-рецептором (TRAF2 и TRAF3), которые представляют собой убиквитин-лигазы и приводят к разрушению NIK. Полагают, что при стимуляции неканонического пути с помощью лигандов активированные рецепторы в таких условиях конкурируют за TRAF, что приводит к диссоциации комплексов TRAF-NIK и, таким образом, повышению уровней NIK. (Thu and Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226).

Исследование показало, что блокирование сигнального пути NF-κB в раковых клетках может являться причиной прекращения пролиферации клеток, причиной смерти клеток, и приводить к большей чувствительности клеток к действию других противораковых средств терапии. Роль NIK была показана в патогенезе как гематологических злокачественных новообразований, так и солидных опухолей.

Регуляция пути NF-κB нарушена при множественной миеломе вследствие ряда различных генетических аномалий, которые приводят к вовлечению канонического и неканонического путей (Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Образцы, взятые у пациентов с миеломой, часто характеризуются повышенными уровнями активности NIK. Это может быть связано с амплификацией хромосом, транслокациями (которые приводят к потере NIK-белками доменов связывания TRAF), мутациями (в домене связывания TRAF у NIK) или мутациями с потерей функции TRAF. Исследователи показали, что клеточные линии миеломы могут быть зависимыми от NIK в отношении пролиферации; при этом в таких линиях клеток, если активность NIK снижена с помощью либо shRNA, либо ингибирования соединениями, это приводит к сбою при передаче сигнала NF-κB и индукции клеточной смерти (Annuziata 2007).

Подобным образом мутации в TRAF и повышенные уровни содержания NIK были установлены также в образцах, взятых у пациентов с лимфомой Ходжкина (HL). И снова, пролиферация клеточных линий, полученных от пациентов с HL, восприимчива к подавлению функции NIK как с помощью shRNA, так и с помощью соединений (Ranuncolo et al. Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).

Уровни содержания NIK также увеличены в клетках, обуславливающих T-клеточный лейкоз (ATL) у взрослых, и целенаправленное воздействие на NIK посредством shRNA снижало рост ATL in vivo (Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129).

Было показано, что слитый онкобелок API2-MALT1, полученный путем рекуррентной транслокации t(11;18)(q21;q21) в лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT) при лимфоме, индуцирует протеолитическое расщепление NF-κB-индуцирующей киназы (NIK) при аргинине 325. Посредством расщепления NIK образуется C-концевой фрагмент NIK, который сохраняет киназную активность и является устойчивым к разрушению под действием протеасомы (вследствие потери участка связывания TRAF). Присутствие данной усеченной NIK приводит к конститутивной неканонической передаче сигнала NF-κB, увеличенной адгезии B-клеток и устойчивости к апоптозу. Таким образом, ингибиторы NIK могли бы представлять собой новый подход в лечении резистентной t(11;18)-положительной MALT-лимфомы (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).

NIK накапливается в клетках, обуславливающих диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), на аномальном уровне вследствие конститутивной активации фактора активации B-клеток (BAFF) за счет взаимодействия с местным лигандом стимулятора B-лимфоцитов (BLyS). Накопление NIK в клеточных линиях DLBCL человека и образцах опухолей от пациентов позволило предположить, что конститутивная активация NIK-киназы, вероятно, является ключевым механизмом передачи сигнала, вовлеченным в аномальную пролиферацию опухолевых клеток лимфомы. Анализы роста показали, что использование shRNA для ингибирования экспрессии белка NIK-киназы в GCB- и ABC-подобных клетках DLBCL снижало рост клеток лимфомы in vitro, что подразумевает значительную роль NIK-индуцированной активации пути NF-κB в пролиферации DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).

В последнее время также были охарактеризованы мутации с потерей функции TRAF3 в DLBCL человека и собак (Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).

Недавно подобные мутации в неканоническом сигнальном пути NFkB (TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3) были обнаружены в ибрутиниб-резистентных клеточных линиях лимфомы из клеток мантийной зоны (Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92).

Как упоминалось, роль NIK в пролиферации опухолевых клеток не ограничивается гематологическими клетками; имеются сообщения, что уровни содержания белка NIK стабилизированы в некоторых клеточных линиях рака поджелудочной железы и, как наблюдают в клетках крови, пролиферация данных клеточных линий рака поджелудочной железы восприимчива к лечению с помощью siRNA, нацеленных на NIK (Nishina et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). Конститутивная активация NF-κB преимущественно вовлечена в пролиферацию клеточных линий базальноподобного подтипа рака молочной железы, включая повышенные уровни содержания белка NIK в конкретных линиях (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). В случае меланомных опухолей анализ тканевых матриц в отношении экспрессии NIK выявил, что наблюдалось статистически значимое повышение уровня экспрессии NIK по сравнению с доброкачественной тканью. Кроме того, методики с использованием shRNA применяли для нокдауна NIK, при этом полученные NIK-истощенные меланомные клеточные линии проявляли сниженную пролиферацию, повышенный апоптоз, замедленное прохождение клеточного цикла и сниженный рост опухоли на ксенотрансплантатной модели у мышей (Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). Множество фактических данных показало, что NF-kB зачастую конститутивно активирован в образцах ткани и клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого. Истощение по NIK с помощью RNAi индуцировало апоптоз и негативно действовало на эффективность независимого от прикрепления роста клеток NSCLC.

Кроме того, исследование показало, что NF-κΒ контролирует экспрессию множества генов, вовлеченных в воспаление, и, как оказалось, передача сигнала NF-κB постоянно активна при многих воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис и другие. Таким образом, фармацевтические средства, способные к ингибированию NIK и, тем самым, к ограничению сигнального пути NF-κB, могут иметь терапевтическое преимущество в лечении заболеваний и нарушений, в случае которых наблюдают сверхактивацию передачи сигнала NF-κB.

Нарушение регулирования активности NF-κB ассоциировано с воспалением и раком толстой кишки, и, как было показано, мыши с дефицитом по Nlrp12 были очень подвержены колиту и колит-ассоциированному раку толстой кишки. В данном контексте работа показала, что NLRP12 действует в качестве отрицательного регулятора пути NF-κB посредством его взаимодействия и регуляции NIK и TRAF3, а также в качестве контрольной точки критических путей, ассоциированных с воспалением, и ассоциированного с воспалением онкогенеза (Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).

Фактор некроза опухоли (TNF)-α секретируется в ответ на воспалительные воздействия при заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника. В серии экспериментов в эпителиальных клетках толстой кишки и фибробластах эмбриона мыши TNF-α опосредует как апоптоз, так и воспаление, активизируя каскад воспалительных реакций посредством неканонического пути активации NF-κB, что приводит к повышенным уровням содержания ядерных RelB и p52. TNF-α индуцировал убиквитинирование TRAF, которые взаимодействуют c NIK, что приводит к повышенным уровням содержания фосфо-NIK (Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).

Воспалительные реакции являются ключевым компонентом хронического обструктивного заболевания легких (COPD) как такового, при этом было показано, что NIK играет ключевую роль в обострении заболевания после инфицирования грамотрицательной бактерией Hemophilus influenza нетипируемого штамма (Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). Подобным образом сигаретный дым (CS) содержит многочисленные реакционноспособные кислород-/азотсодержащие виды соединений, реакционноспособные альдегиды и хиноны, которые считаются одними из наиболее важных причин патогенеза хронических воспалительных заболеваний легких, таких как COPD и рак легкого. Повышенные уровни содержания NIK и p-IKKα были обнаружены в периферических отделах легких курильщиков и пациентов с COPD. Кроме того, было показано, что эндогенная NIK привлекается к промоторным сайтам провоспалительных генов для индукции посттрансляционной модификации гистонов, модифицируя тем самым профили экспрессии генов в ответ на CS или TNFα (Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10,1371/journal.pone.0023488). Для детального исследования геномной библиотеки siRNA человека, поддающейся воздействию лекарственных средств, с целью идентификации генов, которые модулируют клеточную реакцию на стресс, применяли скрининг shRNA в in vitro модели клеточной смерти, индуцированной окислительным стрессом (в качестве модели COPD). Ген NIK представлял собой один из генов, идентифицированных в данном скрининге в качестве потенциальной новой терапевтической мишени для модуляции апоптоза эпителиальных клеток при хронических заболеваниях легких (Wixted et al. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).

Индивидуумы с диабетом могут страдать от ряда дополнительных проявлений, ассоциированных с воспалением. Одно такое осложнение представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, и было показано, что в тканях аорты у больных диабетом наблюдаются повышенные уровни p-NIK, p-IKK-α/β и p-IκB-α (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844-853). Подобным образом было показано, что NIK регулирует провоспалительные реакции в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почки посредством механизмов, вовлекающих TRAF3. Данный факт предполагает роль неканонического пути активации NF-κB при модуляции индуцированного диабетом воспаления в эпителии канальцев почки (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). Та же группа показала, что NIK играет решающую роль в активации неканонического пути NF-κB, индуцирующем резистентность к инсулину в скелетных мышцах in vitro, что позволяет предположить, что NIK могла бы быть важной терапевтической мишенью для лечения резистентности к инсулину, ассоциированной с воспалением при ожирении и диабете 2-го типа (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).

NF-κB представляет собой важный компонент как аутоиммунных реакций, так и разрушения кости при ревматоидном артрите (RA). Мыши, характеризующиеся недостаточностью функциональной NIK, не имеют периферических лимфатических узлов, дефектных B- и T-клеток и поврежденного активатора рецептора NF-κB лиганд-стимулированного остеокластогенеза. В Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) исследовали роль NIK в мышиных моделях воспалительного артрита с использованием мышей Nik−/−. Модель артрита с переливанием сыворотки инициировали с помощью преформированных антител, и требовались только интактные нейтрофилы и система комплемента у реципиентов. Хотя мыши Nik−/− характеризовались воспалением, эквивалентным таковому у контролей Nik+/+, они демонстрировали значительно меньшее проявление периартикулярного остеокластогенеза и меньший уровень эрозии кости. В противоположность этому, мыши Nik−/− были полностью устойчивы к антиген-индуцированному артриту (AIA), для чего необходима презентация интактного антигена и функционирование лимфоцитов, а не лимфатических узлов. Кроме того, перенос Nik+/+ спленоцитов или T-клеток мышам Rag2−/− придавал чувствительность к AIA, в то время как перенос Nik−/− клеток не обеспечивал такого эффекта. Мыши Nik−/− также были устойчивы к генетической, спонтанной форме артрита, вызываемой у мышей, экспрессирующих как T-клеточный рецептор KRN, так и H-2g7. Та же группа использовала трансгенных мышей с экспрессией OC-линией NIK с недостаточностью своего домена связывания TRAF3 (NT3) для демонстрации того, что конститутивная активация NIK приводит к увеличенному уровню остеокластогенеза и резорбции кости как в обычных условиях, так и в ответ на воспалительные воздействия (Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). Таким образом, данная группа сделала заключение о том, что NIK важна для иммунных и разрушающих кость компонентов воспалительного артрита, и представляет собой возможную терапевтическую мишень для данных заболеваний.

Также было высказано предположение, что регулирование уровней содержания NIK в T-клетках может иметь терапевтическое значение. Снижение активности NIK в T-клетках могло бы значительно ослабить аутоиммунные и аллогенные иммунные реакции, подобные GVHD (реакция "трансплантат против хозяина"), и отторжение трансплантата без настолько сильного негативного влияния на иммунную систему, которое оказывают ингибиторы канонической активации NF-κB.

В WO 2003030909 описано получение 2- и 4-аминопиримидинов, замещенных по атому N бициклическим кольцом, для применения в качестве ингибиторов киназы при лечении рака.

В WO 2002079197 описаны 4-арил-замещенные 2-пиримидинамины и 2-пиридинамины, пригодные в качестве ингибиторов c-Jun N-концевых киназ (JNK) и других протеинкиназ.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I):

их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴ или N;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой галоген, циано, Het^3a, -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^6b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил; -C(=O)-Het⁴;

-S(=O)₂-C_1-4алкил; -C(=O)-C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -NR^16aR^16b; или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -S(=O)₂-C_1-4алкила;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH,

-P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹ или -C_1-4алкил-Het^3b;

R^8a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^8b представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

R⁹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, -COOH и Het⁶;

каждый из R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C_1-6алкила;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

-NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; C_1-4алкила, замещенного одним R¹⁸; C_2-6алкенила; C_2-6алкенила, замещенного одним R¹³; C_2-6алкинила и C_2-6алкинила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^11aR^11b или Het²;

R¹⁸ представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; где указанное 5-членное ароматическое кольцо необязательно может быть замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

R²¹ представляет собой 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, где 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил необязательно может быть замещен по атому N

C_1-4алкилом или C_3-6циклоалкилом;

каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены, если возможно, по одному, двум или трем атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и

-O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано, -C(=O)-C_1-4алкила,

-O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

каждый из Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ и Het⁸ независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴,Het⁷ и Het⁸ содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен, если возможно, по одному или двум атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и

C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

-OH и -O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано,

-C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)_p и N, или связанный посредством N 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

где в случае если (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N необязательно могут быть замещены заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и Het⁷; и

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил), -N(C_1-4алкил)₂ и C_1-4алкил-OH;

R^11b представляет собой водород; Het^1e; C_1-4алкил; -C_1-4алкил-Het⁵; -C_1-4алкил-Het⁸; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; C_3-6циклоалкил или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или

-C(=O)-Het^1f;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

-S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним гидрокси;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ и Het^1f независимо представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

(c-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)_p и N;

где в случае если (c-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N необязательно может быть замещен C_1-4алкилом или C_3-6циклоалкилом; и

где (c-1) необязательно может быть замещен по одному или двум атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,

C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или

C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^15b, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-6алкил;

C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил; C_1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; -C(=O)-C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; или -S(=O)₂-C_1-4алкил;

каждый из R^20a и R^20b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или

C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила;

p равняется 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения, или сольвату для применения в качестве лекарственного препарата и к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату для применения в лечении или предупреждении рака, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату для применения в лечении или предупреждении гематологического злокачественного новообразования или солидной опухоли.

В конкретном варианте осуществления указанное гематологическое злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы Ходжкина, T-клеточного лейкоза, лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек, диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака молочной железы, меланомы и немелкоклеточного рака легкого.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством для применения в лечении или в предупреждении рака, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, который характеризуется тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и дополнительное фармацевтическое средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или в предупреждении рака, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, у теплокровного животного, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции или комбинации, определенных в данном документе.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут подвергаться биотрансформации в более активную форму in vivo (пролекарства).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины "галоген" или "галогенид", используемые в данном документе, означают фтор, хлор, бром и йод.

Приставка "C_x-y" (где x и y представляют собой целые числа), используемая в данном документе, означает количество атомов углерода в данной группе. Таким образом, C_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, C_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода и т. п.

Термин "C_1-4алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т. п.

Термин "C_1-6алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как группы, определенные для C_1-4алкила, и н-пентил, н-гексил, 2-метилбутил и т. п.

Термин "C_2-6алкенил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую двойную связь углерод-углерод, такую как без ограничения этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и т. п.

Термин "C_2-6алкинил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую тройную связь углерод-углерод.

Термин "C_3-6циклоалкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Как правило, во всех случаях использования в настоящем изобретении термин "замещенный" подразумевает, если иное не указано или ясно не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности от 1 до 4 атомов водорода, более конкретно от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном выражением с использованием "замещенный", замещены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение обеспечивает химически стабильное соединение, т. е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в случае, если такие комбинации обеспечивают химически стабильные соединения. Подразумевается, что "стабильное соединение" означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что термин "необязательно замещенный" означает, что атом или радикал, обозначенный с использованием выражения "необязательно замещенный" может быть замещен или незамещен (это означает соответственно замещенный или незамещенный).

Если при фрагменте находятся два или более заместителей, то они могут, если это возможно, и если иное не указано или явно не следует из контекста, замещать атомы водорода при одном и том же атоме, или они могут замещать атомы водорода при разных атомах во фрагменте.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что, если иное не указано или явно не следует из контекста, заместитель при гетероциклильной группе может замещать любой атом водорода при атоме углерода кольца или при гетероатоме кольца (например, водород при атоме азота может быть заменен заместителем), например, в насыщенных гетероциклильных группах или в 5-членных ароматических кольцах, используемых в определении R¹⁸.

C(O) или C(=O) означает карбонильный фрагмент.

S(=O)₂ или SO₂ представляет собой сульфонильный фрагмент.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4алкил соответствует

В контексте настоящего изобретения "насыщенный" означает "полностью насыщенный", если не указано иное.

Het^1a,Het^1c и Het^1d могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода или азота кольца, при необходимости, если не указано иное.

5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N, как указано в определении R¹⁸, может быть присоединено к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода или азота кольца, если не указано иное.

Будет очевидно, что в случае если насыщенный циклический фрагмент замещен по двум атомам углерода кольца одним заместителем, всего при насыщенном циклическом фрагменте присутствуют два заместителя, связанных посредством углерода (один заместитель при каждом атоме углерода).

Будет очевидно, что в случае если насыщенный циклический фрагмент замещен по двум атомам углерода кольца двумя заместителями, всего при насыщенном циклическом фрагменте присутствуют четыре заместителя, связанных посредством углерода (два заместителя при каждом атоме углерода).

Будет очевидно, что в случае если насыщенный циклический фрагмент замещен по трем атомам углерода кольца двумя заместителями, всего при насыщенном циклическом фрагменте присутствуют шесть заместителей, связанных посредством углерода (два заместителя при каждом атоме углерода).

Будет очевидно, что в случае если насыщенный циклический фрагмент замещен по двум атомам N кольца одним заместителем, всего при насыщенном циклическом фрагменте присутствуют два заместителя, связанных посредством N (один заместитель при каждом атоме N).

Будет очевидно, что насыщенный циклический фрагмент, если возможно, может содержать заместители при атомах как углерода, так и N, если иное не указано или явное не следует из контекста.

В контексте настоящего изобретения бициклические насыщенные гетероциклильные группы включают конденсированные, спиро- и мостиковые насыщенные гетероциклы.

Конденсированные бициклические группы представляют собой два цикла, которые имеют два общих атома и связь между такими атомами.

Спиро- бициклические группы представляют собой два цикла, соединенных по одному атому.

Мостиковые бициклические группы представляют собой два цикла, которые имеют более двух общих атомов.

Примеры связанных посредством N 6-11-членных конденсированных бициклических насыщенных гетероциклильных групп включают без ограничения

и т. п.

Примеры связанных посредством N 6-11-членных спиро-бициклических насыщенных гетероциклильных групп включают без ограничения

т. п.

Примеры связанных посредством N 6-11-членных мостиковых бициклических насыщенных гетероциклильных групп включают без ограничения и т. п.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что определение Het^1a,Het^1c и Het^1d также включает связанные посредством C бициклы (присоединенные к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца).

Следует понимать, что иллюстративные бициклические насыщенные гетероциклильные группы, указанные выше, необязательно могут быть замещенными, если возможно, по атомам углерода и/или азота в соответствии с любым из вариантов осуществления.

Неограничивающие примеры фрагментов 4-7-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов, содержащих один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N (как указано в определении Het^1a, Het^1c и Het^1d), показаны ниже:

Каждый из них необязательно может быть замещенным, если возможно, по атомам углерода и/или азота в соответствии с любым из вариантов осуществления.

Неограничивающие примеры фрагментов 4-7-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов, присоединенных к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца (связанные посредством C) и содержащих один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N (как указано в определении Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ и Het⁸), показаны ниже:

Каждый из них необязательно может быть замещенным, если возможно, по атомам углерода и/или азота в соответствии с любым из вариантов осуществления.

Неограничивающие примеры фрагментов связанных посредством N 4-7-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов, необязательно содержащих один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)_p и N (как указано в определении (b-1) и (c-1)), показаны ниже:

Каждый из них необязательно может быть замещенным, если возможно, по атомам углерода и/или азота в соответствии с любым из вариантов осуществления.

Неограничивающие примеры 5-членного ароматического кольца, содержащего один, два или три атома N, как указано в определении R¹⁸, показаны ниже:

Каждый из них необязательно может быть замещенным, если возможно, по атомам углерода и/или азота в соответствии с любым из вариантов осуществления.

Во всех случаях, если заместители представлены химической структурой, "---" означает связь для присоединения к остальной части молекулы формулы (I).

Линии (такие как "---"), проведенные к кольцевым системам, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой составной части, то каждая определяется независимо.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой формуле (например, в формуле (I)), то каждая определяется независимо.

Термин "субъект", используемый в данном документе, означает животное, предпочтительно млекопитающее (например, кошку, собаку, примата или человека), более предпочтительно человека, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей у животного или человека, который стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, что включает облегчение или купирование симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению.

Предполагается, что термин "композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, непосредственно или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Предполагается, что термин "лечение", используемый в данном документе, обозначает все способы, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.

Подразумевается, что термины "соединение(соединения) по (настоящему) изобретению" или "соединение(соединения) в соответствии с (настоящим) изобретением", используемые в данном документе, включают соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.

Любая химическая формула, используемая в данном документе, связи в которой показаны только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) возле одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение(соединения) формулы (I)" включает его(их) таутомеры и его(их) стереоизомерные формы.

Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1:1 представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограничения вращения вокруг одинарной связи вследствие значительного стерического затруднения. Предполагается, что все атропизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации.

Заместители при двухвалентных циклических насыщенных или частично насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации.

Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, в случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значения всех этих терминов, т. е. энантиомеров, атропизомеров, диастереомеров, рацематов, E-изомеров, Z-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров и их смесей, известны специалисту в данной области техники.

Абсолютная конфигурация указана в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как R, либо как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или

(−) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (−) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если идентифицирован конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит других стереоизомеров, т. е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности, с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит изомера (S); если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит изомера Z; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомера.

Некоторые соединения в соответствии с формулой (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны в вышеприведенной формуле (I), включены в объем настоящего изобретения. Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли можно получать с помощью традиционных способов, например, в результате осуществления реакции формы свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующих кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с применением стандартных методик (например, in vacuo, с помощью сублимационной сушки или фильтрации). Соли также можно получать путем обмена противоиона соединения по настоящему изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с применением подходящей ионообменной смолы.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые соединения формулы (I) и их сольваты могут образовывать.

Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превращать путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I) и их сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превращать в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями.

Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли с органическими основаниями, например, с первичными, вторичными и третичными алифатическими и с ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, N-метил-D-глюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п. И наоборот, солевую форму можно превращать путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.

Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.

Соединения по настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, можно синтезировать в виде смесей энантиомеров, в частности, рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим определенный стереоизомер, то предпочтительно, чтобы указанное соединение синтезировали с помощью стереоспецифических способов получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.

Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, которые идентичны приведенным в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (или наиболее распространенных из встречающихся в природе).

Все изотопы и изотопные смеси любого конкретного атома или элемента, определенных в данном документе, рассматриваются в пределах соединений по настоящему изобретению, как встречающиеся в природе, так и полученные синтетическим путем, как с природным изотопным составом, так и в изотопно-обогащенной форме. Иллюстративные изотопы, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C , ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I,⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы из ²H, ³H, ¹¹C и ¹⁸F. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой ²H. В частности, предполагается, что дейтерированные соединения включены в объем настоящего изобретения.

Определенные изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению (например, меченные ³H и ¹⁴C) являются пригодными в анализах распределения соединений и субстрата в тканях. Изотопы тритий (³H) и углерод-14 (¹⁴C) являются пригодными вследствие легкости их получения и возможности выявления. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т. е. ²H), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности (например, увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение необходимой дозы) и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Позитронно-активные изотопы, такие как ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C и ¹⁸F, являются пригодными для исследований с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET) для оценки степени занятости рецептора субстратом.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой циано или -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C_1-6алкила;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸;

-NH-C(=O)-C_1-4алкила; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; и C_1-4алкила, замещенного одним R¹⁸;

R¹⁰ представляет собой -OH, -NR^11aR^11b или Het²;

R¹⁸ представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; где указанное 5-членное ароматическое кольцо необязательно может быть замещено одним C_1-4алкилом;

каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены, если возможно, по одному, двум или трем атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним

-O-C_1-4алкилом; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано, -O-C_1-4алкила и -N(C_1-4алкил)₂;

каждый из Het^1b и Het^1e независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b и Het^1e содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен, если возможно, по одному или двум атомам N кольца C_1-4алкилом;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S(=O)_p и N;

где в случае если (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N необязательно могут быть замещены C_1-4алкилом; и

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, циано, C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила и C_1-4алкил-OH;

R^11b представляет собой Het^1e; C_1-4алкил; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -NR^19aR^19b или Het^1d;

R¹² представляет собой -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d или Het^1c;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или

C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-6алкил;

-C(=O)-C_1-4алкил; C_1-6алкил, замещенный одним -O-C_1-4алкилом; или -C(=O)-C_1-4алкил, замещенный одним -O-C_1-4алкилом;

p равняется 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; C_1-6алкила;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; Het^1a; -O-Het^1b и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b или Het²;

Het^1a представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены, если возможно, по одному, двум или трем атомам N кольца C_1-4алкилом;

каждый из Het^1b и Het^1e независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b и Het^1e содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен, если возможно, по одному или двум атомам N кольца C_1-4алкилом;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил;

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним

-O-C_1-4алкилом;

R^11b представляет собой Het^1e;

R¹³ представляет собой -NR^19aR^19b;

каждый из R^11a и R^19a независимо представляет собой водород;

R^19b представляет собой -C(=O)-C_1-4алкил;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой Het^3a, -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^6b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил;

-S(=O)₂-C_1-4алкил; -C(=O)-C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -NR^16aR^16b; или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -S(=O)₂-C_1-4алкила;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH,

-P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹ или -C_1-4алкил-Het^3b;

R^8a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^8b представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, -COOH и Het⁶;

каждый из R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C_1-6алкила;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

-NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; C_1-4алкила, замещенного одним R¹⁸; C_2-6алкенила и C_2-6алкенила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^11aR^11b или Het²;

R¹⁸ представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; где указанное 5-членное ароматическое кольцо необязательно может быть замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

R²¹ представляет собой 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, где 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил необязательно может быть замещен по атому N C_1-4алкилом или C_3-6циклоалкилом;

каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен, если возможно, по одному или двум атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано,

-C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

каждый из Het^1b, Het^1e и Het^1g независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e и Het^1g содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен, если возможно, по одному или двум атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано,

-C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)_p и N, или связанный посредством N 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

где в случае если (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N необязательно могут быть замещены C_1-4алкилом; и

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил), -N(C_1-4алкил)₂ и C_1-4алкил-OH;

R^11b представляет собой водород; Het^1e; C_1-4алкил; -C_1-4алкил-Het⁵; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,

-OH и -O-C_1-4алкила; C_3-6циклоалкил или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или

-C(=O)-Het^1f;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

-S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним гидрокси;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ и Het^1f независимо представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

(c-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)_p и N;

где в случае если (c-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N необязательно может быть замещен C_1-4алкилом или C_3-6циклоалкилом; и

где (c-1) необязательно может быть замещен по одному или двум атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^15b, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила;

каждый из R^20a и R^20b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила;

p равняется 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴ или N;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой галоген, Het^3a, -NR^6aR^6b или -OR⁷;