СТАБИЛЬНЫЕ СОСТАВЫ ШИПУЧЕГО БИСФОСФОНАТА СО СВОЙСТВАМИ БЫСТРОЙ СОЛЮБИЛИЗАЦИИ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/14 A61K9/16 A61K9/22 A61K31/663 A61P19/00 

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение раскрывает стабильные при хранении составы бисфосфонатов, которые не содержат наполнителей, являющихся причиной нежелательных продуктов распада.

Предпосылки настоящего изобретения

Бисфосфонаты, как правило, продают в таблетках, и пациенту дают инструкцию принимать каждую таблетку с полным стаканом воды утром, по меньшей мере за полчаса до приема пищи или напитков. Однако часто сообщают об определенных побочных эффектах, включая раздражение пищевода и эрозию слизистой оболочки, если таблетку принимают с недостаточным количеством воды, или если пациент не остается в положении стоя в течение по меньшей мере получаса после приема медикамента. Известно, что для того, чтобы уменьшить такие побочные эффекты, получают бисфосфонаты в шипучей форме, например Katdare и соавт., патент США № 5853759; патентная заявка США № 10/092083, поданная 6 марта 2002 года, и патентная заявка США № 10/273081, поданная 17 октября 2002 года, теперь патент США № 7488496; и патентная заявка США № 11/473044, поданная 23 июня 2006 года, все из которых включены в данный документ в качестве ссылки в их полном объеме.

В NDA 21-575 Merck and Company сообщили, что из четырех тестовых составов шипучего алендроната, которые по замыслу являются биоэквивалентом в отношении таблеток фозамакс, неожиданно только два из данных составов имели абсорбцию лекарственного средства, сопоставимую с таблетками. Эти данные показали, что шипучие и растворимые составы бисфосфонатов может быть трудно получать в виде подходящей формы доставки терапевтического средства. NDA 21-575 представляет собой частично отредактированный документ, таким образом невозможно определить весь диапазон и объем компонентов, которые были проблемными.

Растворимые шипучие составы бисфосфонатных лекарственных средств имеют много потенциальных преимуществ. В тех случаях, когда пациенты пьют шипучую жидкость, это ограничивает время, за которое твердый бисфосфонат контактирует с тканью пищевода, минимализирует риск раздражения по сравнению с таблеткой, которая может застрять в пищеводе. Во-вторых, повышается постоянство абсорбции по меньшей мере некоторых бисфосфонатов, включая алендронат. В-третьих, пожилые пациенты, которые могут испытывать трудность в проглатывании пилюль, могут без труда проглотить жидкий состав.

Регламентирующие требования, касающиеся шипучих составов бисфосфонатов, требовали применения аналитических способов ионной хроматографии для определения стабильности состава. Этот аналитический способ выявил образование ранее неизвестных и неохарактеризованных продуктов распада, образовавшихся в традиционных шипучих составах при хранении.

В ходе проведения исследований стабильности составов алендроната были выявлены неизвестные хроматографические пики после хранения таблеток, произведенных с традиционными компонентами, такими как полиолы, сахарные спирты и другие растворимые материалы, известные из уровня техники для получения шипучих таблеток. Эти неизвестные могут быть визуализированы только специализированным и редко используемым аналитическим способом ионной хроматографии (I.C). I.C. применяют для характеристики готовых лекарственных форм бисфосфонатов по причине специального запроса агентства Великобритании по контролю оборота лекарств и медицинских товаров (MHRA).

По-видимому, при повышенных температурах кислотные компоненты, такие как лимонная кислота или соли цитрата, в присутствии полиолов (например, таких сахаров, как сорбитол, или таких материалов, как полиэтиленгликоль или "PEG") являются источником неизвестных или неопределенных материалов. В системе детектирования для I.C. используют ультрафиолетовый свет с низкой длиной волны ('дальняя ультрафиолетовая' область длины волны). Большую часть фармацевтической продукции анализируют и определяют традиционными хроматографическими способами с визуализацией аналитов при более высоких длинах волн (в ближнем ультрафиолете), которые не определяют эти неизвестные пики.

В исследовании установили, что продукт распада не появлялся из бисфосфоната, но включал широкоприменяемые и стандартные функциональные наполнители в составе. Полагают, что эти неизвестные возникают в результате этерификации сахаров в составе. Реакции цитрата с сорбитолом были описаны Shogren, R.L., Doll, K. M., Gonzalez, S. O, Willett, J.L., Swift, G., Preparation and Properties of Sorbitol Citrate Polyesters Bioenvironmental Polymer Society Meeting. (p93, June 2006), в которой сложные полиэфиры из реакции цитрата с сорбитолом получали при помощи расплава смесей сорбитола и лимонной кислоты, цитрата моно- или динатрия при 110-200˚С, затем удаления воды этерификации в вакуумной печи, мешалке или двухшнековом экструдере. Этерификация была подтверждена полосами FTIR (ИК фурье-полосами) при 1735 и 1188 см-1 и уменьшениями кислотного числа раствора на 20-80%. Скорости реакции возрастают при увеличении температуры и концентраций сорбитола.

Химизм реакции

Катализируемая кислотой этерификация и/или полимеризация кислот и полиолов (таких, как цитрат и сорбитол или цитрат и PEG), как полагают, приводит к образованию неизвестных материалов в ходе хранения. Нестабильность, о которой судят по появлению неизвестных пиков в хроматограммах I.C., сильно коррелирует с повышенной температурой продукта в ходе хранения. Двухкомпонентная комбинация цитрата и сорбитола создавала неизвестные пики в больших количествах. Последняя публикация Shogren и соавт., приводимая выше, позволяет предположить, что лимонная кислота или соли цитрата могут объединяться с сахарами с получением сложных полиэфиров через классическую химическую реакцию этерификации по Фишеру (катализируемую кислотой). Можно ожидать, что объединение полиолов и цитрата, либо в твердой фазе, либо в растворе, может приводить к образованию продуктов реакции этерификации.

Проблему решали, пытаясь исключить материалы, которые приводят к образованию неизвестных при объединении с цитратом (цитрат является необходимым компонентом шипучей системы). Удаление сорбитола или других полиолов из состава минимализирует или исключает появление неизвестных продуктов, но проблема в таком случае состояла в получении стабильных гранул или таблеток без применения традиционных фармацевтических наполнителей.

Краткое описание настоящего изобретения

Одной целью настоящего изобретения является предоставление стабильной шипучей композиции в виде таблетки, гранулы или порошка, не содержащей наполнителей, которые могут вступать в реакцию с шипящим органическим кислотным компонентом, включающей:

эффективное количество бифосфонатного ингибитора резорбции кости,

шипящий органический кислотный компонент,

шипящий основный компонент;

где указанная композиция не содержит полиольных связующих и смазывающих веществ, применяемых для таблетирования; имеет потерю при высушивании 0,25% (м./м.) или менее; имеет время полной распадаемости не более 180 секунд, если помещена в 3-8 жидкостных унций воды при 5-20°C; и указанный бифосфонат включен в виде микронизированной частицы или при помощи сушки распылением и полностью солюбилизируется за 2 минуты без перемешивания.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа получения стабильной шипучей композиции в виде таблетки, гранулы или порошка, не содержащей наполнителей, которые могут вступать в реакцию с шипящим органическим кислотным компонентом, включающего этапы на которых:

смешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем шипящий органический кислотный компонент и шипящий основный компонент, гранулированные распылением с очищенной водой, и

добавляют пероральную дозу бисфосфонатного ингибитора резорбции кости для приема ежедневно, еженедельно, раз в две недели или ежемесячно,

где указанная композиция не содержит полиольных связующих и смазывающих веществ, применяемых для таблетирования, имеет потерю при высушивании 0,25% (м./м.) или менее; имеет время полной распадаемости не более 180 секунд, если помещена в 3-8 жидкостных унций воды при 5-20°C; указанный бифосфонат включен в виде микронизированной частицы или при помощи сушки распылением и полностью солюбилизируется за 2 минуты без перемешивания, и

таблетируют композицию с получением твердости таблетки от 35 до 120 Н.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1A представляет собой блок-схему, показывающую начало способа получения.

Фиг. 1B представляет собой продолжение блок-схемы, показывающей способ получения.

Фиг. 2 представляет собой ионную хроматограмму, показывающую загрязнение, образующееся при хранении традиционного состава шипучего алендроната, содержащего полиол, из примера 1.

Фиг. 3 представляет собой ионную хроматограмму хранящегося образца, демонстрирующую, что в составе, который не включает полиолы, загрязнение не образуется.

Подробное описание настоящего изобретения

Изменение состава лекарственного препарата в лабораторном масштабе разработали так, чтобы имел приемлемый профиль в течение 3 месяцев относительно состояния стабильности. Материалы для клинического испытания получили в соответствии с вышеупомянутым составом лекарственного средства и передали на хранение. Через 3 месяца ускоренной стабильности начали появляться неизвестные пики с тем же временем удержания, как в случае с сорбитолом/цитратом; 6 месячные образцы пробной партии также показали эти продукты распада. Дальнейшее исследование также показало, что небольшие количества неизвестных пиков создавались (1) апельсиновым ароматизатором + цитратом и (2) PEG + цитратом. Никакие другие компоненты не показали неизвестные аналиты. Поскольку были сделаны эти наблюдения, стало ясно, что ароматизаторы производят с полиольными носителями, и PEG, разумеется, представляет собой полиол; таким образом, появление продуктов реакции сопоставимо с предположительным химизмом реакции.

Температурная зависимость образования продуктов распада

Пробные партии в течение 6 месяцев показывают отсутствие стабильности при 40°C, намеки на отсутствие стабильности при 30°C, но при 25°C образцы не показывают проблем, связанных со стабильностью. Трехмесячная стабильность на более масштабном клиническом испытании дает партию, которая показывает отсутствие стабильности при 40°C, возможные намеки на отсутствие стабильности при 30°C и ничего нежелательного при 25°C. Анализы на более долгосрочную стабильность показали, как и ожидалось, что наличие продуктов распада повышается со временем и термическим (повышенной температурой) стрессом. Реакция управляется повышенной температурой с высвобождением образующейся воды из состава лекарственного средства.

Компоненты, дающие неизвестные

Кроме распознанных недостатков сахаров, спиртов, полиолов, проблематичными могут быть другие компоненты состава лекарственного средства.

Ароматизаторы. Ароматизированные масла per se очевидно не вовлечены, но кислоты в комбинации с носителями в ароматизирующей системе (мальтодекстрин и другие сахара присутствуют в очень малом количестве) также могут быть причиной образования неизвестных пиков в аналите.

Полиэтиленгликоль (PEG): PEG, смазывающее вещество, даже если применяется в небольших количествах (25 мг/таблетка), приводит к образованию неизвестных продуктов реакции с цитратом. Следовательно, PEG нужно исключить из состава лекарственного средства, но не заменить другим наполнителем, который обычно приводит к очень плохим показателям таблетирования, по причине недостатка в смазывающем веществе.

Дополнительные исследования были проведены для оценки наилучших ароматизаторов для включения в шипучий состав. Другими словами, ароматизаторов с наименьшей потенциальностью образования неизвестных продуктов реакции. Это были клубника и абрикос, которые стабильны в продукте при хранении.

Выявив ряд обычных функциональных компонентов, которые являются проблематичными в составе лекарственного средства, была проведена работа по разработке состава лекарственного средства, который был бы подходящим в отношении доставки материалов, однородности состава и возможности быть приготовленным в качестве продукта в виде шипучей таблетки.

Удаление всех наполнителей, которые приводили к наблюдаемым продуктам распада, решило актуальную проблему образования продуктов распада наполнителя, но действие по удалению таких ключевых, функциональных в грануляции и таблетировании наполнителей создало значительные трудности в отношении таблетирования, распадаемости, солюбилизации и принятии потребителем. Был обнаружен модифицированный состав и способ получения, который сохраняет высокое принятие потребителем и характеристики эффективности таблетки, в то же время давая стабильный и приемлемый фармацевтический продукт.

Более того, несмотря на то, что модифицированный состав таблетки быстро распадался с алендронатом и другими бисфосфонатами, и большинство компонентов полностью растворялось в воде, было установлено, что алендронат сам по себе быстро не солюбилизировался. Это поведение в шипучих составах было неожиданным, поскольку алендронат сам по себе является диспергируемым в воде.

Алендронат в настоящих составах применяют в форме тригидрата натриевой соли. Это лекарственное средство имеет определенную растворимость в воде, 10 мг/мл. Учитывая низкий молекулярный вес и полярную природу лекарственного средства, ожидают очень быструю солюбилизацию в воде.

Однако изучение биодоступности/биоэквивалентности, проверяющее абсорбцию 70 мг шипучего алендроната, по сравнению с таблетками фозамакс, 70 мг, не продемонстрировало, чтобы диспергированный шипучий алендронат был биоэквивалентен по отношению к алендронату из таблеток фозамакс. Исследование показало, что данная неудача была вследствие того, что кристаллы алендроната не сразу растворяются в шипущих дозирующих растворах и что традиционный размер частиц API (количества активного ингредиента) алендроната дает плохие свойства растворения в шипучих средах. Исследование показало, что алендронат, который остается не проглоченным в мерном стакане, приводит к недостаточной дозировке пациента и недостатку биоэквивалентности по отношению к таблеткам фозамакса.

После было открыто, что шипучий алендронат не в полной мере проглатывался даже после полной распадаемости таблетки, кристаллы визуально наблюдались на дне стакана после завершения растворения таблетки. Вплоть до того момента полагали, что эти оставшиеся кристаллы были лимонной кислотой или цитратом натрия. Для подтверждения их подлинности эти кристаллы были выделены фильтрацией и химически проанализированы. Неожиданно, таким образом, было выделено, в виде нерастворимых кристаллов, до 20% номинального объема алендроната шипучих таблеток. Эксперименты, исследующие время для растворения этих кристаллов в различных составах лекарственного средства (с различными спецификациями размера частиц алендроната), подтвердили, что размер частиц алендроната является критическим параметром в отношении растворения, и необходимо энергичное перемешивание (образование завихрения раствора, размешивание ложкой или даже разрушение ультразвуком) для полного растворения алендроната в течение периодов в 20 минут или более после помещения таблеток в воду. Данные, подводящие итог по наблюдениям растворимости кристаллов, приведены в таблице 1.

Как только неожиданное наблюдение плохой солюбилизации алендроната было подтверждено, были оценены различные средства для решения данной проблемы. В результате исследований растворения с материалами с различным размером частиц и в результате исследований с измельчением и просеиванием стало очевидно, что размер частиц был действительно критическим параметром, оказывающим влияние на растворение и солюбилизацию. Практические средства для достижения требуемых показателей продукта, таким образом, включают, например, применение более мелких и четко определенных распределений размера частиц алендроната, размельчение и просеивание алендроната и/или распыление алендроната на поверхность других гранулированных компонентов смеси для таблетирования готовой лекарственной формы.

Подходы с микронизацией и сушкой распылением были удачными в достижении необходимого и желаемого быстрого растворения алендроната из шипучих составов. В случае микронизированного и высушенного распылением алендроната наблюдалось, что даже без ручного перемешивания или образования завихрений 100% солюбилизация алендроната (о которой судили при помощи визуальной оценки, а также химического анализа) достигалась естественным образом в пределах 2 минут после помещения таблетки в воду. Хотя размер частиц, нанесенного распылением алендроната, не известен, разумно предположить, что способ сушки распылением в результате дает размеры частиц, эквивалентные порошку микронизированного алендроната, традиционно смешиваемому в таблетки, поскольку время растворения является подобным и практически мгновенным. В случае микронизированного алендроната спецификация размера частиц, как обнаружено, достигает подходящих результатов, представляет собой средний размер частиц (X₅₀ или 50-й процентиль) приблизительно 6,2 микрон (мкм), при X₁₀ (10-й процентиль) – приблизительно 2,7 микрон и X₉₀ (90-й процентиль) – приблизительно 13 микрон.

В таблице 1 сравнительные образцы 1-4 не подходят для коммерциализации или применения в качестве терапевтического средства, поскольку составы не ведут себя удовлетворительно относительно времени растворения. Однако образцы 5 и 6 являются подходящими.

Таблица 1. Взаимосвязь размера частиц алендроната в таблетках и растворения алендроната в воде

Свойства размера частиц алендроната Номер образца X₁₀ (мкм) X₅₀ (мкм) X₉₀ (мкм) Время до полного растворения кристаллов при перемешивании; визуальное подтверждение с химическим анализом Алендронат (крупные частицы) 1 17,2 95,2 294,8 От 8,5 до 10,5 минут Алендронат (средние частицы) 2 40 109 198 От 4,5 до 5,5 минут Алендронат (средне-мелкие частицы) 3 ND 29,9 93,7 От 3,5 до 4 минут Алендронат (средне-мелкие частицы, как описано выше, которые были размельчены и просеяны до менее 63 микрон) 4 ND ND Предполагаемо меньше 63 на основании ситовой фракции От 2,5 до 3 минут Алендронат (очень мелкий, микронизированный) 5 2,7 6,2 13 Менее 2 минут Алендронат (очень мелкий, растворенный в воде и распыленный на поверхность гранул) 6 ND ND ND Менее 2 минут

ND, неизвестный или не измеряемый

Для того чтобы форма дозировки растворимого лекарственного средства была пригодна, важно, чтобы лекарственное средство полностью и быстро растворялось в воде с минимальным вовлечением пациента. Для алендроната и других бисфосфонатов важно, чтобы подходяще мелкий размер частиц активного лекарственного средства был включен в состав продукта. Образцы 5 и 6 удовлетворяют этому требованию, в то время как образцы 1-4 – нет.

Фосфит/фосфат определяют с применением ионной хроматографии с режимом детектирования по подавлению электропроводимости в качестве испытания на предельное содержание.

Детектор Электрохимический детектор ED50 или эквивалентный ему Колонка: Предколонка в серии с 2 колонками AS4a 250 x 4 мм от Dionex Подвижная фаза A) 5 мM раствор карбоната натрия в воде (программа для градиента)
B) 20 мM раствор карбоната натрия в воде Гаситель ASRS 4мм, Ток: приблизительно 50 мА Поток 2,0 мл/мин Температура 20°C Растворитель Дистиллированная вода (1 таблетка/100 мл)

t (мин) % A % B 0 100 0 7 100 0 8 0 100 20 0 100 21 100 0 35 100 0

Изменение композиции с 7 до 8 мин и с 20 до 21 мин является линейным.

Пример 1

Партия 2046-4010, содержит полиолы 2046-7103, не содержит полиолы Микронизированный алендронат натрия EP (Европейская фармакопея) 91,37 мг 91,37 мг Безводный цитрат мононатрия DAC (Немецкая фармакопея) 1820,00 мг 1900,00 мг Безводная лимонная кислота EP 675,00 мг 839,63 мг Бикарбонат натрия EP 800,00 мг 751,00 мг Безводный карбонат натрия EP 410,00 мг 430,00 мг Сорбитол EP 275,00 мг - Ароматизатор апельсин, тип Firmenich 860.807 TDI 80,00 мг Аспартам EP 12,00 мг - Ацесульфам калия EP 12,00 мг 4,00 мг Сукралоза Tate & Lyle - 4,00 мг Макрогол 6000 EP 24,63 мг - Ароматизатор клубника, тип Givaudan PHS-132962 30,00 мг Вес таблетки 4200,00 мг 4050,00 мг

Несколько бифосфонатов были определены в качестве фармацевтических средств, которые ингибируют резорбцию кости, включая:

алендронат (4-амино-1-гидроксибутилиден)бис-фосфонат;

цимадронат [(циклогептиламино)метилен]бис-фосфонат;

клодронат (дихлорметилен)-бис-фосфонат;

EB-1053 [1-гидрокси-3-(1-пирролидинил)-пропилиден]бис-фосфонат;

этидронат (1-гидроксиэтилиден)-бис-фосфонат;

ибандронат [1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиден]бис-фосфонат;

неридронат (6-амино-1-гидроксигексилиден)бис-фосфонат;

олпадронат [3-(диметиламино)-1-гидрокси-пропилиден]бис-фосфонат;

памидронат (3-амино-l-гидроксипропилиден)бис-фосфонат;

ризедронат [1-гидрокси-2-(3-пиридинил)-этилиден]бис-фосфонат;

тилудронат [[(4-хлорфенил)тио]метилен]бис-фосфонат;

YH 529 [1-гидрокси-2-имидазо-(1,2a)пиридин-3-илэтилиден]бис-фосфонат и

золедронат [1-гидрокси-2-(1H-имидазол-1-ил)этилиден]бис-фосфонат.

Настоящее изобретение направлено на шипучий фармацевтический состав, включающий в качестве активного ингредиента бисфосфонат. Предпочтительные соединения выбраны из группы, включающей следующее: алендронат, цимадронат, клодронат, EB-1053, этидронат, ибандронат, неридронат, олпадронат, памидронат, ризедронат, тилудронат, YH 529, золедронат, фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры вышеперечисленного и смеси вышеперечисленного; настоящее изобретение также подходит для совместного введения других регуляторов обмена веществ в костной ткани, таких как стероидные гормоны, витамин D и родственные соединения, и других перорально активных средств, которые подходят в качестве дополнительных, совместно вводимых или синергических терапевтических средств в комбинации с бисфосфонатами.

В качестве части шипучей системы источник кислоты выбирают из группы, включающей лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту; ангидрид указанных кислот; кислая соль, выбранная из группы, включающей натрий фосфата однозамещенный, натрий фосфата двузамещенный, и кислый сульфит натрия, и смеси данных кислот, ангидридов и кислых солей.

В качестве части шипучей системы источник карбоната выбирают из группы, включающей бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия, сесквикарбонат натрия, натрия карбонат глицин и их смеси.

Настоящее изобретение раскрывает шипучие составы, в которых не применяют традиционные связующие вещества, включая такие средства, как поливинилпирролидон, производные целлюлозы, лактоза или гипромеллоза. Также не применяют хлорид натрия, бензоат натрия и сульфат натрия. В связи с очевидной проблемой продуктов распада, связанной с полиолами, включая сахара, авторы не включили в состав все сахара (такие, как маннит, лактоза, декстроза или сорбитол) в любом количестве. Чрезвычайно неожиданно, что действительные шипучие порошки, гранулы и особенно таблетки можно получить без связующих веществ, которые также призваны модулировать остаточную влажность/влагу в составе лекарственного средства, придавая материалу хорошую текучесть и особенно характеристики, связанные с таблетированием.

Настоящее изобретение также раскрывает исключение смазывающих веществ, применяемых для таблетирования, которые зачастую выбраны из группы, включающей соли стеариновой кислоты, порошкообразный бензоат натрия, L-лейцин, лаурил сульфат натрия и, прежде всего, полиэтиленгликоли (PEG), особенно макрогол 2000-8000; и необязательно, одного или нескольких дополнительных средств, выбранных из группы, включающей ароматизирующие средства, такие как клубника, абрикос, цитрус, как, например, апельсин, вишня, и в том числе красители и подсластители с интенсивным вкусом (включая аспартам или ацесульфам К, сукралозу, сахарин, цикламат, тауматин, стевиозиды или неогесперидин).

Шипучий фармацевтический состав настоящего изобретения может представлять собой либо таблетку, либо порошок, либо гранулу. Для получения состава для проглатывания таблетку или порошки помещают в подходящее количество воды, как правило, 3-8 жидкостных унций, с получением шипучей жидкости, и пациент выпивает данную шипучую жидкость.

В одном варианте осуществления состав представляет собой таблетку, где общий вес таблетки варьирует от приблизительно 1000 мг до приблизительно 50000 мг. В другом варианте осуществления вес таблетки варьирует от приблизительно 1500 мг до приблизительно 20000 мг и более конкретно от приблизительно 3500 мг до приблизительно 6000 мг.

По всему данному описанию и формуле изобретения термин «бисфосфонат» включает родственные бисфосфоновые кислоты, и соли, и различные кристаллические и аморфные формы. «Алендронат» включает родственную бисфосфоновую кислоту и солевые формы. Он включает кристаллическую, гидратированную кристаллическую и аморфные формы алендроната. В частности, он включает алендронат натрия и тригидрат мононатрия алендроната.

Способы получения бисфосфонатов хорошо известны в данной области. Известны способы получения алендроната и тригидрата натриевой соли алендроната, в частности патенты США № 4922007, № 5019651 и № 5510517, каждый из которых настоящим включен по ссылке.

Количество активного ингредиента (API) в составе на основе алендроната, например, будет варьировать от 1 до 280 мг, конкретно от 10 до 180 мг и более конкретно от 40 до 120 мг алендроновой кислоты. Иллюстративными количествами являются 10, 35, 45, 50, 70 80 и 100 мг свободной алендроновой кислоты. Из этих количеств можно получить пероральные дозы для приема ежедневно, раз в двое суток, дважды в неделю, еженедельно, раз в две недели или ежемесячно. Как описано выше, важно включить алендронат или другой бисфосфонат в состав лекарственного средства в виде мелкоизмельченного твердого вещества, или чтобы он был введен в виде очень высокодиспергированных частиц. Микронизация API или сушка распылением API на другие компоненты состава лекарственного средства представляют собой самые простые способы достижения данного результата.

В предпочтительных вариантах осуществления шипящую кислоту выбирают из источников кислоты, которые также представляют собой комплексообразующие вещества. Бисфосфонаты, конкретно алендронат, могут быть сильными комплексообразующими веществами с двухвалентными катионами, в частности Ca²⁺ и Mg²⁺. Если присутствует любой из данных катионов, алендронат будет блокировать их, что делает алендронат менее биодоступным. Предпочтительные источники кислоты, которые также действуют как комплексообразующие вещества, включают лимонную кислоту, и винную кислоту, и их смеси. Избыточная лимонная кислота или винная кислота связывает эти двухвалентные ионы и удерживает их от образовывания комплекса с алендронатом.

Шипящий источник карбоната следует выбирать так, чтобы он не содержал двухвалентных катионов, которые могут быть блокированы бисфосфонатом. Подходящими источниками карбоната являются бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия и натрия карбонат глицин. Предпочтительными источниками карбоната являются бикарбонат натрия, карбонат натрия и их смеси.

В одном аспекте настоящего изобретения источник кислоты присутствует в количестве, равном или большем, чем источник карбоната, на основе молярного эквивалента. Таким образом, если лимонная кислота является источником кислоты, и бикарбонат натрия является источником карбоната, то мольное соотношение лимонная кислота/бикарбонат составляет, например, по меньшей мере от 1:1 до 1:3. Избыток органической кислоты, особенно лимонной кислоты, является предпочтительным, поскольку данная кислота не только эффективно создает выделение пузырьков газа, но способствует блокированию любых ионов, которые могут, в ином случае, образовывать комплекс с алендронатом, и избыточный цитрат также действует в качестве усилителя вкуса и запаха.

При применении карбоната натрия в качестве источника карбоната один эквивалент кислоты будет требовать соотношение 2 моля лимонной кислоты к 3 молям карбоната. Аналогичные соотношения можно рассчитать для любого источника кислоты и карбоната, и источник карбоната может присутствовать в виде смеси бикарбоната и карбоната.

Для шипучих порошковых составов композиция порошка подобна таковой таблетки. В предпочтительных составах порошок является гранулированным. В одном варианте осуществления шипящий органический кислотный компонент содержит 20-70% цитрата мононатрия, предпочтительно 30-60% цитрата мононатрия или 40-50% цитрата мононатрия.

Предпочтительная композиция содержит буферную систему карбоната натрия, бикарбоната натрия и 20-70% цитрата мононатрия, что в результате дает pН 4-7 при растворении в 200 мл воды или pH 5-6.

Предпочтительная композиция настоящего изобретения может иметь нейтрализующую способность кислоты 5-20 мэкв. на таблетку или 10-16 мэкв. на таблетку.

В другом варианте осуществления шипучий состав буферизирует pH желудка пациента в течение по меньшей мере 15 минут, до 30 минут или дольше.

Следующие составы и технологии производства можно применять для получения стабильных при хранении шипучих таблеток, содержащих бисфосфонаты, в частности алендронат натрия.

Блок-схема способа получения показана на фиг. 1. Настоящий способ получения, в котором не используют традиционные наполнители для таблетирования, можно выполнить только со строгим соблюдением контролей в ходе процесса производства. Особенно важные контроли в ходе процесса производства включают традиционную грануляцию в псевдоожиженном слое, которая требует применения водного (или органического) связующего раствора, сделанного, например, из PVP (поливинилпирролидона, водорастворимого полимера), HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозы) или сахарных спиртов, растворенных в воде, подлежащей нанесению распылением. Предпочтительной гранулирующей жидкостью является чистая вода.

Неожиданно получается однородный свободнотекучий гладкий гранулят, обладающий воспроизводимым распределением размера частиц и воспроизводимой сжимаемостью, без какого-либо связующего вещества или какого-либо другого смазывающего вещества, такого как PEG, что означает отсутствие проблемы с усилиями выталкивания (из головок) или недостаточным сопротивлением таблеток растяжению при таблетировании.

Следовательно, гранулы получают без какого-либо связующего вещества, и готовая смесь также не содержит каких-либо сухих связующих веществ, таких как маннит, сорбитол, ксилит, лактоза, целлюлоза и т.д. Хотя и слегка неожиданно, авторы достигли требуемой прочности таблетки на раздавливание для твердостей таблетки в диапазоне от 35 до 120 Н, более предпочтительно от 50 до 100 Н и еще более предпочтительно от 60 до 90 Н. Остаточную влагу готовых к прессовке шипучих смесей, как правило, указывают как составляющую менее 0,25% для того, чтобы избежать преждевременной реакции продукта. Однако такие низкие уровни влаги обычно приводят к плохим качествам сжатия, которые в свою очередь решают путем добавления сухих связующих веществ или путем гранулирования со связующим раствором. Неожиданно данная теория была найдена неподходящей для данного продукта. Таблетки с достаточной прочностью на раздавливание можно получить при приемлемых силах сжатия без склонности к закупорке и без проблем с выталкиванием (из головок).

Авторы не испытали негативных результатов в отношении варьирования веса таблетки благодаря отличной текучести готовой смеси (благодаря однородным гранулам) даже без применения какого-либо регулятора текучести, такого как белая сажа (Aerosil 200 или подобного). Это обеспечивает лучшую стабильность путем недопущения реакций, индуцированных наноповерхностями.

Таблица 2. Обзор состава примерного состава лекарственного средства.

Партия Ароматизатор клубника Ароматизатор абрикос Без ароматизатора Микронизированный алендронат натрия EP 91,37 мг 91,37 мг 91,37 мг Безводный цитрат мононатрия DAC 1900,00 мг 1900,00 мг 1900,00 мг Безводная лимонная кислота EP 839,63 мг 832,63 мг 819,63 мг Бикарбонат натрия EP 751,00 мг 753,00 мг 753,00 мг Безводный карбонат натрия EP 430,00 мг 430,00 мг 430,00 мг Ацесульфам калия EP 4,00 мг 4,00 мг 3,00 мг Сукралоза Tate & Lyle 4,00 мг 4,00 мг 3,00 мг Клубничный ароматизатор, тип Givaudan PHS-132962 30,00 мг Абрикосовый ароматизатор, тип Givaudan 11033-31 35,00 мг Вес таблетки 4050,00 мг 4050,00 мг 4000,00 мг

Разработка способа получения

Составы для шипучих таблеток требуют очень низких уровней остаточной влаги. Поэтому в качестве основного принципа получения был выбран способ грануляции с последующим этапом сушки. Кроме того, цитрат мононатрия нельзя переработать в таблетки без предварительного этапа грануляции по причине его плохой сжимаемости.

Наконец, был определен следующий способ получения продукта, который соответствует спецификации: лимонную кислоту и цитрат мононатрия предварительно смешивают в устройстве с псевдоожиженным слоем и гранулируют распылением с очищенной водой в течение по меньшей мере 30 минут. Полученные гранулы сушат до достижения указанной потери при высушивании < 0,15% (при 75°C, длительность сушки 4 минуты, 10 г образца).

После этапа дробления гранулы смешивают с премиксом. Премикс включает все оставшиеся составляющие состава, и его получают посредством серий этапов смешивания и просеивания.

Готовую к прессованию смесь прессуют в таблетки диаметром 25 мм и прочностью на раздавливание по меньшей мере 50 Н на роторном таблеточном прессе с последующим параллельным упаковыванием в стрип-упаковки или тубы.

На пути к конечному составу лекарственного средства и принципу получения также рассматривали и отклоняли следующие варианты:

Исследуемый параметр Причина отклонения Прямое сжатие - Потеря при высушивании слишком высокая
- Плохая сжимаемость
- Варьирование веса и последующего анализа Добавление макрогола в качестве смазывающего вещества Нет необходимости; может привести к худшей стабильности;
удлиняет время распадения Добавление сорбитола в качестве заполнителя или сухого связующего вещества Можно исключить, но только если выбраны подходящие параметры гранулирования, достигаемая прочность на раздавливание является достаточной.
Риск отсутствия стабильности

Состав партии

Размер производственной партии для получения коммерческого товара и клинического лекарственного препарата составляет 125000 таблеток. Это число отражает размер партии готовой смеси, которую спрессовывают в шипучие таблетки.

Таблица 3: Состав партии

Компонент Композиции на стандартную дозу (в мг) Композиции на партию (в кг) Ссылка на стандарты Микронизированный алендронат натрия
(+1% технический допустимый избыток) 91,37
- 11,421
(+ 0,114) Европейская фармакопея Безводный цитрат мононатрия 1900,00 237,500 DAC Безводная лимонная кислота 839,63 104,953 Европейская фармакопея Гидрокарбонат натрия (+ технический допустимый избыток *) 751,00
- 93,875
(+ 0,376) Европейская фармакопея Безводный карбонат натрия 430,00 53,750 Европейская фармакопея Клубничный ароматизатор 30,00 3,750 Фармакопейная статья от поставщика Ацесульфам калия 4,00 0,500 Европейская фармакопея Сукралоза 4,00 0,500 Национальная фармокопея Очищенная вода** Прибл. 800,00 100,000 Европейская фармакопея Общий вес таблетки 4050,00 506,249

*Технический допустимый излишек в 1% применяют относительно количества гидрокарбоната натрия, смешиваемого с алендронатом натрия (первый этап приготовления предварительной смеси).

** Не присутствует в конечном продукте.

Описание способа получения и контроли способа

Размер производственной партии составляет 125000 таблеток. Получают общий гранулят, включающий весь цитрат мононатрия и основную часть лимонной кислоты. Затем получают премикс, включающий все оставшиеся соединения состава. Наконец, смешивают гранулы и премикс с образованием готовой к спрессовыванию смеси, которую спрессовывают в таблетки, которые запечатывают в стрипы параллельным способом.

Получение гранулята цитрата мононатрия (состав для 125000 таблеток)

Лимонную кислоту и цитрат мононатрия помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем и гранулируют распылением с очищенной водой. Гранулы затем высушивают до достижения потери при высушивании макс. 0,15%. Гранулы затем охлаждают и перепроверяют потерю при высушивании. Наконец, гранулы пропускают через 1,5 мм сито и хранят в закрытом контейнере с влагопоглотителем. Рассчитывают выход.

Получение предварительной смеси (состав для 125000 таблеток)

Часть гидрокарбоната натрия, безводный карбонат натрия и безводную лимонную кислоту помещают в контейнер через 1,5 мм сито. Часть гидрокарбоната натрия, микронизированного алендроната натрия, подсластители и ароматизатор предварительно перемешивают в течение 15 минут и пропускают через 0,8 мм вибрационное сито. Остаток гидрокарбоната натрия пропускают через сито. Контейнер перемешивают в течение 30 мин. Наконец тестируют потерю при высушивании. Максимальный предел LOD (потери при высушивании) был установлен на уровне 0,25%. Рассчитывают выход.

Получение готовой смеси (состав для 125000 таблеток)

Гранулы цитрата мононатрия помещают в контейнер. Затем к гранулам цитрата мононатрия добавляют заранее полученную предварительную смесь через 1,5 мм сито и перемешивают в течение 45 минут. Проверяют потерю при высушивании (макс. 0,25%) и рассчитывают выход. Готовую смесь упаковывают в PE (полиэтиленовые) пакеты с влагопоглотителем и затем в стальной контейнер.

Прессование

Готовую к спрессовыванию смесь прессуют на роторном таблеточном прессе (Korsch или эквивалентном) в таблетки диаметром от 25,0 до 25,3 мм, толщиной от 5,4 до 6,0 мм со средней массой 4050 мг. В ходе прессования проводят следующие IPC (контроли в ходе процесса производства):

- внешний вид,

- размеры,

- средняя масса,

- стандартное отклонение,

- прочность,

- время распадаемости.

Следует понимать, что специалист в данной области поймет эквивалентные составы, которые подразумеваются как включенные в объем настоящего изобретения.

Контроль важных этапов и промежуточных продуктов

Таблица 4: Контроли в ходе процесса производства

Тест Пределы Способ / Интервалы Гранулы цитрата мононатрия Потеря при высушивании Макс. 0,15% Термобаланс/в конце HR73/75°C/10г/4мин Выход конечной смеси 97,0-100,0% от теоретического выхода В конце Предварительная смесь Потеря при высушивании Макс. 0,25% Термобаланс/в конце HR73/75°C/10г/4мин Выход конечной смеси 98,0-101,5 % от теоретического выхода В конце Готовая смесь Потеря при высушивании Макс. 0,25% Термобаланс/в конце HR73/75*C/10г/4мин Выход конечной смеси От 97,5 до 101,0% от теоретического выхода В конце Таблетки Диаметр От 25,0 до 25,3 мм Калибр, вначале Толщина От 5,5 до 6,1 мм Калибр, каждые 20 мин Сопротивление раздавливанию От 50 до 100 Н Европейская фармакопея, текущее издание каждые 20 мин Средняя масса таблеток 4050 мг Европейская фармакопея, текущее издание каждые 20 мин Однородность массы RSD (остаточное стандартное отклонение) макс. 3,0% Европейская фармакопея, текущее издание, каждый час Распадаемость Макс. 3 мин Европейская фармакопея, текущее издание, вначале Упаковка Корректность номера лота Должна соответствовать Визуально Корректность срока хранения Должна соответствовать Визуально

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается стабильной шипучей композиции бисфосфонатного ингибитора резорбции кости в виде таблетки, не содержащей наполнители, которые могут вступать в реакцию с шипящим органическим кислотным компонентом. Таблетка по настоящему изобретению включает в себя эффективное количество микронизированного тригидрата алендроната натрия в качестве бисфосфонатного ингибитора резорбции кости, шипящий органический кислотный компонент, содержащий лимонную кислоту и цитрат мононатрия, шипящий основной компонент. Указанная таблетка прессована из гранулята, полученного в процессе грануляции в псевдоожиженном слое; имеет общий вес от 3500 мг до 6000 мг и не содержит полиольных связующих, связующих наполнителей и смазывающих веществ, применяемых для таблетирования; имеет потерю при высушивании 0,25% (м./м.) или менее; имеет время полной распадаемости не более 180 секунд, если помещена в 3-8 жидкостных унций воды при 5-20°C; и указанный алендронат полностью солюбилизируется в воде за 2 минуты без перемешивания. 13 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 табл., 1 пр.

1. Стабильная шипучая композиция бисфосфонатного ингибитора резорбции кости в виде таблетки, не содержащая наполнители, которые могут вступать в реакцию с шипящим органическим кислотным компонентом, включающая:

эффективное количество микронизированного тригидрата алендроната натрия в качестве бисфосфонатного ингибитора резорбции кости,

шипящий органический кислотный компонент, содержащий лимонную кислоту и цитрат мононатрия,

шипящий основной компонент;

где указанная таблетка прессована из гранулята, полученного в процессе грануляции в псевдоожиженном слое; имеет общий вес от 3500 мг до 6000 мг и не содержит полиольных связующих, связующих наполнителей и смазывающих веществ, применяемых для таблетирования; имеет потерю при высушивании 0,25% (м./м.) или менее; имеет время полной распадаемости не более 180 секунд, если помещена в 3-8 жидкостных унций воды при 5-20°C; и указанный алендронат полностью солюбилизируется в воде за 2 минуты без перемешивания.

2. Композиция по п. 1, которая имеет твердость таблетки от 35 до 120 Н.

3. Композиция по п. 2, имеющая твердость таблетки в диапазоне от 60 до 90 Н.

4. Композиция по п. 1, имеющая время распадаемости от 60 до 130 секунд.

5. Композиция по п. 1, где шипящий органический кислотный компонент содержит 20-70% цитрата мононатрия.

6. Композиция по п. 1, где шипящий органический кислотный компонент содержит 30-60% цитрата мононатрия.

7. Композиция по п. 1, где шипящий органический кислотный компонент содержит 40-50% цитрата мононатрия.

8. Композиция по п. 1, где указанный шипящий органический кислотный компонент и шипящий основной компонент обеспечивают буферную систему карбоната натрия, бикарбоната натрия и 20-70% цитрата мононатрия, которая в результате дает pH 4-7 при растворении в 200 мл воды.

9. Композиция по п. 8, где буферная система в результате дает pH 5-6 при растворении в 200 мл воды.

10. Композиция по п. 8, имеющая нейтрализующую способность кислоты 5-20 мэкв. на таблетку.

11. Композиция по п. 8, имеющая нейтрализующую способность кислоты 10-16 мэкв. на таблетку.

12. Композиция по п. 8, которая буферизирует pH желудка пациента в течение по меньшей мере 15 минут.

13. Композиция по п. 1, включающая пероральную дозу алендроната для приема ежедневно, еженедельно, раз в две недели или ежемесячно.

14. Композиция по п. 1, дополнительно включающая ароматизирующий компонент, выбранный из группы, включающей клубнику, абрикос и вишню, необязательно содержащий подсластители, выбранные из группы, включающей аспартам, ацесульфам К, сукралозу, сахарин, цикламат, тауматин, стевиозиды и неогесперидин.