АЗОЛОПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АКТИВНОСТИ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 1 Российский патент 2011 года по МПК C07D487/04 C07D473/30 A61K31/519 A61K31/52 A61P3/00 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формул Ia, Ic, Ig, Ik и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении каннабиноидного рецептора 1. В формулах Ia, Ic, Ig, Ik R₂ выбран из галогена, пиразинила,

пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, пиридинил-N-оксида и фенила; где указанный пиримидинил, пиридинил, пиридинил-N-оксид, пиразинил и фенил необязательно замещен аминогруппой; R₃ выбран из водорода, метилсульфонила, метилсульфоксида и диметиламинокарбонила; R₄ выбран из водорода, циано, нитро, карбамимидоила, тетразолила, аминосульфонила, аминокарбонила, метилсульфониламино и метилсульфонила; R₆ выбран из водорода, гидроксиэтиламинометила и метилсульфониламинометила. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способам лечения и профилактики заболеваний, опосредованных каннабиноидным рецептором 1, и применению указанных соединений для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения таких заболеваний. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение, выбранное из формул Ia, Ic, Ig и Ik:


в котором R₂ выбран из галогена, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, пиридинил-N-оксида и фенила; где указанный пиримидинил, пиридинил, пиридинил-N-оксид, пиразинил и фенил R₂ необязательно замещен аминогруппой;
R₃ выбран из водорода, метилсульфонила, метилсульфоксида и диметиламинокарбонила;
R₄ выбран из водорода, циано, нитро, карбамимидоила, тетразолила, аминосульфонила, аминокарбонила, метилсульфониламино и метилсульфонила;
R₆ выбран из водорода, гидроксиэтиламинометила и метилсульфониламинометила;
и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений: 5-[4-(2-аминопиримидин-4-ил)фенил]-6-(4-хлорфенил)-3-фенил-3,6-дигидро-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-он; 6-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-3-метансульфонил-1-фенил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-[4-(6-амино-1-оксипиридин-3-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-фенил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 2-(бифенил-4-ил)-1-(4-хлорфенил)-8-((2-гидроксиэтиламино)метил)-9-фенил-1Н-пурин-6(9Н)-он; 3-(6-(4-бромфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид; 3-(6-(4-бромфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид; диметиламид 5-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-6-(4-хлорфенил)-7-оксо-3-фенил-6,7-дигидропиразоло[4,3-d]пиримидин-1-карбоновой кислоты; 6-[4-(6-аминопиридазин-3-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-(3-метансульфонилфенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; N-[2-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-9-фенил-6,9-дигидро-1Н-пурин-8-илметил]метансульфонамид; 6-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-3-метансульфинил-1-фенил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-(4-(2-аминопиридин-4-ил)фенил)-5-(4-хлорфенил)-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он; 3-[6-(4-бромфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бензамид; 3-[6-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бензамид; 6-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-(3-метансульфонилфенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-(4-хлорфенил)-3-(3-метансульфонилфенил)-5-(4-пиразин-2-илфенил)-3,6-дигидро-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-он; 5-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-6-(4-хлорфенил)-3-(3-метансульфонилфенил)-3,6-дигидро-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-он; 6-[4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-3-метансульфонил-1-фенил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-[4-(5-аминопиразин-2-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-3-метансульфонил-1-фенил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-[4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-(3-метансульфонилфенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-[4-(5-аминопиразин-2-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-(3-метансульфонилфенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-3-метансульфонил-1-фенил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-(3-метансульфонилфенил)-1,5-дигидропиразоло-[3,4-d]пиримидин-4-он; 3-[5-(4-хлорфенил)-4-оксо-6-(4-пиразин-2-илфенил)-4,5-дигидро-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бензамид; N-{3-[2-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил]фенил}метансульфонамид; 3-[2-[4-(6-амино-пиридин-3-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил]бензолсульфонамид; N-{3-[2-[4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил]фенил}метансульфонамид; 3-(6-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бензонитрил; 3-(6-(4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бензонитрил; 3-[6-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бензамидин; 3-[6-[4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бензамидин; 3-(2-(4-бромфенил)-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-ил)бензолсульфонамид; 6-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 6-[4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-1,5-ди-гидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 2-(4-бромфенил)-1-(4-хлорфенил)-9-(3-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пурин-6(9Н)-он; N-(3-(6-(4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)фенил)метансульфонамид; 2-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-9-(3-метансульфонилфенил)-1,9-дигидропурин-6-он; N-(3-(6-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)фенил)метансульфонамид; 2-[4-(5-аминопиридин-2-ил)-фенил]-1-(4-хлорфенил)-9-(3-метансульфонилфенил)-1,9-дигидропурин-6-он; 6-(4-бромфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-(3-нитрофенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 3-(6-(4-бромфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бензонитрил; 3-[2-[4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил]бензамидин; 3-[2-[4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигид-ропурин-9-ил]бензолсульфонамид; 3-[2-[4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил]бензонитрил; 3-[2-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил]бензонитрил; N-{3-[1-(4-хлорфенил)-6-оксо-2-(4-пиримидин-2-илфенил)-1,6-дигидропурин-9-ил]фенил}метансульфонамид; 1-(4-хлорфенил)-9-(3-метансульфонилфенил)-2-(4-пиразин-2-илфенил)-1,9-дигидропурин-6-он; 3-[5-(4-хлорфенил)-4-оксо-6-(4-пиразин-2-илфенил)-4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бензонитрил; 3-[2-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]-1-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил]бензамидин; N-(3-(5-(4-хлорфенил)-4-оксо-6-(4-(пиримидин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)фенил)метансульфонамид; N-{3-[5-(4-хлорфенил)-4-оксо-6-(4-пиримидин-5-илфенил)-4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамид; 5-(4-хлорфенил)-1-(3-(метилсульфонил)фенил)-6-(4-(пиразин-2-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он; 3-[5-(4-хлорфенил)-4-оксо-6-(4-пиразин-2-илфенил)-4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бензамидин; N-(3-(5-(4-хлорфенил)-4-оксо-6-(4-(пиридазин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)фенил)метансульфонамид; N-{3-[1-(4-хлорфенил)-6-оксо-2-(4-пиримидин-5-илфенил)-1,6-дигидропурин-9-ил]фенил}метансульфонамид; N-(3-(5-(4-хлорфенил)-4-оксо-6-(4-(пиразин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)фенил)метансульфонамид; N-{3-[1-(4-хлорфенил)-6-оксо-2-(4-пиридазин-3-илфенил)-1,6-дигидропурин-9-ил]фенил}метансульфонамид; 3-(5-(4-хлорфенил)-4-оксо-6-(4-(пиразин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид; N-{3-[1-(4-хлорфенил)-6-оксо-2-(4-пиразин-2-илфенил)-1,6-дигидропурин-9-ил]фенил}метансульфонамид; 3-[1-(4-хлорфенил)-6-оксо-2-(4-пиразин-2-илфенил)-1,6-дигидропурин-9-ил]бензолсульфонамид; 5-(4-хлорфенил)-1-(3-метансульфонилфенил)-6-(4-пиримидин-5-илфенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; 5-(4-хлорфенил)-1-(3-метансульфонилфенил)-6-(4-пиримидин-2-илфенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он и 3-[6-[4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бензолсульфонамид.

3. Способ лечения заболевания, опосредованного каннабиноидным рецептором 1, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

4. Способ по п.3, где заболевание, опосредованное каннабиноидным рецептором 1, представляет собой нарушение питания, связанное с избыточным потреблением пищи.

5. Способ по п.4, где нарушение питания, связанное с избыточным потреблением пищи, представляет собой ожирение.

6. Способ профилактики состояния, связанного с риском ожирения, включающий введение соединения, выбранного из соединения по п.1, в эффективном количестве, составляющем от около 0,001 мг до около 100 мг на кг веса.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении каннабиноидного рецептора 1 (СВ1), включающая соединение, выбранное из соединения по п.1, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Применение соединения для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения заболевания, опосредованного каннабиноидным рецептором 1, где указанное соединение выбрано из соединения по п.1.

9. Применение по п.8, где заболевание, опосредованное каннабиноидным рецептором 1, выбрано из группы, включающей нарушение питания, связанное с избыточным потреблением пищи, метаболические нарушения, а также состояния, связанные с метаболическими нарушениями, включая ожирение, диабет, атеросклероз, гипертензию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, желчнокаменную болезнь и гиперлипидемические состояния.

10. Применение по п.9, где заболевание, опосредованное каннабиноидным рецептором 1, представляет собой нарушение питания, связанное с избыточным потреблением пищи.

11. Применение по п.10, где нарушение питания, связанное с избыточным потреблением пищи, представляет собой ожирение.

12. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для профилактики состояния, связанного с риском ожирения.