КОМПОЗИЦИИ S-АДЕНОЗИЛМЕТИОНИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/7076 A61K47/10 A61K9/20 A61K31/47 A61P25/22 A61P25/24 A23L1/29 A23L1/30 

S-аденозилметионин (SAMe) представляет собой физиологический донор метила, который присутствует во всех живых организмах и используется в ферментативных реакциях трансметилирования.

Соответственно, данное вещество играет роль значительной биологической важности и применяется клинически главным образом в качестве антидепрессанта.

Однако известно, что S-аденозилметионин сложно применять в качестве лекарственного вещества и/или пищевой добавки из-за того, что он чрезвычайно нестабилен при температуре выше 0°C или в присутствии влаги.

Соответственно, композиции на основе S-аденозилметионина, если они составлены не с применением особых методов и специфических мер, отражают вышеупомянутую нестабильность активного компонента, которая оказывает очевидный неблагоприятный эффект на сохранность и хранение продукта даже в течение ограниченного промежутка времени.

Описания патентов США 3954726 и 4057672 раскрывают соли S-аденозилметионина, которые относительно стабильны вплоть до 25°C и 45°C соответственно. Описание патента США 4465672, кроме того, раскрывает стабильные соли S-аденозилметионина с 5 молями сульфокислоты с pK ниже 2,5.

В указанном втором описании патента США способ получения продукта включает в себя получение концентрированного водного раствора необработанной соли SAMe, очистку указанного раствора и его элюирование с разбавленным водным раствором заранее выбранной сульфокислоты, титрование полученного элюата, его концентрирование и лиофилизацию или его распылительную сушку. Применение водной среды обнаруживает обусловленные высокой нестабильностью SAMe и его производных ограничения такого способа, который, даже если дает возможность ограничить остаточную влагу, все же остается недостаточным из-за характеристик активного компонента.

До настоящего времени не существовало способов стабилизации и сохранения солей S-аденозилметионина в твердых пероральных композициях, особенно в таблетках. Единственный возможный подход заключался в том, что влага и примеси должны были строго контролироваться, а таблетки должны были быть защищены при помощи пленочного покрытия.

Соответственно, в настоящее время назрела потребность в указании простого и экономичного способа, который позволит получить продукт, который основан на SAMe и демонстрирует уменьшенную гигроскопичность и, следовательно, увеличенную стабильность.

Неожиданно было обнаружено, что добавление инозитола и/или его производных приводит к повышению стабильности и уменьшению гигроскопичности SAMe, способствуя, кроме того, совместному успокаивающему и антидепрессантному действию.

Соответственно, настоящее изобретение относится к твердым пищевым и/или нутрицевтическим пероральным фармацевтическим композициям, содержащим SAMe или его соли, в сочетании с инозитолом и/или его производными и фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В соответствии с настоящим изобретением "SAMe" понимается в значении или рацемической смеси, или отдельных диастереомеров, (RS)-(+)-S-аденозил-L-метионина [(RS)-(+)-SAMe)] и (SS)-(+)-S-аденозил-L-метионина [(SS)-(+)-SAMe)], включая смеси, отличающиеся от рацемической.

В частности, композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат SAMe или его соли в количестве между 10 и 90% по весу, предпочтительно между 10 и 50% по весу по отношению к весу композиции, в сочетании с инозитолом и/или его производными в количестве между 50 и 90% по весу, предпочтительно между 30 и 85% по весу по отношению к весу композиции.

Предпочтительно указанный SAMe и/или его соли представляет собой S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат.

Предпочтительно указанный инозитол и/или его производные представляет собой инозитол как таковой, инозитол-1-фосфат или их смесь.

Кроме того, в соответствии с предпочтительным аспектом по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов настоящего изобретения представляет собой оксид магния.

Необязательно композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать по меньшей мере один другой активный компонент, предпочтительно выбранный из мелатонина, или сухого экстракта или эфирного масла зверобоя, и/или сухого экстракта или эфирного масла мяты лимонной, и/или других экстрактов или эфирных масел, обладающих успокаивающим фармакологическим действием.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть в форме таблеток, капсул, гранул и/или порошков. Предпочтительно композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют форму таблеток, более предпочтительно простых, с оболочкой, с пленочным покрытием, многослойных и/или резистентных к желудочному соку таблеток.

В настоящем изобретении простая таблетка понимается в значении таблетка, полученная путем прямого прессования или путем прессования вслед за грануляцией без покрытия оболочкой; таблетка с оболочкой понимается в значении таблетка, покрытая нерезистентным к желудочному соку веществом; таблетка с пленочным покрытием понимается в значении таблетка с оболочкой, покрытая затем лаками на водной основе, где лаки могут оказывать резистентное к желудочному соку действие. Многослойная таблетка понимается в значении таблетка с двумя или тремя слоями, полученная в соответствующей машине для прессования таблеток.

Следовательно, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут иметь пленочное покрытие лаками на водной основе, предпочтительно выбранными из гуммилака (Shellac™) и/или его солей, метакриловой кислоты, ацетофталатов целлюлозы, диоксида титана, талька, триэтилцитрата, PVP K30, рибофлавин-6-фосфата, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или их смесей.

Резистентная к желудочному соку таблетка в соответствии с настоящим изобретением понимается в значении таблетка, способная неизмененной пройти желудочный барьер.

Указанное пленочное покрытие посредством лаков, выполненное из солей Shellac^ТМ, ацетофталатов целлюлозы и/или других покрытий, нерастворимых в кислой среде, может придать композициям в соответствии с настоящим изобретением резистентность при прохождении желудочного барьера. Лак в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать в количестве, которое изменяется от 2,0 до 8,0% по весу по отношению к композиции.

Во время указанного пленочного покрытия с помощью лаков на водной основе может быть добавлено масло мяты лимонной или масло зверобоя в количестве между 0,01 и 0,2% по весу в расчете по отношению к общему весу таблетки.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением являются приблизительно в восемь раз менее гигроскопичными по сравнению с известными ранее композициями на основе SAMe, как показано в Таблице 1 ниже.

Таблица 1 Известные таблетки на основе SAMe Известные таблетки на основе SAMe Таблетки на основе SAMe/инозитол Таблетки на основе SAMe/инозитол Таблетки SAMe 200 мг Таблетки SAMe 200 мг (Пример 1) (Пример 1) KF% T=0 KF% T=24 часа* KF% T=0 KF% T=24 часа* Партия 01 1,55 3,42 0,80 0,93 Партия 02 1,44 3,24 0,74 0,89 Партия 03 1,47 3,14 0,72 0,89 Партия 04 1,56 3,42 0,73 0,94 Партия 05 1,61 3,09 0,81 1,04 • при 40°C и 75% относительной влажности по KF (определение влажности по методу Карла Фишера)
• T = время

Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно предназначены для лечения депрессивных состояний и панических синдромов.

Другой целью настоящего изобретения является способ получения таблеток для перорального применения, содержащих SAMe или его соли в сочетании с инозитолом и/или его производными, который включает в себя стадии:

a) смешивания SAMe или его солей с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;

b) предварительного прессования с последующей грануляцией смеси, полученной на стадии a);

c) покрытия гранул, полученных на стадии b), гидрированными жирными кислотами;

d) смешивания, предварительного прессования и грануляции инозитола и/или его производных с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;

e) покрытия гранул, полученных на стадии d), гидрированными жирными кислотами;

f) смешивания гранул, полученных на стадиях c) и e), с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;

g) прессования смеси, полученной на стадии f), с необязательным добавлением подсластителей и/или ароматических веществ;

h) необязательного покрытия таблеток, полученных на стадии g), гидрированными жирными кислотами;

i) необязательного пленочного покрытия в водной фазе таблеток, полученных на стадии h).

Способ в соответствии с настоящим изобретением осуществляют в условиях, в которых относительная влажность ниже 25%, а температура поддерживается между 20 и 30°C, предпочтительно приблизительно 25°C.

Грануляцию в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно осуществляют в вибрационном грануляторе, оснащенном перфорированной пластиной из нержавеющей стали с отверстиями диаметром от 1 до 2 мм.

SAMe или его соли применяют в количестве, изменяющемся между 10 и 90% по весу по отношению к весу композиции, предпочтительно между 10 и 50% по весу.

В частности, фармацевтически приемлемые эксципиенты, применяемые в способе в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно выбирают из оксида магния, безводной микрокристаллической целлюлозы, гидрированных жирных кислот, стеарата магния, глицерилбеганата, гидрированного пальмого масла и гидрированного касторового масла.

Более конкретно, на стадии a) активный компонент предпочтительно смешивают с от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0% по весу оксида магния, и/или от приблизительно 1,0 до приблизительно 20,0% по весу микрокристаллической целлюлозы, и/или от приблизительно 1,0 до приблизительно 30,0% по весу гидрированных жирных кислот, и/или от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% по весу стеарата магния в расчете по отношению к активному компоненту.

На стадии c) покрытие посредством гидрированных жирных кислот, предпочтительно расплавленных гидрированных растительных жирных кислот, может быть осуществлено с помощью обычных способов, известных в этой области, таких как, например способ, включающий в себя стадии:

1) покрытия расплавленным гидрированным жиром, если требуется, с добавлением поверхностно-активных веществ, которые растворимы в масляной жидкости. Добавление расплава происходит непрерывно посредством перистальтического насоса, предпочтительно посредством безвоздушного распылителя при скорости потока между 50 и 2000 г/мин, предпочтительно между 200 и 1000 г/мин.

Температура покрываемой массы между 20°С и 60°C, предпочтительно между 35°С и 55°C.

2) если требуется, последующего покрытия гранул pH-зависимым порошкообразным веществом, в каждом случае при помощи ранее выбранного смесителя. Такие вещества добавляют в количестве между 2% и 10% по весу, предпочтительно между 3% и 5%.

3) разделения, например на вибрационном сите, любых агломератов, которые могли образоваться во время покрытия.

На стадии d) инозитол и/или его производные предпочтительно смешивают с глицерилбеганатом, и/или гидрированным пальмовым маслом, и/или гидрированным касторовым маслом, и/или стеариновой кислотой, взятыми в количестве между приблизительно 2 и приблизительно 30% по весу в расчете по отношению к инозитолу, и/или его солям, и/или его производным.

Необязательно на указанной стадии d) способа в соответствии с настоящим изобретением к смеси можно добавить по меньшей мере один дополнительный активный компонент, предпочтительно выбранный из мелатонина, сухого экстракта зверобоя и сухого экстракта мяты лимонной и/или их смесей.

На стадии e) покрытие гидрированными жирными кислотами, предпочтительно расплавленными гидрированными растительными жирными кислотами, можно осуществлять при помощи обычных способов, известных в данной области, таких как, например, способ, который содержит те же самые стадии, что и перечисленные выше для стадии c).

В соответствии с настоящим изобретением покрытие, описанное на стадии h), можно осуществлять гидрированными жирными кислотами, предпочтительно расплавленными гидрированными растительными жирными кислотами, в количестве между приблизительно 0,5 и приблизительно 2,5% по весу по отношению к весу композиции.

Указанная стадия h) способа в соответствии с настоящим изобретением делает возможным приблизительно двукратное уменьшение гигроскопичности таблеток, полученных на стадии g), что приводит к значительным преимуществам на необязательной последующей стадии пленочного покрытия в водной фазе.

Пленочное покрытие в водной фазе (стадия i) можно осуществлять веществом или лаком, предпочтительно выбранным из гуммилака и/или его солей (Shellac^ТМ), метакриловой кислоты, ацетофталатов целлюлозы, диоксида титана, талька, триэтилцитрата, PVP K30, рибофлавин-6-фосфата, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или их смесей.

В частности, указанное пленочное покрытие можно осуществлять веществами, предпочтительно выбранными из гуммилака (Shellac^ТМ) и/или его солей.

Возможно, добавление к лаку масла мяты лимонной и/или масла зверобоя в количестве, которое изменяется между 0,01 и 0,2% по весу по отношению к общему весу композиции.

Другой целью настоящего изобретения является применение SAMe или его солей в сочетании с инозитолом и/или его производными для получения пищевых и/или нутрицевтических фармацевтических композиций для лечения депрессивных состояний и/или панических синдромов.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ стабилизации твердых композиций для перорального применения на основе SAMe или его солей, который включает в себя применение инозитола и/или его производных в вышеуказанных процентных соотношениях.

Примеры

Пример 1

Таблетки, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку.

Композиция на основе SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола.

A. SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат 215,00 мг В. Инозитол 1000,00 мг С. Оксид магния 50,00 мг D. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) 100,00 мг Е. Безводная микрокристаллическая целлюлоза 70,00 мг F. Стеарат магния 10,00 мг Общий вес сердцевины 1445,00 мг G. Гидрированные растительные жирные кислоты 8,00 мг Н. Водорастворимый Shellac® 30,00 мг I. PVP K 30 6,00 мг L. Диоксид титана 5,00 мг М. Тальк 10,00 мг N. Триэтилцитрат 5,00 мг О. Рибофлавин-6-фосфат 0,050 мг Общий вес таблетки 1509,05 мг

1.1. Смешивание

Рабочую среду доводят до температуры 25°C и относительной влажности приблизительно 25%. За этим следует перенос A, C, E и 50% F в количествах, приведенных выше, в смеситель и перемешивание полученной в результате смеси в течение приблизительно 30 минут. По завершении данной операции полученную в результате смесь переносят в сухие емкости с постоянным контролем влажности и температуры.

1.2. Предварительное прессование

Затем смесь предварительно прессуют в ротационной таблеточной машине Ronchi AM, оснащенной 18 круглыми пуансонами 25,0 мм. Твердость производимых таблеток должна регулироваться таким образом, чтобы затем получить гранулированный продукт с хорошими реологическими свойствами.

1.3 Грануляция

Таблетки, произведенные во время первой производственной стадии, гранулируют через 500-1200 мкм отверстия, во всех случаях в условиях контролируемой влажности.

1.4 Покрытие

На гранулы, полученные на стадии 1.3, наносят покрытие из расплавленных гидрированных растительных жирных кислот, чтобы получить гранулированный продукт A.

1.5 Покрытие инозитолом

Инозитол гранулируют путем предварительного прессования с 50% стеарата магния, оставшегося от стадии 1.1, и затем покрывают расплавленными гидрированными растительными жирными кислотами, чтобы получить гранулы B.

1.6 Смешивание

Гранулированные продукты A и B переносят в смеситель в количествах, обозначенных выше, с добавлением микрокристаллической целлюлозы и половины стеарата магния (F), и полученную в результате смесь перемешивают в течение приблизительно 30 минут. По завершении указанной операции полученную в результате смесь переносят в сухие емкости.

1.7 Прессование

Окончательное прессование гранулированного продукта проводят посредством ротационной таблеточной машины Ronchi AM, оснащенной в каждом случае 18 продолговатыми пуансонами 21,0×9,8 мм, при этом устанавливая вес на 1445 мг на таблетку и силу прессования на, по меньшей мере, 20 кПа. Произведенные таблетки обладают твердостью между 16 и 22 кПа.

Хрупкость: ≤1,0%;

Время дезагрегации: ≤15 минут (измерено по методике, описанной в U.S.P. XXIV ed.);

Влажность по K.F. ≤2,0%;

Разброс среднего веса: 1372,7-1517,2 мг;

Стандартный выход процесса (отношение веса сердцевины, произведенной на стадии 1.7 к полному весу первоначально взвешенного исходного материала): 97%.

Исследования стабильности таблеток без оболочки осуществляли только при 40°C и 75% относительной влажности в течение шести месяцев и для одной партии, поскольку они не являются конечными продуктами. Образцы поместили в блистерные упаковки alu/alu.

Таблица 2 Партия 055 - сердцевины, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку (качественный/количественный состав, как в примере 1) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 055 (20/0) 1,11 0,23 0,65 107,01 055A (40/1) 1,02 0,65 1,34 105,58 055B (40/3) 1,03 0,95 1,67 105,02 055C (40/6) 1,05 1,45 2,32 104,23 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Данные в Таблице 2 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.

1.8 Покрытие таблеток

Таблетки, полученные в предыдущих стадиях обработки, покрывают в барабанном смесителе смесью гидрированных жирных кислот (8,0 мг/таблетка).

Гидрированную жирную кислоту, полученную на стадии плавления при 70°C, наливают в стеклянный сосуд емкостью 2 литра и доводят температуру смеси до приблизительно 75°C, что приводит к гомогенизации расплава.

После того как барабанный смеситель предварительно нагрет до 65°C, вносят приблизительно 250 кг таблеток и дают нагреться до 60°C. За этим следует защита сердцевины, осуществляемая путем наливания предварительно приготовленного расплава на движущиеся таблетки. Таким способом обработанные сердцевины опять оставляют при 60°C в течение приблизительно 3 минут, до тех пор, пока барабан барабанного смесителя не очистится полностью от воскового слоя.

1.9 Пленочное покрытие таблеток

Shellac^ТМ и PVP растворяют в емкости подходящего размера при 50°C для получения концентрации раствора 20% (вес/объем) и медленно добавляют триэтилцитрат при постоянном перемешивании.

В другой стальной емкости, также оснащенной мешалкой, диспергируют тальк, диоксид титана и рибофлавин-6-фосфат в 4,0 л деионизированной воды. Полученную суспензию наливают в раствор Shellac^ТМ, емкость ополаскивают приблизительно 1,0 л деионизированной воды и полученную смесь затем разбавляют еще 4,0 л деионизированной воды.

Во время первой стадии покрытия поддерживают температуру сердцевин 54°C в течение приблизительно 40 минут, а затем понижают с регулярными интервалами, пока не достигнут величины 50°C на последней стадии.

Как только покрытие защищенных сердцевин завершено, им дают возможность высохнуть в течение еще 10 минут, поддерживая в это время температуру 50°C. В конце концов температуре дают упасть до 45-46°С, в это время можно начинать разгрузку барабанного смесителя, тщательно следя, чтобы таблетки находились в подходящем покрытии, не пропускающем влагу. У полученных таким способом таблеток не наблюдалось повышения процентного содержания влага. Более того, для таблеток осуществлялись все проверки, оговоренные в требованиях к качеству.

Пример 2

Таблетки, содержащие 100 мг иона SАМе на таблетку.

Композиция на основе SАМе-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола/инозитол-1-фосфата.

А. SАМе-сульфат-п-толуолсульфонат 215,00 мг В. Инозитол 600,00 мг С. Инозитол-1-фосфат 400,00 мг С. Оксид магния 50,00 мг D. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) 100,00 мг Е. Безводная микрокристаллическая целлюлоза 70,00 мг F. Стеарат магния 10, 00 мг Общий вес сердцевины 1445,00 мг G. Гидрированные растительные жирные кислоты 8,00 мг Н. Водорастворимый Shellac® 30,00 мг I. PVP К 30 6,00 мг L. Диоксид титана 5,00 мг М. Тальк 10,00 мг N. Триэтилцитрат 5,00 мг O. Рибофлавин-6-фосфат 0/050 мг Общий вес таблетки 1509,05 мг

Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.

Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.

Пример 3

Таблетки, содержащие 100 мг иона SАМе на таблетку.

Композиция на основе SАМе-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола/инозитол-1-фосфата.

А. SАМе-сульфат-п-толуолсульфонат 215,00 мг В. Инозитол 600,00 мг С.Инозитол-1-фосфат 400,00 мг D. Оксид магния 50,00 мг Е. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) 100,00 мг F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза 70,00 мг G. Стеарат магния 10,00 мг Н. Маннитол 100,00 мг I. Гидрированные жирные кислоты 200,00 мг I. Ароматизаторы 0,01 мг L. Подсластители 0,01 мг Общий вес сердцевины 1745,02 мг

Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.

Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.

Таблица 3 Партия 056 - сердцевины, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 056 (20/0) 1,00 0,35 0,46 104,11 056А (40/1) 1,02 0,66 1,82 103,56 056 В (40/3) 1,04 0,85 2,45 100,23 056С (40/6) 1,32 1,34 3,43 95,56 ¹температура (°С)/время (месяцы);
²денозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SАМе-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Данные в Таблице 3 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.

Пример 4

Таблетки, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку.

Композиция на основе SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола.

A. SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат 215,00 мг В. Инозитол 1000,00 мг С. Оксид магния 50,00 мг D. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) 100,00 мг Е. Безводная микрокристаллическая целлюлоза 70,00 мг F. Стеарат магния 10,00 мг G. Маннитол 100,00 мг Н. Гидрированные жирные кислоты 200,00 мг I. Ароматизаторы 0,01 мг L. Подсластители 0,01 мг Общий вес сердцевины 1745,02 мг

Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.

Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.

Пример 5

Таблетки, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку + экстракт зверобоя.

Композиция на основе SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола/экстракта зверобоя.

A. SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат 215,00 мг В. Инозитол 1000,00 мг С. Экстракт зверобоя 100,00 мг D. Оксид магния 50,00 мг Е. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) 100,00 мг F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза 70,00 мг G. Стеарат магния 10,00 мг Н. Маннитол 100,00 мг I. Гидрированные жирные кислоты 200,00 мг L. Ароматизаторы 0,01 мг М. Подсластители 0,01 мг Общий вес сердцевины 1845,02 мг

Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.

Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.

Таблица 4 Партия 057 - сердцевины, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К.Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ мг/таблетка Гиперицин мг 057 (20/0) 1,22 0,33 0,12 112,11 3,06 057A (40/1) 1,12 0,54 0,45 102,23 2,94 057B (40/3) 1,13 0,77 1,66 98,89 2,86 057C (40/6) 1,07 1,45 2,99 95,44 2,77 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Данные из Таблицы 4 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.

Пример 6

Таблетки, содержащие 100 мг иона SАМе на таблетку+экстракт зверобоя+инозитол 6-фосфат.

Композиция на основе SАМе-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола/инозитол-1-фосфата/экстракта зверобоя.

А. SАМе-сульфат-п-толуолсульфонат 215,00 мг В. Инозитол 600,00 мг С.Инозитол-1-фосфат 400,00 мг D. Экстракт зверобоя 100,00 мг Е. Оксид магния 50,00 мг F. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) 100,00 мг G. Безводная микрокристаллическая целлюлоза 70,00 мг Н. Стеарат магния 10,00 мг I. Маннитол 100,00 мг L. Гидрированные жирные кислоты 200,00 мг М. Ароматизаторы 0,01 мг N. Подсластители 0,01 мг Общий вес сердцевины 1845,02 мг

Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.

Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.

Таблица 5 Партия 058 - сердцевины, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ мг/ таблетка Гиперицин мг Инозитол- 1-фосфат 058 (20/0) 1,31 0,35 0,62 108,14 2,99 399,5 058А (40/1) 1,18 0, 64 0,85 100,23 2,7 398,6 058B (40/3) 1,23 0,87 2,36 95,89 2,66 397,6 058C (40/6) 1,24 1, 99 3,79 93,54 2,70 395,5 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Данные в Таблице 5 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.

Пример 7

Таблетки, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку+мелатонин+инозитол.

Композиция на основе SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната/ инозитола/мелатонина.

A. SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат 215,00 мг В. Инозитол 600,00 мг С. Мелатонин 400,00 мг D. Оксид магния 100,00 мг Е. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) 50,00 мг F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза 100,00 мг G. Стеарат магния 70,00 мг Н. Ксилитол 10,00 мг I. Гидрированные жирные кислоты 100,00 мг L. Ароматизаторы 200,00 мг М. Подсластители 0,01 мг
0,01 мг Общий вес сердцевины 1845,02 мг

Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.

Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.

Экспериментальная часть

Исследования стабильности окончательного продукта

Как стабильность при 40°C и относительной влажности 75% (Испытание в утяжеленном режиме), так и стабильность в продолжении длительного времени при температуре окружающей среды (срок хранения) композиций из примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, полученных по способу в соответствии с настоящим изобретением, определяли на основе изменений внешнего вида (главным образом, изменений цвета), содержания (мг/таблетка) SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната и других активных компонентов, увеличения количества примесей из-за деградации и влаги (K.F.); кроме того, присутствие каких-либо продуктов деградации, главным образом определяемое как количество аденозина и метилтиоаденозина, выраженное в процентах, по отношению к мг SAMe-сульфат-п-толуосульфоната на таблетку, контролировали посредством ВЭЖХ.

Испытание в утяжеленном режиме

Таблетки упаковывали в закрытые и герметичные стеклянные флаконы, для того чтобы воспроизвести условия окончательного упаковывания (как правило, блистерные упаковки alu/alu).

Таким способом приготовленные образцы выдерживали в течение шести месяцев в печи (Kottermann), термостатированной при температуре 40±2°C и 75% относительной влажности.

Девять образцов из трех различных партий использовали для 100 мг таблеток (примеры 1, 2, 3, 4, 5, 6), где каждый образец из каждой партии был отобран через 0, 1, 3 и 6 месяцев.

Результаты испытания в утяжеленном режиме показаны ниже в таблицах (6-23).

Таблица 6 Партия 059A - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 1) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 059 (20/0) 1,38 0,31 0,41 112,42 059A (40/1) 1,26 1,14 1,75 111,19 059B (40/3) 1,54 1,95 2,18 109,12 059C (40/6) 1,46 2,01 2,61 105,67 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 7 Партия 060 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 1) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 060 (20/0) 1,56 0,31 0,27 113,93 060A (40/1) 1,61 1,05 1,89 109,78 060B (40/3) 1,49 1,72 2,37 105,37 060C (40/6) 1,41 1,84 2,53 103,67 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 8 Партия 061 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 1) Партия (T/t)¹ Влажность в %
(по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 061 (20/0) 1,30 0,47 0,42 113,43 061A (40/1) 1,56 1,04 1,00 109,19 061B (40/3) 1,45 1,78 2,36 107,36 061C (40/6) 1,53 2,32 2,20 105,43 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 9 Партия 062 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 2) Партия (T/t)¹ Влажность в %
(по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 062 (20/0) 1,39 0,42 0,38 111,60 062A (40/1) 1,58 1,81 1,15 110,9 062B (40/3) 1,23 1,78 2,05 108,62 062C (40/6) 1,60 2,03 2,41 106,51 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 10 Партия 063 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 2) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 063 (20/0) 1,11 0,34 0,56 116,22 063A (40/1) 1,18 1,21 1,23 113,43 063B (40/3) 1,08 1,63 1,45 109,16 063C (40/6) 1,21 2,01 2,39 107,21 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 11 Партия 064 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 2) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 064 (20/0) 1,32 0,29 0,53 111,20 064A (40/1) 1,23 1,04 1,01 108,30 064B (40/3) 1,17 1,23 1,36 106,25 064C (40/6) 1,15 1,89 2,45 105,20 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 12 Партия 065 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 3) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 065 (20/0) 1,31 0,32 0,24 112,60 065A (40/1) 1,28 1,23 1,02 111,9 065B (40/3) 1,43 1,54 1,45 108,62 065C (40/6) 1,23 1,93 2,02 107,45 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 13 Партия 066 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 3) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 066 (20/0) 1,11 0,34 0,46 113,22 066A (40/1) 1,13 1,21 1,01 111,43 066B (40/3) 1,18 1,56 1,35 109,45 066C (40/6) 1,22 2,11 1,99 107,98 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 14 Партия 067 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 3) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 067 (20/0) 1,23 0,29 0,32 110,20 067A (40/1) 1,24 1,14 0,95 107,30 067B (40/3) 1,17 1,45 1,34 106,25 067C (40/6) 1,35 1,99 1,78 104,43 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 15 Партия 068 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 4) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 068 (20/0) 1,33 0,32 0,42 109,45 068A (40/1) 1,26 1,01 0,76 108,9 068B (40/3) 1,65 1,44 1,35 105,62 068C (40/6) 1,46 1,50 1,87 103,87 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 16 Партия 069 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 4) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 069 (20/0) 1,33 0,37 0,39 107,05 069A (40/1) 1,44 1,02 0,99 106,43 069B (40/3) 1,53 1,67 1,54 105,69 069C (40/6) 1,50 2,43 1,97 103,45 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 17 Партия 070 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 4) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 070 (20/0) 1,45 0,20 0,42 110,34 070A (40/1) 1,65 1,34 0,94 108,54 070B (40/3) 1,53 1,75 1,39 106,34 070C (40/6) 1,49 2,09 1,98 104,96 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 18 Партия 071 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 5) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 071 (20/0) 1,44 0,39 0,53 112,45 071A (40/1) 1,46 1,11 1,46 110,34 071B (40/3) 1,63 1,45 1,65 107,65 071C (40/6) 1,56 1,80 2,37 105,99 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 19 Партия 072 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 5) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 072 (20/0) 1,61 0,29 0,41 109,56 072A (40/1) 1,76 0,76 0,79 107,67 072B (40/3) 1,53 1,37 1,44 105,69 072C (40/6) 1,61 2,02 1,85 103,69 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 20 Партия 073 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 5) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 073 (20/0) 1,45 0,23 0,34 110,33 073A (40/1) 1,62 1,54 0,92 108,52 073B (40/3) 1,54 1,85 1,49 105,74 073C (40/6) 1,67 2,39 1,88 103,95 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 21 Партия 074 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 6) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К.Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 074 (20/0) 1,44 0,39 0,34 111,23 074A (40/1) 1,66 1,41 0,87 110,34 074B (40/3) 1,69 1,75 1,45 107,23 074C (40/6) 1,54 1,89 2,12 104,59 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 22 Партия 075 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 6) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 075 (20/0) 1,46 0,43 0,45 109,56 075A (40/1) 1,66 0,83 0,98 107,67 075B (40/3) 1,59 1,47 1,54 105,69 075C (40/6) 1,63 2,32 1,99 103,69 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 23 Партия 076 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 6) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 076 (20/0) 1,56 0,27 0,34 114,63 076A (40/1) 1,62 1,64 0,87 112,52 076B (40/3) 1,59 1,89 1,67 110,54 076C (40/6) 1,69 2,39 2,28 108,56 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Из данных по стабильности при 40°C и относительной влажности 75% (испытание в утяжеленном режиме) можно видеть, что за шесть месяцев все исследованные партии подверглись деградации приблизительно на 5% по содержанию как SAMe, так и других активных компонентов.

СОХРАНЯЕМОСТЬ

Таблетки упаковывали в закрытые и герметичные стеклянные флаконы, для того чтобы воспроизвести условия окончательного упаковывания (как правило, блистерные упаковки alu/alu).

Образцы отбирали, применяя те же способ и количества, как и описанные для испытания в утяжеленном режиме, и выдерживали в термостатических условиях при температуре 25±2°C и относительной влажности 60%.

Девять образцов из трех различных партий использовали для 100 мг таблеток (примеры 1, 2, 3, 4, 5, 6), где каждый образец из каждой партии был отобран через 0, 3, 6, и 12 месяцев.

Результаты исследования срока хранения показаны ниже в Таблицах (24-41).

Таблица 24 Партия 077A - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 1) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 077 (20/0) 1,38 0,31 0,41 112,42 077A (25/3) 1,29 0,54 1,45 112,19 077B (25/6) 1,44 0,64 2,11 111,54 077C (25/12) 1,48 0,89 2,21 110,57 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 25 Партия 078 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 1) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 078 (20/0) 1,56 0,31 0,27 113,93 078A (25/1) 1,41 0,55 0,49 113,78 078B (25/3) 1,46 0,72 0,77 112,37 078C (25/6) 1,51 0,84 0,93 111,67 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 26 Партия 079 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 1) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 079 (20/0) 1,30 0,47 0,42 113,43 079A (25/1) 1,66 0,64 0,78 111,99 079B (25/3) 1,55 0,78 0,89 111,09 079C (25/6) 1,58 1,32 1,20 110,32 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 27 Партия 080 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 2) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 080 (20/0) 1,39 0,42 0,38 111,60 080A (25/1) 1,58 0,71 0,55 111,79 080B (25/3) 1,23 1,02 0,78 109,92 080C (25/6) 1,60 1,33 0,91 109,51 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 28 Партия 081 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 2) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 081 (20/0) 1,11 0,34 0,56 116,22 081 (25/1) 1,28 0,41 0,55 115,43 081 (25/3) 1,38 0,63 0,85 115,00 081 (25/6) 1,31 0,81 1,39 114,21 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 29 Партия 082 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 2) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 082 (20/0) 1,32 0,29 0,53 111,20 082A (25/1) 1,33 0,44 0,61 110,30 082B (25/3) 1,37 0,63 0,76 110,25 082C (25/6) 1,45 0,89 1,25 109,48 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 30 Партия 083 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 3) Партия (T/t)¹ Влажность в %
(по К.Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 083 (20/0) 1,31 0,32 0,24 112,60 083A (25/1) 1,48 0,34 0,42 110,42 083B (25/3) 1,42 0,54 0,45 111,12 083C (25/6) 1,53 0,83 1,02 110,21 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 31 Партия 084 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 3) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 084 (20/0) 1,11 0,34 0,46 113,22 084A (25/1) 1,33 0,41 0,66 112,43 084B (25/3) 1,28 0,56 0,85 111,45 084C (25/6) 1,12 0,89 0,99 111,28 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 32 Партия 085 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 3) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 085 (20/0) 1,23 0,29 0,32 110,20 085A (25/1) 1,14 0,34 0,55 109,50 085B (25/3) 1,17 0,45 0,74 108,25 085C (25/6) 1,15 0,69 0,79 107,34 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 33 Партия 086 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 4) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 086 (20/0) 1,33 0,32 0,42 109,45 086A (25/1) 1,21 0,44 0,76 108,44 086B (25/3) 1,25 0,44 0,88 108,32 086C (25/6) 1,16 0,50 0,98 107,34 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 34 Партия 087 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 4) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 087 (20/0) 1,33 0,37 0,39 107,05 087A (25/1) 1,12 0,32 0,59 107,43 087B (25/3) 1,13 0,43 0,54 106,69 087C (25/6) 1,23 0,73 0,93 106,11 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 35 Партия 088 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 4) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 088 (20/0) 1,45 0,20 0,42 110,34 088A (25/1) 1,35 0,34 0,64 110,54 088B (25/3) 1,23 0,65 0,59 109,34 088C (25/6) 1,39 0,69 0,58 108,56 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 36 Партия 089 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 089 (0/0) 1,44 0,39 0,53 112,45 089A (25/1) 1,22 0,53 0,66 112,33 089B (25/3) 1,31 0,65 0,73 111,65 089C (25/6) 1,22 0,84 0,95 110,59 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 37 Партия 090 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 090 (20/0) 1,61 0,29 0,41 109,56 090A (25/1) 1,33 0,56 0,59 108,67 090B (25/3) 1,45 0,77 0,74 107,69 090C (25/6) 1,41 0,92 0,85 106,44 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 38 Партия 091 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 5) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 091 (20/0) 1,45 0,23 0,34 110,33 091A (25/1) 1,42 0,54 0,52 109,52 091B (25/3) 1,34 0,85 0,49 108,74 091C (25/6) 1,47 1,39 0,88 106,95 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 39 Партия 092 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 6) Партия (T/t)¹ Влажность в %
(по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 092 (20/0) 1,44 0,39 0,34 111,23 092A (25/1) 1,36 0,41 0,67 110,11 092B (25/3) 1,49 0,55 0,75 109,44 092C (25/6) 1,23 0,89 1,12 109,49 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 40 Партия 093 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 6) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 093 (20/0) 1,46 0,43 0,45 109,56 093A (25/1) 1,32 0,53 0,58 108,99 093B (25/3) 1,21 0,67 0,54 108,69 093C (25/6) 1,23 1,12 0,89 107,69 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Таблица 41 Партия 094 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку
(пример 6) Партия (T/t)¹ Влажность в % (по К. Фишеру) AD² (%) MTAD³ (%) SAMe⁴ 094 (20/0) 1,56 0,27 0,34 114,63 094A (25/1) 1,44 0,64 0,87 113,52 094B (25/3) 1,34 0,87 1,67 112,54 094C (25/6) 1,32 1,39 2,28 112,76 ¹Температура (°C)/время (месяцы);
²аденозин;
³метилтиоаденозин;
⁴SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка)

Из данных по стабильности при 25°C и относительной влажности 60% (срок хранения) можно видеть, что за двенадцать месяцев все исследованные партии подверглись очень невысокой степени деградации по содержанию SAMe.

Предложены диетическая и/или нутрицевтическая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат (SAMe) в сочетании с инозитолом и/или с инозитол-1-фосфатом и фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в которой по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов представляет оксид магния в концентрации от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0% по весу композиции (варианты), способ ее получения, способ стабилизации твердой пищевой и/или нутрицевтической фармацевтической композиции на основе SAMe-пара-толуолсульфоната применением инозитола и/или инозитол-1-фосфата, применение SAMe-пара-толуолсульфоната в сочетании с инозитолом и/или с инозитол-1-фосфатом для получения композиции для лечения депрессивных состояний и панических синдромов. Показано, что включение оксида магния в композицию повышает стабильность SAMe-пара-толуолсульфоната; инозитол снижает гигроскопичность SAMe-пара-толуолсульфоната и способствует его успокаивающему и антидепрессивному действию. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 41 табл.

1. Диетическая и/или нутрицевтическая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат в сочетании с инозитолом и/или с инозитол-1-фосфатом и фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в которой по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов представляет собой оксид магния, который присутствует в концентрации от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0% по весу композиции.

2. Композиция по п.1, в которой указанный инозитол и/или инозитол-1-фосфат представляют собой инозитол как таковой, инозитол-1-фосфат или их смесь.

3. Композиция по п.1, в которой 3-аденозилметионин содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 10 до приблизительно 90% по весу по отношению к весу композиции.

4. Композиция по п.3, в которой S-аденозилметионин содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 10 до 50% по весу по отношению к весу композиции.

5. Композиция по п.1, в которой инозитол и/или инозитол-1-фосфат содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 50 до приблизительно 90% по весу по отношению к весу композиции.

6. Композиция по п.1, в которой инозитол и/или инозитол-1-фосфат содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 30 до приблизительно 85% по весу по отношению к весу композиции.

7. Композиция по п.1, содержащая по меньшей мере один другой активный компонент, предпочтительно выбранный из мелатонина, сухого экстракта зверобоя и сухого экстракта мяты лимонной или их смесей.

8. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов представляет собой оксид магния.

9. Композиция по п.1, в форме таблетки, капсулы, гранулы или порошка.

10. Композиция по п.8, в форме таблетки, предпочтительно простой, с оболочкой, с пленочным покрытием, многослойной и/или резистентной к желудочному соку таблетки.

11. Композиция по п.8, отличительной особенностью которой является то, что она имеет форму резистентной к желудочному соку таблетки.

12. Способ получения таблетки в соответствии с пп.1-10, который включает в себя стадии:
a) смешивания S-аденозилметионин-пара-толуолсульфоната с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
b) предварительного прессования с последующей грануляцией смеси, полученной на стадии а);
c) покрытия гранулированного продукта, полученного на стадии b) гидрированными жирными кислотами;
d) смешивания, предварительного прессования и грануляции инозитола и/или инозитол-1-фосфата с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
е) покрытия гранулированных продуктов, полученных на стадии
d) гидрированными жирными кислотами;
f) смешивания гранулированных продуктов, полученных на стадиях с) и е) с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
g) прессования смеси, полученной на стадии f), с необязательным добавлением подсластителей и/или ароматических веществ;
h) необязательного покрытия таблеток, полученных на стадии g) гидрированными жирными кислотами;
i) необязательного пленочного покрытия в водной фазе таблеток, полученных на стадии h).

13. Способ по п.12, в котором указанный инозитол и/или инозитол-1-фосфат представляет собой инозитол как таковой, инозитол-1-фосфат или их смесь.

14. Способ по п.12, в котором относительная влажность ниже приблизительно 25%, а температура поддерживается между приблизительно 20°С и 30°С, в частности приблизительно 25°С.

15. Способ по п.12, в котором на стадии d) возможно добавление к смеси по меньшей мере одного другого активного компонента, предпочтительно выбранного из мелатонина, сухого экстракта зверобоя и сухого экстракта мяты лимонной и/или их смесей.

16. Способ по п.12, в котором покрытие, осуществляемое на стадии h), выполняют из гидрированных жирных кислот в количестве между 0,5 и 2,5% по весу по отношению к весу композиции.

17. Способ по п.12, в котором пленочное покрытие в водной фазе, осуществляемое на стадии i), выполняют из лака, предпочтительно выбранного из гуммилака и/или его солей (Shellac™), метакриловой кислоты, ацетофталатов целлюлозы, диоксида титана, талька, триэтилцитрата, PVP K30, рибофлавин-6-фосфата, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или их смесей.

18. Способ по п.12, в котором лак содержится в количестве в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 8,0% по весу по отношению к композиции.

19. Способ по п.12, в котором на стадии i) возможно необязательное добавление масла мяты лимонной и/или зверобоя в количестве, которое изменяется от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2% по весу по отношению ко всей композиции.

20. Пищевые и/или нутрицевтические фармацевтические композиции, получаемые посредством способа по пп.12-19.

21. Применение S-аденозилметионин-пара-толуолсульфоната в сочетании с инозитолом и/или инозитол-1-фосфатом для получения композиции для лечения депрессивных состояний и панических синдромов.

22. Применение по п.21, в котором указанный инозитол и/или инозитол-1-фосфатом представляют собой инозитол как таковой, инозитол-1-фосфат или их смесь.

23. Способ стабилизации твердой пищевой и/или нутрицевтической фармацевтической композиции на основе S-аденозилметионин-пара-толуолсульфоната, который включает в себя применение инозитола и/или инозитол-1-фосфата.

24. Способ по п.23, в котором S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат содержится в количестве между приблизительно 10 и приблизительно 90% по весу в расчете по отношению к весу композиции.

25. Способ по п.24, в котором S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат или его соли содержатся в количестве между приблизительно 10 и приблизительно 50% по весу в расчете по отношению к весу композиции.

26. Способ по п.23, в котором инозитол и/или инозитол-1-фосфат содержатся в количестве, которое изменяется от приблизительно 50 до приблизительно 90% по весу по отношению к весу композиции.

27. Способ по п.26, в котором инозитол и/или инозитол-1-фосфат содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 50 до приблизительно 85% по весу по отношению к весу композиции.