СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАГНИТНОГО КОМПОЗИТА НА ОСНОВЕ ОКСИДОВ ЖЕЛЕЗА И МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ Российский патент 2011 года по МПК A61K47/02 C01G49/02 

Предложен твердофазный способ получения магнитного композита, состоящего из ферромагнитных оксидов железа и нанесенного на поверхность твердой фазы молекулярных кристаллов, пригодных в качестве носителя лекарственных препаратов. Изобретение относится к области получения магнитных композитов на основе оксидов железа и молекулярных кристаллов, которые могут быть использованы для адресной доставки лекарственных препаратов, а также в качестве магнитных сорбентов в различных областях техники, включая биотехнологию, медицину и фармакологию.

Магнитные композиты на базе оксидов железа представляют собой высокодисперсные композиционные материалы, состоящие из частиц магнитной фазы оксидов железа с нанесенной на их поверхность фазой носителя, которая сама обладает определенными функциональными свойствами (биологическими и/или фармакологическими свойствами), либо является подложкой для нанесения таких препаратов. Находящийся на поверхности магнитной фазы лекарственный препарат при введении в организм человека должен переходить во флюидную фазу (кровь, лимфу) с регулируемой скоростью, которая позволила бы доставить большую часть препарата до необходимого места.

Известен метод, в котором на поверхность предварительно сформированного высокодисперсного феррита магния методом соосаждения из растворов солей нанесен двойной гидроксид Mg-Al, интеркалированный анионами аминосалициловой кислоты [1. Hui Zhang et al. A magnetic organic-inorganic composite: synthesis and characterization of magnetic 5-aminosalicylic acid intercalated layered double hydroxides. Journal of Solid State Chemistry Volume 178, Issue 11, November 2005, Pages 3485-3493]. Такой метод может быть использован для нанесения практически любого двойного гидроксида, который может служить контейнером для лекарственных препаратов. Недостатком метода соосаждения является то, что нанесенный на поверхность оксидной фазы двойной гидроксид может быть использован в качестве носителя только анионов органических кислот. Другим недостатком метода соосаждения является то, что при осаждении образование двойного гидроксида происходит не только на поверхности магнитной фазы, но и в объеме раствора. Это приводит к существенной потере реагентов, используемых для получения носителей (соли, основания). Кроме того, из-за выпадения части носителя в объеме, в таком способе заранее достаточно трудно контролировать содержание вещества, нанесенного на поверхность магнитной фазы. При соосаждении всегда образуются отходы водных растворов солей, которые требуют дополнительной утилизации.

Известен способ получения магнитного носителя [2. Пат. № 4001288 (США) МКИ C07F 1502. Magnetic organo-iron compounds. Howard S. Gable, Glenn W. Кеrr. Опубл. 04 янв. 1977], который включает в себя смешение водных растворов солей двух и трехвалентного железа в щелочной среде, отделение выпавшего осадка магнетита, его высушивание и обработка гидроксикислотами при сохранении структуры магнетита, обработка материала щелочными агентами с образованием водорастворимых комплексов. Как видно из приведенного текста, предлагаемый метод является достаточно сложным процессом и может быть использован для нанесения на поверхность органических молекул из класса органических оксикислот. Такой метод неприменим для нанесения органических соединений, не являющихся кислотами.

Известен способ получения функционализированных по поверхности высокодисперсных коллоидных частиц оксида железа [3. Pedro Tartaj, Teresita Gonzalez-Carreño, Aldo F. Rebolledo, Oscar Bomati-Miguel and Carlos J. Serna. Direct aerosol synthesis of carboxy-functionalized iron oxide colloids displaying reversible magnetic behavior. Journal of Colloid and Interface Science. Volume 309, Issue 1, 1 May 2007, Pages 68-71]. Способ основан на пиролизе аэрозолей, получаемых из этанольно-водных растворов, содержащих неорганические соли железа и моно (полисахариды). Недостатком данного способа является то, что для получения необходимых композитов применяется достаточно сложная техника спрей-пиролиза, которая требует достаточно точного задания температур процесса. Для реализации данного способа могут быть использованы соединения, растворяющиеся в водно-этанольной смеси.

Известен способ получения магнитно-полимерных частиц [4. Патент № 4795698 (США), МПК G01N 33553. Magnetic-polymer particles. Charles S. Owen, John C. Silvia, Louis D'Angelo, Paul A. Liberti. Опубл. 03 янв. 1989], который состоит из следующих последовательных стадий: получение ферромагнитных частиц оксидов железа путем взаимодействия солей железа 2+ и железа 3+ в присутствии полимера, способного реагировать с образующимися частицами с образованием коллоидного раствора, выделение магнитно-полимерных наночастиц. Недостатком указанного способа является то, что он применим только к таким органическим соединениям, которые хорошо растворимы в водных растворах. Процесс образования магнитных частиц из солей связан с появлением жидких отходов, которые необходимо утилизировать.

Известен способ получения магнетит-декстриновых частиц [5. Патент № 5349957 (США), МПК А61В 006/00. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran. Joseph S. Yudelson., опубл. 27.09. 1994 г.], который заключается в том, что водный раствор, содержащий смесь хлоридов железа 2 и 3 с декстрином, обрабатывается водным раствором щелочи. Образующаяся смесь доводится соляной кислотой до рН=7. Суспензия центрифугируется и полученный после центрифугирования раствор отфильтровывается на фильтре с размером пор 0,2 мкм. Недостатком данного метода является сложность его реализации, а также то, что для получения композиций необходимо использовать только водорастворимые органические реагенты.

Наиболее близким к заявленному по технической сущности и достигаемому эффекту является метод, описанный в [6. Патент № 7081489 (США), МПК С08К 9/10. Polymeric encapsulation of nanoparticles. Chen, Ching-Jen; Haik, Yousef; Chatterjee, Jhunu., опубл. 25.07.2006]. В патенте используется высокодисперсный оксид железа, предварительно синтезированный путем соосаждения по трехступенчатому процессу, который включает в себя: соосаждение из смеси солей железа 2 и 3 гидроксидом натрия, пептизацию осадка азотной кислотой и ультразвуковую обработку. Полученный таким образом осадок был промыт деионизованной водой и отфильтрован с последующей вакуумной сушкой с образованием высокодисперсного оксида железа. Оксид железа был обработан раствором олеата натрия в воде при перемешивании в течение 2 часов. Модифицированный таким образом оксид был добавлен в разбавленный раствор полиэтилена в декалине с последующей его ультразвуковой обработкой. Далее к полученной смеси была добавлена аликвота тетраглима при Т-150°С и смесь также была обработана ультразвуком. После этого смесь была охлаждена до температуры 0°С при погружении реакционного сосуда в ледяную баню. В течение нескольких минут смесь превращается в микрогетерогенную систему, которая включает в себя микрокапли переохлажденного полиэтилена и частицы оксида железа, распределенные в фазе тетраглима. После этого реакционный сосуд был извлечен из ледяной бани и выдержан при комнатной температуре. В результате такой выдержки частицы полиэтилена вместе с частицами магнитного оксида железа образуют эмульсию. После охлаждения эмульсии до -10°С и выдерживании при этой температуре полчаса происходит расслоение эмульсии. Дальнейшее выделение частиц из эмульсии было осуществлено при центрифугировании эмульсии. Полученный таким образом композит может быть использован для нанесения на него лекарственных препаратов. Этот метод позволяет получать композиты, содержащие частицы магнитной фазы и нерастворимые в воде органические компоненты. Недостатком указанного способа является многостадийность и сложность процесса нанесения органической фазы на высокодисперсный оксид железа, связанная с необходимостью использования токсичных и пожароопасных органических растворителей.

Технический результат, достигаемый заявляемым способом, заключается в получении магнитного композита, обеспечивающего пониженную начальную скорость растворения пироксикама (мелоксикама), нанесенного на поверхность оксида железа, и увеличение времени достижения максимальной их концентрации в растворе. Получаемый магнитный композит можно применять для адресной доставки лекарственного препарата с использованием магнитного поля.

Технический результат достигается благодаря тому, что в заявляемом способе получения магнитного композита на основе оксидов железа и молекулярных кристаллов, магнитный оксид железа смешивают с пироксикамом или мелоксикамом, причем соотношение в смеси пироксикам - оксид железа составляет 1:3 по весу, а соотношение в смеси мелоксикам - оксид железа - 1:3 или 1:10, и проводят механическую обработку образующейся смеси в высоконапряженных планетарноцентробежных или вибрационных мельницах, при использовании вибрационной мельницы отношение массы навески к массе шаровой загрузки 1:20, ускорение 8-10 g, а при использовании планетарно-центробежной мельницы отношение массы навески к массе шаровой загрузки 1:30, нагрузка на шар - 20 g.

Для получения композита, содержащего высокодисперсные частицы магнитных фаз с распределенной по их поверхности фазой пироксикама (мелоксикама), используется механическая активация смеси, содержащей ферромагнитный оксид железа и пироксикам (мелоксикам). Активация осуществляется в планетарно-центробежной (АГО-2) или вибрационной мельницах.

Как было нами впервые экспериментально выяснено, механическая активация смеси оксидов железа и пироксикама (мелоксикама) при определенных режимах механической обработки приводит к образованию на поверхности неорганической фазы достаточно прочно связанного тонкого (субмикронного) слоя пироксикама (мелоксикама). Процесс образования поверхностной фазы связан, по-видимому, с тем, что при механической активации в высоконапряженных мельницах планетарного или вибрационного типа в зоне контакта мелющего тела с обрабатываемым веществом происходит импульсное повышение температуры. Величина достигаемой температуры зависит от энергонапряженности мельницы и условий активации и при определенных условиях эта температура временно может превышать температуру плавления пироксикама (мелоксикама), величина которой для пироксикама составляет 198-200°. В таких условиях происходит импульсное локальное плавление пироксикама (мелоксикама), которое под действием механической нагрузки распределяется равномерно по поверхности неорганической фазы. Таким образом, роль механической активации связана не только с переводом пироксикама (мелоксикама) во флюидное состояние, но и с интенсификацией их массопереноса по поверхности твердого тела с образованием тонкой пленки.

Анализ экспериментальных данных (ИК-спектроскопия) позволяет говорить о том, что образующаяся на поверхности твердого тела субмикронная пленка пироксикама (мелоксикама) связана с поверхностью оксида железа достаточно прочными водородными и Ван-дер-ваальсовыми связями. Наличие такой связи приводит к тому, что при взаимодействии такого композита с водой или водными растворами скорость растворения пироксикама (мелоксикама) в жидкую фазу существенно (на порядок) снижается со скоростью растворения исходной фазы. Это позволяет использовать полученный композит для адресной доставки лекарственных препаратов.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие заявку. Для применения такого композита для адресной доставки важна такая скорость растворения нанесенного пироксикама (мелоксикама), которая позволила бы при транспортировке внутри человеческого организма минимизировать потери препарата по пути следования.

1. Композит: пироксикам - оксид железа.

Для получения композита использовали магнитный оксид железа Fe₂O₃ (маггемит) - с удельной поверхностью около 10 м², а также пироксикам - нестероидный лекарственный препарат, обладающий противовоспалительным действием.

Для механической активации смеси применяли вибрационную мельницу SPEX 8000 и планетарно-центробежную мельницу АГО-2.

При активации в вибрационной мельнице SPEX 8000 использовали стальной барабан объемом 60 мл, диаметр стальных шаров составлял 6 мм, отношение массы навески к массе шаровой загрузки 1:20, ускорение - 8-10 g. Время обработки равнялось 15 минут. Соотношение в смесях пироксикам - оксид железа составляло 1:3 по массе.

Условия обработки в планетарно-центробежной мельнице АГО-2: использовались стальные барабаны объемом 40 мл, диаметр шаров 6 мм, отношение массы навески к массе шаровой загрузки 1:30, нагрузка на шар - 20 g. Время обработки составляло 10 и 30 минут.

Для анализа состояния пироксикама после механической обработки использовали метод рентгенофазового анализа. Измерения рентгенограмм осуществляли на дифрактометре ДРОН-3М с медным излучением.

Скорость высвобождения пироксикама изучали с помощью тестера растворимости Varian 705 DS. Навеску образца, содержащую избыток пироксикама по отношению к его растворимости, помещали в термостатированный при 37±0,5°С стеклянный стакан, снабженный механической мешалкой, содержащий 200-250 мл воды. Через определенные интервалы времени анализируемый раствор отбирали с помощью пипеточного дозатора и отфильтровывали через бумажный фильтр. Затем раствор центрифугировали и фильтровали через мембранный фильтр. Объем отфильтрованной пробы доводили до 25 мл дистиллированной водой. Оптическую плотность полученного раствора измеряли на спектрофотометре Сагу 50 по интенсивности полосы при 358-365 нм. В качестве раствора сравнения использовали дистиллированную воду. Калибровку спектрофотометра по пироксикаму проводили путем измерения растворов с разной концентрацией вещества и построения калибровочной кривой. Концентрацию вещества рассчитывали по формуле:

,

где D - оптическая плотность раствора; tg α - тангенс угла наклона калибровочной кривой; k - коэффициент разбавления.

На фигуре 1 приведены рентгенограммы исходного оксида железа (кривая 3), исходного пироксикама (кривая 4), активированной смеси пироксикама с оксидом железа (кривая 1), физической смеси оксида железа и пироксикама (кривая 2). Их сопоставление друг с другом свидетельствует о том, что после активации в мельнице SPEX 8000 в течение 15 минут пики пироксикама в большинстве своем исчезают, а те, что остаются, сильно уменьшаются по интенсивности и уширяются в сравнении с физической смесью компонентов в том же соотношении. Уменьшение интенсивности рефлексов свидетельствует о протекании процессов плавления пироксикама и распределении расплавленной фазы пироксикама на поверхности оксида железа. Данные электронной микроскопии свидетельствуют о том, что на поверхности оксида железа распределен тонкий слой органической фазы с субмикронной толщиной.

На фигуре 2 приведены кинетические кривые растворения исходного пироксикама (кривая 1) и композита пироксикама с оксидом железа (отношение масс - 1:3) (кривая 2), полученного после активации в вибрационной мельнице Spex 8000 после обработки в течение 15 минут. Из сопоставления кинетических кривых видно, что при растворении исходного пироксикама концентрация пироксикама за 10 минут растворения составляет 93-95% от максимальной достигаемой концентрации вещества. В случае композита, полученного механохимическим путем, скорость растворения существенно уменьшается, степень растворения за первые десять минут не превышает 60% от максимально возможной, в условиях эксперимента. Выход на плато, соответствующее максимальной концентрации пироксикама, достигается при времени около 3 часов. Использование для механической активации такой же смеси планетарно-центробежной мельницы АГО-2 в течение 10 и 30 минут (кривые 4 и 3, соответственно) позволяет увеличить время выхода лекарственного препарата в раствор до 6 часов.

2. Композит: мелоксикам - магнитный оксид железа.

Механическую обработку смесей мелоксикам - оксид железа проводили в планетарно-центробежной мельнице АГО-2 в тех же условиях, что и с пироксикамом. Время обработки составляло 10 минут. Соотношение в смесях мелоксикам - оксид железа составляло 1:3 и 1:10.

На фигуре 3 приведены кинетические кривые растворения исходного мелоксикама (кривая 1), а также мелоксикама после активации его смесей с оксидом железа железа (1:3) (кривая 2) и (1:10) (кривая 3). Видно, что после активации смесей скорость высвобождения мелоксикама в раствор понижалась по сравнению с исходным мелоксикамом в обоих случаях.

По сравнению с прототипом заявляемый способ получения магнитного композита на основе оксидов железа и молекулярных кристаллов значительно проще и в нем полностью исключены токсичные растворители. Магнитный композит, полученный заявляемым способом, обеспечивает пониженную начальную скорость растворения пироксикама/мелоксикама, нанесенных на поверхность оксида железа, а также увеличение времени достижения максимальной их концентрации в растворе. Получаемый магнитный композит можно применять для адресной доставки лекарственного препарата с использованием магнитного поля.

Изобретение относится к получению магнитных композитов, которые могут быть использованы для адресной доставки лекарственных препаратов, а также в качестве магнитных сорбентов. Для получения магнитного композита на основе оксидов железа и молекулярных кристаллов магнитный оксид железа смешивают с пироксикамом или мелоксикамом. Соотношение в смеси пироксикам - оксид железа составляет 1:3 по весу, а соотношение в смеси мелоксикам - оксид железа - 1:3 или 1:10. Далее проводят механическую обработку смеси в высоконапряженных планетарно-центробежных или вибрационных мельницах. При использовании вибрационной мельницы отношение массы навески к массе шаровой загрузки 1:20, ускорение 8-10 g. При использовании планетарно-центробежной мельницы отношение массы навески к массе шаровой загрузки 1:30, нагрузка на шар - 20 g. Изобретение позволяет снизить скорость растворения пироксикама и мелоксикама, нанесенных на поверхность оксида железа. 3 ил.

Способ получения магнитного композита на основе оксидов железа и молекулярных кристаллов, отличающийся тем, что магнитный оксид железа смешивают с пироксикамом или мелоксикамом, причем соотношение в смеси пироксикам - оксид железа составляет 1:3 по весу, а соотношение в смеси мелоксикам - оксид железа - 1:3 или 1:10, и проводят механическую обработку образующейся смеси в высоконапряженных планетарно-центробежных или вибрационных мельницах, при использовании вибрационной мельницы отношение массы навески к массе шаровой загрузки 1:20, ускорение 8-10 g, a при использовании планетарно-центробежной мельницы отношение массы навески к массе шаровой загрузки 1:30, нагрузка на шар - 20 g.