УСТРОЙСТВО ДЛЯ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2011 года по МПК A61N5/10 G01N23/05 G21K1/02 

Изобретение относится к области ядерной медицины и биологии и предназначено для получения пучков тепловых и промежуточных нейтронов различной геометрической конфигурации, спектрального состава и интенсивности, применяемых при нейтронной терапии злокачественных опухолей человека и животных, а также других исследованиях с нейтронами.

Наиболее эффективным и перспективным методом лечения сложных форм рака, в том числе и на поздних стадиях развития заболевания, является так называемая нейтронно-захватная терапия с введением в организм пациентов и экспериментальных животных нетоксичных (или слаботоксичных) высокомолекулярных соединений, содержащих максимально достижимое количество нуклидов разделенного изотопа ¹⁰В (¹⁰В-НЗТ). Кроме уже указанных свойств, эти соединения должны накапливаться преимущественно именно в раковых клетках. Терапевтический эффект достигается преимущественно за счет разрыва одной или с достаточно высокой вероятностью и обеих спиралей ДНК преимущественно опухолевых клеток только в области пространственного распределения медленных нейтронов, содержащей внутри себя злокачественную опухоль. Таким образом, ¹⁰В-НЗТ представляет собой бинарную нанотехнологию лечения онкологических заболеваний.

Наиболее сложными и дорогостоящими физическими проблемами реализации ¹⁰В-НЗТ являются:

- создание терапевтических пучков тепловых и промежуточных нейтронов с плотностью потоков не менее 10⁹ см^-2·c^-1, при ограниченном парциальном вкладе быстрых нейтронов и жесткого фотонного излучения в поглощенную биологической тканью дозу нейтронов;

- создание диагностических средств и методов контроля накопления ¹⁰В в области злокачественной опухоли и других органах, тканях и средах человека и экспериментальных животных на стадии их подготовки к облучению для планирования оптимальных сроков, продолжительности и, вообще, целесообразности проведения ¹⁰В-НЗТ при достигнутом уровне концентрации ¹⁰В в опухоли. Это связано с тем, что достигаемый терапевтический эффект определяется как характеристиками терапевтических пучков нейтронов и временем экспозиции, так и количественными характеристиками пространственного распределения ¹⁰В в области злокачественной опухоли. Очевидно, что необходимым (но еще не достаточным) условием для предварительного обследования животных и пациентов является создание диагностических пучков нейтронов. Спектральный состав излучений и геометрические размеры диагностических пучков должны быть идентичны терапевтическим пучкам при интенсивности 10^-3-10^-4 от интенсивности терапевтических пучков. При таком соотношении интенсивностей животное или пациент для получения терапевтической дозы должны будут непрерывно провести в диагностическом пучке от месяца до года. В том случае, когда на реакторе существует единственный пучок нейтронов и он является терапевтическим, такой пучок может выполнять функции диагностического при соответствующем уменьшении мощности реактора, что тоже неприемлемо в условиях непрерывной работы. В настоящее время не существует устройств, одновременно создающих терапевтические и диагностические пучки нейтронов, способных работать одновременно совместно со многими другими пучками различного назначения.

Известны устройства формирования терапевтических пучков промежуточных нейтронов, в основном, на базе исследовательских атомных реакторов, включающие в себя:

1 - активную зону реактора с ее технологическим окружением, являющуюся первичным источником нейтронов. Возможно использование и других достаточно интенсивных первичных источников нейтронов;

2 - вторичный источник нейтронов, представляющий собой специальную часть технологического окружения активной зоны: эпитепловую колонну. Размеры и элементный состав этих устройств (алюминий, флюенталь, смесь D₂O с порошком алюминия и др.) выбираются для формирования необходимого спектра промежуточных нейтронов терапевтических пучков;

3 - активную нейтронно-оптическую систему (НОС), выполненную в отверстии биологической защиты реактора, соединяющем вторичный источник нейтронов с облучаемым объектом. Такие НОС представляют собой оптические устройства, основанные на диффузном отражении промежуточных нейтронов от стенок коллиматоров из свинца или висмута, что позволяет многократно повысить плотность потока промежуточных нейтронов на выходе из активной НОС.

(K.W.Burn, L.Casalini, S.Martini, at. all. «Final Design and Construction Issues the TAPIRO Epithermal Column». Proceeding of 12^th International Congress on Neutron Capture Therapy. October 9-13, 2006 Takamatsu, Kagawa, JAPAN, pp.564-567.)

Известны устройства формирования терапевтических пучков тепловых нейтронов, в основном, на базе исследовательских атомных реакторов, включающие в себя:

1 - активную зону реактора с ее технологическим окружением, являющуюся первичным источником нейтронов. Возможно использование и других достаточно интенсивных первичных источников нейтронов;

2 - вторичный источник нейтронов, представляющий собой специальную часть технологического окружения активной зоны: тепловую колонну из графита;

3 - активную НОС - выполненную в отверстии биологической защиты реактора, соединяющем вторичный источник нейтронов с облучаемым объектом. Эти НОС также представляют собой оптические устройства, основанные на диффузном отражении тепловых нейтронов от стенок коллиматора из висмута, что позволяет многократно повысить плотность потока тепловых нейтронов на выходе из активной HOC.

(Jiang Xinbiao, Gao Zhixian, Li Yiguo, at all. «The Conceptual Calculation for the Neutron Beam Device at In-Hospital Neutron Irradiator Mark 1». Proceeding of 12^th International Congress on Neutron Capture Therapy. October 9-13, 2006 Takamatsu, Kagawa, JAPAN, pp.576-579.)

Создание таких устройств на уже действующих реакторах требует их длительной остановки и, как правило, обширной и потому дорогостоящей реконструкции. Кроме высокой стоимости реконструкции есть еще один существенный недостаток, который связан с невозможностью проведения адекватной предварительной экспериментальной проверки эффективности такой реконструкции. Поэтому проект разрабатывается на математических моделях всего устройства формирования пучка известными расчетными методами Монте-Карло. Такие расчеты не дают достаточно надежных результатов.

Известно устройство - прототип для получения терапевтических пучков как тепловых, так и промежуточных нейтронов для терапии онкологических заболеваний.

(Г.И.Борисов, Л.И.Говор, А.М.Демидов, М.М.Комков. Формирование пучков для нейтронно-захватной терапии с использованием касательного канала реактора. - Атомная энергия, т.74, вып.5, май 1993 г., с.394-400.)

Это устройство состоит из следующих основных элементов:

1 - активной зоны реактора с бериллиевым отражателем с минимальной толщиной 350 мм, которая является первичным источником нейтронов;

2 - касательного к активной зоне реактора экспериментального канала;

3 - водородсодержащего рассеивателя, который является вторичным источником как тепловых, так и промежуточных нейтронов. Толщина рассеивателя в направлении оси экспериментального канала существенно меньше длинны свободного пробега быстрых нейтронов реактора в материале рассеивателя. Оптимальная толщина рассеивателя определена в вышеприведенной работе. Благодаря хорошо известной, убывающей с энергией нейтронов функции сечения упругого рассеяния нейтронов на водороде такой рассеиватель является эффективным источником как тепловых, так и промежуточных нейтронов. Он существенно в меньшей степени рассеивает быстрые нейтроны, при этом каждый нейтрон теряет в среднем половину своей энергии. Кроме того, сечение радиационного захвата нейтронов водородом и сечение рассеяния жесткого фотонного излучения материалом рассеивателя в 100 раз меньше сечения упругого рассеяния нейтронов водородом. Таким образом, водородосодержащий рассеиватель является эффективным источником тепловых и промежуточных нейтронов и существенно уменьшает вклад быстрых нейтронов и фотонного излучения в формируемый спектр терапевтического пучка;

4 - фильтров, установленных в касательном экспериментальном канале и формирующих спектральный состав нейтронного и фотонного излучений пучка нейтронов из Cd, или или ¹⁰В, кварца SiO₂ или силиката висмута Bi₁₂(SiO)₂₀;

5 - неактивной НОС - представляющей собой систему коллиматоров, от стенок которых не происходит отражения нейтронов, т.е. работающих на принципах геометрической оптики.

Как показали проведенные на исследовательском реакторе ИР-8 РНЦ «Курчатовский институт» эксперименты, такой вторичный источник нейтронов позволяет получить терапевтические пучки (как тепловых, так и промежуточных) нейтронов с характеристиками, достаточными для реализации ¹⁰В-НЗТ при мощности реактора 8 МВт.

Измеренные характеристики пучка промежуточных нейтронов [3], [4], формируемого при помощи водородного рассеивателя без дополнительной фильтрации, приведены в Таблице, где:

φ_теп. - плотность потока тепловых нейтронов, см^-2·c^-1;

φ_пр. - плотность потока промежуточных нейтронов, см^-2·с^-1;

Q_пр. - керма промежуточных нейтронов на единичную плотность потока промежуточных нейтронов, Гр·см²;

E_{n,экв,пр.} - эквивалентная энергия промежуточных нейтронов, кэВ;

Q_γ,n,теп. - поглощенная доза фотонного излучения на единичную плотность потока тепловых нейтронов, Гр·см²;

Q_γ,n,пр. - поглощенная доза фотонного излучения на единичную плотность потока промежуточных нейтронов, Гр·см².

Таблица

φ_теп., см^-2·с^-1 3,0·10⁹ φ_пр., см^-2·с^-1 1,0·10⁹ Q_пр., Гр·см² 19·10^-13 E_{n,экв,пр.}, кэВ 20 Q_γ,n,теп., Гр·см² 1,0·10^-13 Q_γ,n,пр., Гр·см² 3,0·10^-13

Техническим результатом, на которое направлено изобретение, является расширение функциональных возможностей устройства без увеличения материальных затрат, т.к. позволит получать на одном источнике нейтронов без его реконструкции терапевтические и диагностические пучки тепловых и промежуточных нейтронов, что в свою очередь позволит повысить эффективность использования касательного сквозного канала и самой НЗТ.

Для этого предложено устройство для терапии онкологических заболеваний, состоящее из активной зоны исследовательского реактора с ее технологическим окружением, являющихся первичным источником нейтронов, касательного к активной зоне реактора сквозного экспериментального канала с расположенным в нем симметрично относительно активной зоны реактора водородосодержащим рассеивателем, являющегося вторичным источником нейтронов, нейтронно-оптических систем (НОС) и фильтров для формирования спектральных составов пучков нейтронов, установленных в канале, при этом в сквозном касательном экспериментальном канале по обе стороны от водородосодержащего рассеивателя установлены активные и/или неактивные нейтронно-оптические системы (НОС) и фильтры для формирования терапевтического и диагностического пучков нейтронов.

При этом в одной части канала устанавливают неактивную НОС для формирования терапевтического пучка нейтронов большой площади, выполненную в виде коллиматора, а в другой - неактивную НОС для формирования диагностического пучка нейтронов в виде рассеивающей конической сборки коллиматоров, с радиусом ρ₁, который определяют из выражения

где

K - заданный коэффициент ослабления терапевтического пучка нейтронов, n₁ - число коллиматоров в конической сборке, L₁ - расстояние от фокуса конической сборки до выходной плоскости конической сборки, L - расстояние от выходного отверстия нейтронной оптической системы терапевтического пучка до водородосодержащего рассеивателя, R - радиус сквозного касательного канала реактора, r - радиус выходного отверстия нейтронно-оптической системы терапевтического пучка.

Кроме того, в одной части канала устанавливают активную НОС для формирования терапевтического пучка нейтронов малой площади, выполненную в виде фокусирующей конической сборки прямолинейных цилиндрических монокапилляров, а в другой - неактивную НОС для формирования диагностического пучка нейтронов в виде цилиндрического коллиматора с радиусом ρ₃, который определяют из выражения

, где

K - коэффициент ослабления терапевтического пучка нейтронов, n₂ - число монокапилляров, θ_кр. - критический угол отражения нейтронов от стенок монокапилляров, ρ₂ - радиус монокапилляров, а L₃ - длина цилиндрического коллиматора.

На чертежах показано.

Фигура 1 и 2 - общая схема устройства.

Фигура 3 - схема размещения нейтронно-оптических систем для формирования терапевтического и диагностического пучков тепловых и промежуточных нейтронов большой площади (несколько десятков см²).

Фигура 4 - схема размещения нейтронно-оптических систем для формирования терапевтического и диагностического пучков тепловых и промежуточных нейтронов малой площади (несколько десятых см²).

Обозначение позиций.

1. Активная зона реактора и ее ближайшее технологическое окружение.

2. Водородосодержащий рассеиватель.

3. Сквозной касательный канал исследовательского реактора.

4. Нейтронно-оптическая система для формирования терапевтического пучка нейтронов.

5. Нейтронно-оптическая система для формирования диагностического пучка нейтронов.

6. Облучаемые объекты.

7. Защитная камера для облучения животных и пациентов.

8. Полупроводниковый детектор мгновенного фотонного излучения облучаемых объектов.

9. Помещение для диагностических исследований облучаемых объектов.

10, 11. Фильтры формирования спектрального состава излучений терапевтического и диагностического пучков нейтронов.

Исследование фармакокинетики и пространственных распределений ¹⁰В-содержащих препаратов как в области опухоли, так и в других органах и тканях на стадии подготовки пациента к облучению является необходимым требованием успешного проведения самой нейтронной терапии. При этом должны обеспечиваться идентичность формы, спектрального состава излучений терапевтического и диагностического пучков нейтронов при заданном соотношении их интенсивностей.

Поток нейтронов от активной зоны реактора 1, пройдя через водородосодержащий рассеиватель 2, который формирует поток тепловых и промежуточных нейтронов, попадает в касательный экспериментальный канал 3. Для формирования заданных потоков терапевтического и диагностического пучков по обе стороны канала устанавливают фильтры 10 и 11 и НОС 4 и 5. Различные варианты выполнения НОС 4 и 5 будут рассмотрены ниже. Для различных целей на одном и том же устройстве можно формировать пучки большой площади, как показано на фиг.3, и сфокусированные пучки (фиг.4) для облучения объектов 6, расположенных в камере 7. В помещении для диагностических исследований 9 установлен полупроводниковый детектор 8 мгновенного фотонного излучения облучаемых объектов, в качестве которого могут быть использованы детекторы, описанные в работах: Г.И.Борисов. Использование спектрометрии мгновенного гамма-излучения для дистанционной дозиметрии нейтронов. Атомная энергия, т.60, вып.5, май 1986 г., с.341-344; Борисов, М.Г. Найденов. Способ непосредственного контроля тканевой и эквивалентной дозы тепловых нейтронов. Авторское свидетельство №1259198. Бюл. №35. Приоритет от 25.04.1985. По показаниям полупроводникового детектора высокого разрешения селективно определяют компоненты поглощенной дозы нейтронов, соответствующие всем основным дозообразующим реакциям нейтронов с нуклидами биологической ткани и введенных терапевтических препаратов.

На фиг.3 показано устройство для получения терапевтического и диагностического пучков нейтронов большой площади (несколько десятков см²). В этом случае по одну сторону касательного канала 3 устанавливают НОС 4 в виде геометрического (неактивного) коллиматора, который может быть набран из отдельных секций и выполнен, например, из тяжелого борированного бетона, борированного полиэтилена, стали и свинца. Коллиматоры из этих материалов обеспечивают эффективное поглощение всех видов излучений формируемого пучка нейтронов при минимальном отражение от его стенок. Форма и размеры секций коллиматора выбирают в зависимости от размера экспериментального канала 3 и размеров и формы облучаемой области объекта. Потоки промежуточных и тепловых нейтронов после рассеивателя 2 попадают в коллиматор, внутри которого установлен фильтр, выполненный, например, из Cd, или ¹⁰B, кварца SiO₂ или силиката висмута Bi₁₂(SiO)₂₀, алмазной крошки, позволяющий сформировать нужный спектр нейтронов. Сформированный терапевтический пучок нейтронов через выходное отверстие коллиматора попадает на облучаемый объект 6. В другой части канала 3 формируют диагностический пучок тех же геометрических размеров, формы и спектрального состава, но с интенсивностью (10^-3·10^-4) от терапевтического, которая задается коэффициентом ослабления K.

Для этого в канале 3 устанавливают НОС 5, выполненную в виде, например, рассеивающей конической сборки цилиндрических колиматоров из, например, стали, мельхиора, керамики и т.д., имеющую действительный фокус, расположенный между рассеивателем 2 и малым основанием конической сборки цилиндрических коллиматоров. Для обеспечения равномерного облучения объекта нейтронно-оптическая система диагностического пучка может приводится во вращение электродвигателем (не показан). При этом площадь облучаемой области объекта должна равняться области объекта, облучаемой терапевтическим пучком. Также перед рассеивающей сборкой установлен фильтр 11.

Флюенс нейтронов терапевтического пучка падающий на объект, может быть найден из выражения:

φ(с^-1·см^-2) - плотность потока нейтронов на поверхности рассеивателя, R - внутренний радиус отверстия касательного канала, r - радиус облучаемой области объекта, L - расстояние от рассеивателя до облучаемого объекта.

Флюенс нейтронов диагностического пучка , падающий на объект, может быть найден из выражения:

ρ₁ - радиус цилиндрических трубок, n₁ - число цилиндрических трубок нейтронно-оптической системы диагностического пучка нейтронов, L₁ - расстояние от фокуса конической сборки до выходных отверстий цилиндрических трубок (фиг.3).

Из выражений (1) и (2) можно найти ρ₁ для заданного коэффициента ослабления терапевтического пучка нейтронов K:

При инвазивной ¹⁰В-НЗТ для получения сфокусированного терапевтического пучка малой площади тепловых нейтронов можно использовать активную НОС, например в виде фокусирующей конической сборки из прямолинейных, например, стеклянных или никелевых монокапилляров (фиг.4) и фильтр 10. В том случае, когда угол между направлением движения теплового нейтрона и внутренней поверхностью монокапилляра не превосходит значения критического угла отражения тепловых нейтронов от материала капилляра, возможно прохождение нейтронов по капиллярам в результате многих отражений.

(G.I.Borisov, М.А.Kumakhov. "Using one reflection neutron optics system for tailoring high flux neutron beams", Nuclear Instruments and Methods in Physics Research, A 529 (2004), 98-101.)

В этом случае флюенс терапевтического пучка тепловых нейтронов попадающего внутрь облучаемого объекта, рассчитывается в соответствии с формулой (4):

θ_кр. - критический угол отражения нейтронов от стенок монокапилляров, ρ₂ - радиус монокапилляров, n₂ - количество монокапилляров в конической сборке.

Сфокусированный диагностический пучок тепловых нейтронов малой площади формируют с использованием одного цилиндрического коллиматора 5 - неактивной НОС (фиг.4) и фильтра 11. При этом флюенс нейтронов диагностического пучка может быть рассчитан в соответствии с формулой (5):

ρ₃ - радиус цилиндрического коллиматора нейтронно-оптической системы для формирования диагностического пучка нейтронов, a L₃ - длина коллиматора.

Из формул (4) и (5) можно получить выражение (6), связывающее геометрические характеристики нейтронно-оптических систем для формирования терапевтического и диагностического пучка нейтронов для инвазивной НЗТ:

K желаемый коэффициент ослабления терапевтического пучка при инвазивной НЗТ.

Таким образом, данное устройство для терапии онкологических заболеваний позволит проводить как саму НЗТ на тепловых и промежуточных нейтронах, так и диагностические исследования пространственных распределений содержаний ¹⁰В и компонентов поглощенной дозы нейтронов в области опухоли на стадии подготовки пациента к облучению. Кроме того, оно может быть использовано для широкого круга фундаментальных и прикладных исследований в областях ядерной физики, физики твердого тела, нейтронной радиографии, а также в медицине и биологии за пределами проблем НЗТ.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к устройствам для получения терапевтических и диагностических пучков тепловых и промежуточных нейтронов различной геометрической конфигурации, спектрального состава и интенсивности, применяемых при нейтронной терапии злокачественных опухолей человека и животных на одном источнике нейтронов без его реконструкции. Устройство состоит из активной зоны исследовательского реактора с ее технологическим окружением, являющимся первичным источником нейтронов, касательного к активной зоне реактора сквозного экспериментального канала, с расположенным в нем симметрично относительно активной зоны реактора водородосодержащим рассеивателем, являющимся вторичным источником нейтронов. При этом активные и/или неактивные нейтронно-оптические системы (НОС) и фильтры для формирования спектральных составов терапевтического и диагностического пучков нейтронов установлены в канале по обе стороны от водородосодержащего рассеивателя. Использование изобретения позволит повысить эффективность НЗТ и снизить время проведения лечения. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.

1. Устройство для терапии онкологических заболеваний, состоящее из активной зоны исследовательского реактора с ее технологическим окружением, являющихся первичным источником нейтронов, касательного к активной зоне реактора сквозного экспериментального канала с расположенным в нем симметрично относительно активной зоны реактора водородосодержащим рассеивателем, являющегося вторичным источником нейтронов, нейтронно-оптических систем (НОС) и фильтров для формирования спектральных составов пучков нейтронов, установленных в канале, отличающееся тем, что в сквозном касательном экспериментальном канале по обе стороны от водородосодержащего рассеивателя установлены активные и/или неактивные нейтронно-оптические системы (НОС) и фильтры для формирования терапевтического и диагностического пучков нейтронов.

2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что в одной части канала устанавливают неактивную НОС для формирования терапевтического пучка нейтронов большой площади, выполненную в виде коллиматора, а в другой - неактивную НОС для формирования диагностического пучка нейтронов в виде рассеивающей конической сборки коллиматоров, с радиусом ρ₁, который определяют из выражения:
,
где К - заданный коэффициент ослабления терапевтического пучка нейтронов, n₁ - число коллиматоров в конической сборке, L₁ - расстояние от фокуса конической сборки до выходной плоскости конической сборки, L - расстояние от выходного отверстия нейтронной оптической системы терапевтического пучка до водородосодержащего рассеивателя, R - радиус сквозного касательного канала реактора, γ - радиус выходного отверстия нейтронно-оптической системы терапевтического пучка.

3. Устройство по п.1, отличающееся тем, что в одной части канала устанавливают активную НОС для формирования терапевтического пучка нейтронов малой площади, выполненную в виде фокусирующей конической сборки прямолинейных цилиндрических монокапилляров, а в другой - неактивную НОС для формирования диагностического пучка нейтронов в виде цилиндрического коллиматора с радиусом ρ₃, который определяют из выражения:

где К - коэффициент ослабления терапевтического пучка нейтронов, n₂ - число монокапилляров, θ_кр - критический угол отражения нейтронов от стенок монокапилляров, ρ₂ - радиус монокапилляров, а L₃ - длина цилиндрического коллиматора.